1519 wurde Malitzens Leben durch die Ankunft des spanischen Eroberers Hernán Cortés für immer verändert. Als er in der Stadt Pontonchan ankam, gaben ihm die Stadtführer zwanzig versklavte Frauen als Friedensangebot. Malitzen war eine der Frauen, die Cortés gegeben wurden. Die Frauen wurden von katholischen Priestern getauft, die mit Cortés reisten, und jeder erhielt den europäischen Namen Marina. Cortés gab Malitzen einem der Adligen, die unter ihm dienten.Cortés war in die Gegend gekommen, um das Aztekenreich zu erobern. Es dauerte nicht lange, bis er erkannte, dass Malitzen die beiden Hauptsprachen der Halbinsel Yucatan fließend beherrschte, und nahm sie als seine persönliche Sklavin zurück. Er brauchte ihre Sprachkenntnisse, um mit den verschiedenen einheimischen Führern zu sprechen, denen er während seiner Eroberung begegnen würde. Zuerst wurde Malitzen mit einem spanischen Priester gepaart, der Yucatec sprechen konnte, aber sie lernte schnell Spanisch, so dass sie als Cortés ‚einzige Dolmetscherin dienen konnte.Während Cortés’Eroberung des Aztekenreiches diente Malitzen an seiner rechten Hand. In Anerkennung ihrer Position innerhalb von Cortés ‚Streitkräften begannen seine Anhänger, sie mit dem Titel Doña anzusprechen, einer ehrenvollen Bedeutung von „Dame“, die normalerweise nicht für versklavte Frauen verwendet wurde. Zu dieser Zeit begann die aztekische Gemeinschaft, sie Malitzen zu nennen, eine Kombination ihres Geburtsnamens mit einem Nahuatl-Ehrentitel. Sie war so wichtig in den Verhandlungen zwischen den beiden Gruppen, dass „Malitzen“ das Wort wurde, das sich auch auf Cortés bezog. Montezuma, der Herrscher der Azteken, richtete seine gesamte offizielle Korrespondenz mit den Spaniern an sie. Sie erscheint in jeder Illustration von Cortés Treffen mit einheimischen Führern und Adel und wird manchmal sogar gezeigt, wie sie alleine mit Führern verhandelt. Mit Malitzens Hilfe und Anleitung konnte Cortés Allianzen mit Stämmen schließen, die der aztekischen Herrschaft überdrüssig waren. Sie deckte Verschwörungen auf, um die Spanier zu verraten, und gab Cortés Zeit, sie aufzuhalten, bevor ihre Feinde ernsthaften Schaden anrichteten. Sie nahm an allen wichtigen Ereignissen der spanischen Eroberung Mexikos bis zum Fall von Tenochtitlan im Jahr 1521 teil. Ihre Arbeit war so wichtig, dass Cortés selbst einmal zu einem Kameraden bemerkte, dass Malitzen neben Gott der wichtigste Faktor für seinen Erfolg war.
Und doch war Malitzens Aufstieg für die Ureinwohner Mexikos mit hohen Kosten verbunden. Mit ihrer Hilfe konnte Cortés den Aztekenführer töten und die Herrschaft des Aztekenreiches beenden, was eine neue Ära der spanischen Herrschaft einleitete. Einige betrachten sie als eine Frau, die im Alleingang das Schicksal ihres Volkes herbeigeführt hat, um ihre eigenen Interessen voranzutreiben. In der modernen mexikanischen Kultur ist ihr Spitzname La Malinche zum Synonym für Betrug und Verrat geworden. Aber diese Interpretation von Malitzens Handlungen ignoriert eine wichtige Tatsache: Während der gesamten Eroberung, egal wie viel Macht sie zu haben schien, war Malitzen eine Sklavin. Sie musste den Interessen ihres Meisters dienen oder den Tod durch seine Hände riskieren. Sie mag auch sehr wenig Zuneigung zu der Gesellschaft gehabt haben, die es ihr erlaubt hatte, versklavt und rücksichtslos ausgebeutet zu werden, als sie noch ein Kind war. Es ist unmöglich, genau zu wissen, was Malitzens Beweggründe waren, weil sie keine schriftlichen Aufzeichnungen hinterließ. Aber wenn man ihre Geschichte betrachtet, ist es wichtig, alle Umstände ihres Lebens im Auge zu behalten.Nach der Eroberung des Aztekenreiches lebte Malitzen weiterhin mit Cortés als seinem Sklaven und Dolmetscher zusammen. Sie gebar ihm 1522 einen Sohn, Martin. Es ist unmöglich zu wissen, ob dies etwas war, was sie wollte oder ob es ihr aufgezwungen wurde.