Fibrate
Fibrate sind eine Klasse von Arzneimitteln, die von Fibrinsäure abgeleitet sind und fünf Arzneimittel umfassen: Clofibrat, Gemfibrozil, Bezafibrat, Ciprofibrat und Fenofibrat (Tabelle 23-6). Die Behandlung mit einem Fibrat senkt das LDL-Cholesterin um 5% bis 20%, erhöht das HDL-Cholesterin um 10% bis 15% und senkt die Triglyceride um 20% bis 50%.168 Dieses Profil macht sie attraktiv für die Behandlung von gemischter Dyslipidämie. Es wird heute allgemein angenommen, dass Fibrate als Agonisten von PPARa wirken. Klinische Studien haben eine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und des atherosklerotischen Fortschreitens unter Verwendung dieser Mittel gezeigt.21 Fibrate sind wirksam bei der Senkung der Triglyceride und haben eine nachgewiesene Rolle bei der Behandlung von schwerer Hypertriglyceridämie bei der Verringerung des Pankreatitisrisikos. Fibrate sind in Kombination mit Statinen und Gallensäuresequestriermitteln geeignet. Nebenwirkungen der Fibrattherapie sind Myopathie, Erhöhung der Lebertransaminasen, Cholelithiasis und Pankreatitis. Sie können auch verwendet werden, um Pankreatitis bei schwerer Hypertriglyceridämie zu verhindern. Es wird empfohlen, die Leberfunktionstests im ersten Jahr der Fibrattherapie alle 3 Monate und danach jährlich zu überwachen.
Myopathie und Rhabdomyolyse können bei Verwendung aller Fibrate auftreten, insbesondere jedoch bei Gemfibrozil.169 Eine Myopathie tritt typischerweise bei Patienten auf, die eine Kombinationstherapie mit einem Statin erhalten, kann aber auch bei einer Fibrat-Monotherapie mit Gemfibrozil oder Fenofibrat auftreten. Gemfibrozil interagiert mit einer Statinglucuronidierung, die bei Fenofibrat nicht beobachtet wird, was zu einem Anstieg des Statinspiegels und einem erhöhten Myopathierisiko führt. Fenofibrat stört den Metabolismus von Statinen nicht, und daher kann das Risiko einer Myopathie geringer sein, wenn ein Statin in Kombination mit diesem Mittel verwendet wird.170.171 Patienten unter Fibrattherapie sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche verspüren. Die Fibrattherapie sollte bei allen Patienten mit erhöhtem CPK sofort abgebrochen werden. Sie sollten jedoch mindestens 2 Stunden vor oder mehr als 6 Stunden nach dem Gallensäuresequestrant eingenommen werden.
Gemfibrozil ist ein nicht halogeniertes Fibrat, das es chemisch von anderen Fibraten unterscheidet. Gemfibrozil wird normalerweise in einer Dosis von 900 mg bis 1200 mg pro Tag in zwei aufgeteilten Dosen mit einer maximalen Tagesdosis von 1500 mg verabreicht. Gemfibrozil hat eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse gezeigt, aber der Mechanismus dieser Verbesserung ist nicht klar. Eine große Primärpräventionsstudie, die Helsinki Heart Study, zeigte eine 34% ige Reduktion des kombinierten Herztodes und des nicht tödlichen Myokardinfarkts mit Gemfibrozil bei Patienten mit Hypercholesterinämie mit oder ohne Hypertriglyceridämie, wobei eine stärkere Reduktion bei Patienten mit Diabetes mellitus und schwerer Dyslipidämie (68% bzw. 71%) beobachtet wurde.172 Jüngste Langzeitdaten bestätigten die Dauerhaftigkeit dieses Vorteils.173 Eine weitere Studie hat den Nutzen von Gemfibrozil bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit gezeigt, die ein niedriges HDL-Cholesterin (≥40 mg / dl) und ein relativ normales LDL-Cholesterin (≥140 mg / dl) aufweisen, mit einer Verringerung des primären Endpunkts von Herztod und nicht tödlichem Myokardinfarkt um 22%.174 Patienten mit einem stärkeren Anstieg des HDL-Cholesterins zeigten den größten Nutzen. Während sich das gemessene LDL-Cholesterin nicht änderte, zeigte eine nachfolgende Studie, dass Gemfibrozil die LDL-Partikelgröße erhöhte, was mit verbesserten kardiovaskulären Ergebnissen korrelierte.33
Fenofibrat ist ein Fibrat mit einmal täglicher Dosierung. Die Dosis für das nicht mikronisierte Präparat beträgt 200 bis 400 mg täglich. 67 mg der mikronisierten Zubereitung entsprechen 100 mg der nicht mikronisierten Zubereitung und werden üblicherweise in einem üblichen Dosisbereich von bis zu 200 mg täglich und einer zugelassenen Höchstdosis von 267 mg täglich bei schwerer Hypertriglyceridämie verabreicht. Bei Patienten mit Hypercholesterinämie verursacht Fenofibrat typischerweise eine Abnahme des LDL-Cholesterins um 20% bis 30% und eine Erhöhung des HDL-Cholesterins um 10% bis 30%. Bei Patienten mit Hypertriglyceridämie sinken die Triglyceridspiegel um 40% bis 55%. Mit der Zeit wird die Regression von Xanthomen bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie beschrieben. Bei Patienten mit hohem KHK-Risiko mit hohen Triglyceriden und niedrigem HDL-Cholesterin, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Merkmalen des metabolischen Syndroms, reduziert Fenofibrat das kardiovaskuläre Risiko.175 In angiographischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus reduzierte Fenofibrat das angiographische Fortschreiten der koronaren Herzkrankheit.176 In einer großen randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zeigte Fenofibrat keine signifikante Reduktion des primären Endpunkts des nicht tödlichen Myokardinfarkts und des koronaren Herztodes, obwohl es eine Reduktion des sekundären Endpunkts des nicht tödlichen Myokardinfarkts zeigte.177 Fenofibrat hat auch eine milde urikosurische Wirkung, die bei einem Fünftel der Patienten mit Dyslipidämie mit erhöhtem Harnsäuregehalt von zusätzlichem Nutzen sein kann. Die Bioverfügbarkeit von Fenofibrat wird durch das Gallensäuresequestriermittel Colesevelam nicht verändert.178
Bezafibrat wird in einem Standardpräparat in einer Dosis von 200 mg dreimal täglich oder in einem Präparat mit veränderter Wirkstofffreisetzung von 400 mg einmal täglich eingenommen. Ciprofibrat hat ein ähnliches Profil wie andere Fibrate der zweiten Generation und wird in einer Dosis von 100 mg täglich eingenommen. Clofibrat, das prototypische Fibrat, hat einen Dosisbereich von 1000 mg bis 2000 mg täglich in geteilten Dosen.