Warum diese Therapie für Patienten mit bestimmten Arten von Lymphomen und Leukämien vielversprechend ist, nachdem andere Behandlungen versagt haben.
Die meisten Ärzte neigen dazu, vorsichtig zu sein, wenn es darum geht, Phrasen und Wörter wie bahnbrechend und bahnbrechend zu verwenden — besonders wenn es um Krebsbehandlungen geht. Aber die CAR-T-Zell-Therapie, eine Art Immuntherapie, bietet Hoffnung, wo es vorher keine gab.Letztes Jahr begannen das NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center und das NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center mit der Bereitstellung der neuartigen Therapie, die die eigenen Immunzellen eines Patienten genetisch verändert, um Krebs zu bekämpfen.Die zugelassenen CAR-T-Zell-Therapien sind für Erwachsene mit fortgeschrittenem großzelligem B-Zell-Lymphom und für Kinder und junge Erwachsene mit dem häufigsten Krebs im Kindesalter, der akuten lymphoblastischen Leukämie, bekannt als ALL. Bei beiden Blutkrebsarten ist die Behandlung für Patienten vorgesehen, die nicht auf Standardbehandlungen — Chemotherapie und / oder Knochenmarktransplantation — angesprochen haben oder deren Krebs nach Erhalt der Standardtherapien zurückgekehrt ist. An diesem Punkt können die Überlebenschancen schlecht sein.Obwohl von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für zwei Krebsarten zugelassen, sind CAR-T-Zell-Behandlungen für andere Krebsarten und lebensbedrohliche Krankheiten nur eine Frage der Zeit, sagen Experten.“Wie die Erfindung der Strahlentherapie oder der Knochenmarktransplantation oder der ersten Chemotherapeutika könnte dies der Beginn von etwas ziemlich Spektakulärem sein“, sagt Dr. Koen van Besien, Direktor des Stammzelltransplantationsprogramms bei Weill Cornell Medicine und behandelnder Arzt am NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.“Klinische Studien, die bereits an unseren Zentren durchgeführt werden, untersuchen den Nutzen von CAR-T-Zellen bei anderen Arten von Lymphomen, Myelomen und bestimmten soliden Tumoren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs und Sarkomen“, fügt Dr. Ran Reshef, Direktor der translationalen Forschung im Blut- und Markransplantationsprogramm und klinischer Leiter des CAR-T-Zell-Programms bei NewYork-Presbyterian / Columbia.Hier beantworten Dr. van Besien und Reshef Fragen zur CAR-T-Zell-Therapie und diskutieren, was dieser große Schritt für die Zukunft der Krebsbehandlung bedeutet.
Was ist CAR-T-Zell-Therapie?
Dr. Reshef: Es ist eine Art Immuntherapie, die bei der Behandlung von Krebs vielversprechend ist. Die größte Herausforderung bei der Immuntherapie bestand darin, einen Weg zu finden, das Immunsystem so zu verbessern, dass es Krebs besser bekämpfen kann.
Das ist es, was die CAR-T—Zell-Therapie beinhaltet – Lymphozyten, auch T-Zellen genannt, von Krebspatienten zu sammeln und dann die T-Zellen in ein Labor zu schicken, um genetisch verändert zu werden. Ich betrachte es gerne als Bewaffnung, um Tumorzellen erkennen zu können. Sobald diese neu bewaffneten T-Zellen hergestellt sind, was zwei bis vier Wochen dauert, infundieren wir sie wieder in denselben Patienten, damit diese Zellen Krebszellen angreifen können.
Dr. van Besien: Das CAR in der CAR-T-Zell-Therapie steht für chimeric antigen receptor. Bei der CAR-T-Zell-Therapie wird den T-Zellen eines Patienten ein neuer Rezeptor implantiert, der die T-Zelle superpotent macht und Tumorzellen erkennen kann. Es handelt sich um eine einmalige Behandlung, und wenn alles gut geht, dehnen sich die T-Zellen aus und greifen das Lymphom oder die Leukämie an, und der Patient erreicht eine vollständige Remission. Diese T-Zellen leben und vermehren sich im Patienten und bekämpfen weiterhin Krebs. Es ist eine fantastische Erfindung.
Warum wird die CAR-T-Zell-Therapie als so großer Fortschritt angesehen?
Dr. van Besien: Einfach ausgedrückt, hat es die Fähigkeit, große B-Zell-Lymphome und akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter bei Patienten auszurotten, bei denen nichts anderes funktioniert hat. CAR-T-Zellen verwenden einen völlig neuen Wirkmechanismus. Es ist ein lebendes Medikament, bei dem die neuen T-Zellen nicht nur den Krebs angreifen, sondern sich auch weiter vermehren und im Patienten bestehen bleiben.
Dr. Reshef: Es steht außer Frage, dass der Einsatz des eigenen Immunsystems zur Krebsbekämpfung einer der wichtigsten medizinischen Durchbrüche des 21.Jahrhunderts ist. Was wirklich überraschend ist, ist die enorme Potenz dieser überarbeiteten T-Zellen. Mit einer einzigen Infusion zerstören diese T-Zellen Pfund und Pfund Tumor. Jemand hat den Begriff Serienmörder geprägt, um sie zu beschreiben, und ich denke, das ist angemessen. Diese modifizierten T-Zellen töten eine Tumorzelle ab, dann die nächste und die nächste bis zur allerletzten. Infolgedessen gehen Patienten, die einst als unheilbar galten, jetzt für zwei Jahre oder länger in eine vollständige Remission. Einige Patienten, die in den frühesten klinischen Studien behandelt wurden, befinden sich nun seit mehr als acht Jahren in Remission. Es ist beispiellos.
Wie ist der Prozess für Patienten?
