Bilirubin

Erhöhte Bilirubinspiegel (>2,5-3 mg/dl) verursachen Gelbsucht und können in verschiedene anatomische Pathologiestellen eingeteilt werden: prehepatisch (erhöhte Bilirubinproduktion), hepatisch (Leberfunktionsstörung) oder posthepatisch (Kanalobstruktion).Eine andere Möglichkeit, sich der Hyperbilirubinämie zu nähern, besteht darin, sie in zwei allgemeine Kategorien zu unterteilen: unkonjugierte Hyperbilirubinämie und konjugierte Hyperbilirubinämie. Die Prävalenz der Hyperbilirubinämie variiert je nach Ursache.

Konjugierte Hyperbilirubinämie tritt häufig bei Personen mit hepatozellulären Verletzungen und Gallenobstruktion auf und tritt auch häufig bei Personen mit Sepsis auf. Einige der mit konjugierter Hyperbilirubinämie assoziierten Erbkrankheiten betreffen schätzungsweise 4% -13% der US-Bevölkerung, während das Dubin-Johnson-Syndrom (DJS) selten ist, außer bei iranischen Juden, bei denen die Prävalenz etwa 1 von 1300 beträgt.

Unkonjugierte Hyperbilirubinämie tritt häufig bei Neugeborenen auf und hängt wahrscheinlich mit einem höheren Hämatokrit (50% -60%) mit erhöhtem Zellumsatz zusammen (die durchschnittliche Lebensdauer einer roten Zelle beträgt beim Neugeborenen etwa 85 Tage) in Kombination mit verminderter Uridindiphosphoglucuronat-Glucuronosyltransferase (UGT) -Aktivität. Eine Studie ergab, dass bis zu 6,1% der Neugeborenen einen unkonjugierten Bilirubinspiegel von mehr als 12,9 mg / dl aufwiesen. Stillen war häufiger bei Neugeborenen mit höheren Konzentrationen von unkonjugiertem Hyperbilirubin.

Ursachen für unkonjugierte und konjugierte Hyperbilirubinämie werden im Folgenden diskutiert.

Unkonjugierte Hyperbilirubinämie

Erhöhte Bilirubinproduktion durch Hämolyse und Dyserythropoese

Eine erhöhte Zerstörung der roten Blutkörperchen (Hämolyse) kann die Produktion von unkonjugiertem Bilirubin erhöhen.Eine ineffektive Erythropoese ist eine weitere Ursache für eine erhöhte unkonjugierte Bilirubinproduktion, die einen schnellen Hämoglobinumsatz und die Zerstörung einer Fraktion sich entwickelnder erythroider Zellen im Knochenmark beinhaltet. Der Prozentsatz der Bilirubinproduktion aus diesem Mechanismus kann bei Dyserythropoese-Erkrankungen wie Thalassämie major, Megaloblastenanämie, angeborener erythropoetischer Porphyrie und Bleivergiftung 70% erreichen.

Wenn die Produktion von unkonjugiertem Bilirubin verlängert wird, kann es Bilirubinsalze ausfällen, was zur Bildung von Gallensteinen führt.

Die Behandlung zielt darauf ab, den zugrunde liegenden Krankheitsprozess zu steuern.

Verminderte Leberclearance

Eine verminderte Leberclearance kann durch Herzinsuffizienz, Zirrhose / portosystemische Shunts und / oder bestimmte Medikamente verursacht werden.

Eine gestörte Abgabe von Bilirubin an die Leber bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz oder bei Patienten mit portosystemischen Shunts kann die Bilirubinaufnahme in der Leber verringern. Gelegentlich kann eine Zirrhose eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie verursachen, da Leberfibrose zu einer Kapillarisierung der Sinusoide führt, was zu einer verminderten Bilirubinaufnahme durch Hepatozyten führt. Die Behandlung umfasst die Behandlung der Grunderkrankung.

Medikamente wie Rifamycin, Rifampicin, Probenecid, Flavaspidinsäure und Bunamiodyl hemmen die Bilirubinaufnahme, die nach Absetzen dieser Medikamente rückgängig gemacht werden kann.