Dr. van Besien: Über zwei bis drei Stunden sammelt ein Apheresegerät das Blut eines Patienten, entfernt die Lymphozyten (oder T-Zellen) und gibt das Blut dann an den Patienten zurück. Die T-Zellen werden dann zur Produktionsstätte des Pharmaunternehmens verschifft, um gentechnisch verändert und vermehrt zu werden. Zwei bis drei Wochen später werden die neuen T-Zellen zur Infusion in den Patienten zurückgeschickt. Kurz vor der Infusion erhalten die Patienten eine milde Form der vorbereitenden Chemotherapie, um ihre eigenen Lymphozyten zu reduzieren und Platz für die Etablierung der neuen „superpotenten“ T-Zellen zu schaffen.
Was sind einige der Herausforderungen?
Dr. Reshef: Wenn alles gut geht, erholt sich der Patient im Krankenhaus oder zu Hause nach einer einzigen Infusion von CAR-T-Zellen. Die T-Zellen vermehren sich und greifen die Krebszellen an. Bei etwa einem Drittel der Patienten treten jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen auf, die ein akutes Management im Krankenhaus erfordern, gelegentlich auf der Intensivstation. Dies geschieht, wenn die neuen T-Zellen beim Patienten eine aggressive Entzündungsreaktion auslösen. Eine Nebenwirkung kann das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) sein, das unter anderem Atemnot, Unwohlsein, hohes Fieber und einen Abfall des Blutdrucks und der Sauerstoffversorgung verursacht.
Dr. van Besien: Zusätzlich zu CRS kann die Entzündungsreaktion Neurotoxizität verursachen, was zu Sprechschwierigkeiten, Schläfrigkeit, Orientierungslosigkeit und sogar Koma führt. Nicht alle Patienten erleben dies, aber die meisten werden einige dieser Nebenwirkungen innerhalb der ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung erleben. Aus diesem Grund ist die CAR-T-Zell-Therapie Patienten vorbehalten, die keine anderen Möglichkeiten haben, und wird nur in spezialisierten Zentren verabreicht, und nur, wenn die Erstlinienbehandlungen fehlgeschlagen sind. Die gute Nachricht ist, dass sich die überwiegende Mehrheit der Patienten vollständig von diesen Nebenwirkungen erholt.
Funktioniert die CAR-T-Zell-Therapie für jeden, der sie erhält?
Dr. Reshef: Bei Leukämie bei Kindern scheint es, dass zwischen 60% und 70% eine dauerhafte Langzeitreaktion haben werden. In Lymphomfällen scheint es, dass fast 40% der Patienten mindestens zwei Jahre lang dauerhaft ansprechen.
Dr. van Besien: Wir wissen noch nicht, wie viele Patienten mit CAR-T-Zellen geheilt werden. Patienten, die an CAR-T-Zell-Studien beteiligt waren, waren Patienten, die mit nichts anderem eine Chance hatten. Die Studien zeigen, dass es fast der Hälfte der behandelten Patienten sehr gut geht. Es scheint ziemlich mächtig.
Wo sehen Sie die CAR-T-Zell-Therapie als nächstes?
Dr. Reshef: Das ist nur die Spitze des Eisbergs. Wir sind in einem Moment, der fast den ersten chemotherapeutischen Behandlungen ähnelt. Wir begannen mit einer Art von Chemo und jetzt, fünf Jahrzehnte später, haben wir Dutzende von verschiedenen Chemotherapeutika. In gleicher Weise gibt es das Potenzial für die CAR-T-Zell-Therapie zu erweitern und für andere Krebsarten sowie Autoimmunerkrankungen und entzündliche Erkrankungen eingesetzt werden. Ich denke, in den nächsten drei bis fünf Jahren werden wir die Ergebnisse laufender Studien sehen, in denen die CAR-T—Zell-Therapie zur Behandlung mehrerer Arten von Blutkrebs – und sogar solider Tumoren – eingesetzt wird. An der Columbia University haben wir Studien mit CAR-T-Zellen und ähnlichen Zelltherapien für verschiedene Arten von Lymphomen, Myelomen und bestimmten soliden Tumoren, einschließlich hochgradig unheilbarer Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs und Sarkom. Ich bin sehr optimistisch und hoffe, dass wir in diesen Studien Behandlungserfolge sehen werden.Dr. van Besien: Hier bei Weill Cornell gibt es eine Studie zur CAR-T-Zell-Therapie bei myeloischer Leukämie, bei der wir Zellen von einem universellen Spender von der Stange verwenden, so dass die Therapie sofort verabreicht werden kann, ohne die zwei- bis dreiwöchige Wartezeit. Ich denke, wir werden weiterhin Variationen wie diese sehen. Eine weitere Weill Cornell-Studie, die wir hoffen, bald zu starten, sucht nach CAR-T-Zellen zur Behandlung von aggressivem Schilddrüsenkrebs. Ich bin normalerweise ein Skeptiker, aber die Therapie könnte wirklich transformativ sein. Es ist eine ziemlich schwierige Behandlung, aber es ist nur eine Frage der Zeit, bis unsere Wissenschaftsfreunde Verbesserungen vornehmen, die die Komplikationen reduzieren, ihre Verwendung erweitern und sie noch effektiver machen.Ran Reshef, M.D., ist Direktor der translationalen Forschung im Blut- und Knochenmarktransplantationsprogramm und klinischer Leiter für das CAR-T-Zell-Programm am NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center. Er ist Associate Professor für Medizin an der Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
Koen van Besien, M.D., Ph.D., ist Direktor des Stammzelltransplantationsprogramms und Professor für Medizin an der Weill Cornell Medicine sowie behandelnder Arzt am NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center. Er ist spezialisiert auf die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Lymphom mittels Stammzelltransplantation und Zelltherapien.