Defekte Bilirubinkonjugation

Erbkrankheiten im Zusammenhang mit defekter Bilirubinkonjugation umfassen Crigler-Najjar-Syndrom Typ I und II und Gilbert-Syndrom. Ethinylestradiol und Hyperthyreose sind auch mit einer defekten Bilirubinkonjugation verbunden. Das Crigler-Najjar-Syndrom ist eine sehr seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch eine Veränderung der codierenden Region des Gens verursacht wird, das für die Produktion von Bilirubin-UGT verantwortlich ist, das normalerweise Bilirubin konjugiert. Dies führt zur Produktion eines abnormalen Proteins, das zu einem vollständigen oder nahezu vollständigen Funktionsverlust (Typ I) oder zu einem sehr geringen Funktionsniveau (Typ II) führen kann.Personen mit Typ-I-Crigler-Najjar-Syndrom weisen bei der Geburt normalerweise sehr hohe Konzentrationen an unkonjugiertem Hyperbilirubin auf, was zu Kernikterus führt. Die Behandlung beinhaltet einen emergenten Plasmaaustausch zur Behandlung von Kernicterus, gefolgt von einer regelmäßigen Phototherapie. Unbehandelt ist Typ I im Alter von etwa zwei Jahren tödlich. Patienten mit Typ II benötigen möglicherweise keine Therapie oder können mit Phenobarbital behandelt werden, das die Expression von UGT induzieren kann. Patienten mit Typ I sprechen nicht auf Phenobarbital an, da es sich bei der Mutation um eine Funktionsverlustmutation handelt.Das Gilbert-Syndrom hat auch eine verminderte UGT-Aktivität (typischerweise 10% -33% des Normalwerts), resultiert jedoch aus einer Mutation in der Promotorregion und daher werden verringerte Spiegel eines normalen Proteins produziert. Das Gilbert-Syndrom ist völlig gutartig und hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung. Daher konzentriert sich das Management auf die Beruhigung, und es ist keine medizinische Therapie indiziert.

Multifaktorielle Ätiologien

Chronische Hepatitis ist auch mit unkonjugierter Hyperbilirubinämie assoziiert.

Konjugierte Hyperbilirubinämie

Hepatitis

Hepatitis (viral, alkoholisch, autoimmun) ist mit konjugierter Hyperbilirubinämie assoziiert

Leberinfiltration

Die folgenden Erkrankungen können zu einer Leberinfiltration führen, die möglicherweise zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie führt:

• Amyloidose

• Lymphom

• Sarkoidose

• Tuberkulose

Gallenobstruktion

Gallenobstruktion kann durch durch Folgendes:

• Maligne Erkrankungen (Cholangiokarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs)

• Chronische Pankreatitis (Pseudozysten, Striktur)

• Akute Pankreatitis

• Primär sklerosierende Cholangitis (bei psc; weiter unten diskutiert)

• Choledocholithiasis

• Postoperative Gallenstrikturen

• Choledochale Zysten (weiter unten diskutiert)

• Gallenatresie

PSC ist durch fortschreitende Entzündung und Vernarbung der Gallenwege gekennzeichnet. Es wird angenommen, dass es autoimmuner Natur ist und häufig mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD; Colitis ulcerosa oder Colitis Crohn) in Verbindung gebracht wird. Der Krankheitsverlauf ist unabhängig von dem der IBD. Die Behandlung ist hauptsächlich unterstützend. PSC ist mit einem erhöhten Risiko für Cholangiokarzinome verbunden. Lebertransplantation ist die Behandlung, die verwendet wird, wenn PSC zu einer Lebererkrankung im Endstadium führt.Angeborene zystische Dilatationen des Gallengangs sind typischerweise mit intermittierenden Bauchschmerzen, Gelbsucht und Masse des rechten oberen Quadranten verbunden. Diese sind aufgrund des Malignitätsrisikos wichtig zu erkennen. Die Behandlung ist meist chirurgisch, abhängig von der Art der choledochalen Zysten.

Infektionen

Infektionen im Zusammenhang mit konjugierter Hyperbilirubinämie umfassen Folgendes:

• CMV

• Parasitäre Infektionen

• Cholangitis

• Cholezystitis

Erbkrankheiten

Es handelt sich um eine autosomal- rezessive Erkrankung, die durch eine Mutation im Gen gekennzeichnet ist, das für das humane Canalicular Multispecific Organic Anion Transporter (cMOAT) -Protein verantwortlich ist, das auch als Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2) bekannt ist. Diese Mutation führt zu einem gestörten Transport von organischen Anionen mit nicht bilirem Salz über die Kanalmembran der Hepatozyten, was zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie führt

Das Rotor-Syndrom ist DJS sehr ähnlich. Es ist auch autosomal-rezessiv, obwohl der genaue genetische Defekt noch bestimmt werden muss. Wie DJs ist das Rotor-Syndrom gutartig und erfordert keine spezifische Therapie.

DJS können vom Rotor-Syndrom dadurch unterschieden werden, dass DJS durch normale Coproporphyrinspiegel im Urin gekennzeichnet ist, im Gegensatz zum Rotor-Syndrom, das durch hohe Spiegel gekennzeichnet ist. Darüber hinaus ist ES mit einer schwarzen Pigmentierung der Leber verbunden, während das Rotor-Syndrom dies nicht ist.

Primäre biliäre Zirrhose

Die primäre biliäre Zirrhose ist eine Autoimmunerkrankung der Leber mit fortschreitender Zerstörung kleiner intrahepatischer Gänge. Es ist viel häufiger bei Frauen und stellt in der Regel mit Juckreiz, Müdigkeit und Gelbsucht. Es führt zu einer Lebererkrankung im Endstadium. Die Behandlung mit Ursodiol verlangsamt das Fortschreiten der Krankheit. Wie PSC ist die Lebertransplantation die Behandlung der Wahl, wenn Zirrhose einsetzt.

Benigne rezidivierende intrahepatische Cholestase

Die benigne rezidivierende intrahepatische Cholestase (BRIC) ist eine seltene autosomal-rezessive oder sporadische Erkrankung mit wiederkehrenden Episoden von intensivem Pruritus und Gelbsucht, die spontan ohne signifikante Leberschäden abklingt.

AIDS-Cholangiopathie

AIDS-Cholangiopathie ist ein Syndrom der Gallenobstruktion, von dem angenommen wird, dass es auf infektionsinduzierte Strikturen der Gallenwege zurückzuführen ist. Der häufigste Organismus, der mit AIDS-Cholangiopathie assoziiert ist, ist Cryptosporidium parvum, obwohl auch andere Organismen beteiligt sind. Die Ätiologie der gesamten parenteralen Ernährung (TPN) –induzierte Cholestase ist nicht vollständig verstanden und ist wahrscheinlich multifaktoriell, mit übermäßigen Kalorien mit Mangel an Mikronährstoffen und möglicherweise bakterielle Translokation aus dem Darm.

Morbus Wilson

Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessive Erkrankung mit Kupferablagerungen in mehreren Geweben, einschließlich Gehirn und Leber. Symptome treten normalerweise im Alter von etwa 20 Jahren auf, obwohl Fälle bei älteren Menschen beschrieben wurden. Die Ceruloplasminspiegel sind normalerweise reduziert. Cupper Chelat wird zur Behandlung verwendet.

Drogen

Viele Medikamente können Leberschäden verursachen, die zu Hyperbilirubinämie führen, die mit erhöhten Leberenzymen einhergeht. Isolierte erhöhte Bilirubinspiegel, die durch Medikamente verursacht werden, sind viel seltener, aber einige Medikamente sind dafür bekannt, wie folgt:

• Isoniazid

• Chlorpromazin

• Erythromycin

• Anabole Steroide

Andere

Andere Ursachen für konjugierte Hyperbilirubinämie sind die folgenden:

• Sepsis

• Schock

• Hämochromatose