Asymptomatic Shedding of Herpes Simplex Virus 1 and 2: Implications for Prevention of Transmission

Es ist kontraintuitiv, dass die sexuelle Übertragung des Herpes-simplex-Virus (HSV) häufiger aus dem Kontakt während einer kurzen Episode von asymptomatischem Shedding resultiert als aus dem Kontakt mit Läsionen. Schließlich sind die Virustiter viel höher und die durchschnittliche Dauer des Ausscheidens ist viel länger, wenn Läsionen vorhanden sind , und das Übertragungsrisiko nach einem einzigen Kontakt mit Läsionen ist zweifellos viel höher als bei einem einzigen Kontakt mit asymptomatischem Ausscheiden. Mehr als 2 vor Jahrzehnten, Die Rolle der asymptomatischen Ausscheidung bei der Übertragung von HSV wurde durch die Bewertung der jüngsten vorgeschlagen Sex Partner, die an der Übertragung von Herpes genitalis beteiligt sind, und durch die Bewertung von Müttern, die HSV auf Neugeborene übertragen haben, hatten noch keine Herpes genitalis in der Anamnese .In einer 1985 veröffentlichten Studie wurden kürzlich Sexualpartner von Personen mit Herpes genitalis in der ersten Episode interviewt und mit klinischer Untersuchung, Viruskultur und Herpes-Antikörpertests bewertet, um die Quelle der sexuellen Übertragung zu bestimmen und ob der Quellpartner hatte Symptome und war bekannt, Herpes genitalis zum Zeitpunkt der Übertragung zu haben . Unter 66 kürzlich als Quellpartner identifizierten Sexualpartnern gaben nur 29 (44%) eine Vorgeschichte des jüngsten sexuellen Kontakts an, als Läsionen vorhanden waren. Die Übertragung von Herpes genitalis bei den meisten Studienteilnehmern (37 ) schien auf sexuellen Kontakt ohne Läsionen oder Symptome zurückzuführen zu sein, und 23 von 66 Quellkontakten, darunter 2, von denen HSV-2 aus dem Gebärmutterhals isoliert wurde, hatten keine oralen oder genitalen Herpes in der Anamnese.Obwohl diese Studie Bedenken hinsichtlich des potenziellen Übertragungsrisikos während des asymptomatischen Ausscheidens aufwirft, gab es berechtigte Bedenken, dass die von den Quellpartnern bereitgestellten Historien voreingenommen sein könnten. Es war auch schwer vorstellbar, dass asymptomatische Ausscheidungen für mehr als die Hälfte der sexuellen Übertragung von HSV verantwortlich sein könnten, wenn die in den 1980er Jahren verfügbaren Daten, die auf Viruskultur basierten, darauf hindeuteten, dass asymptomatische genitale Ausscheidungen von HSV-2 so selten wie 1% der Tage bei Frauen auftraten und bei Männern überhaupt schwer nachzuweisen waren . Es gab keine Möglichkeit, das Übertragungsrisiko in Zeiten asymptomatischen Ausscheidens abzuschätzen, und es konnten keine Interventionen mit nachgewiesener Wirksamkeit ohne Abstinenz empfohlen werden. Es lagen keine Daten zur Wirksamkeit der routinemäßigen Verwendung von Kondomen zwischen symptomatischen Episoden vor, und ein vorläufiger Bericht deutete sogar darauf hin, dass eine antivirale Therapie die Häufigkeit des asymptomatischen Ausscheidens möglicherweise nicht verringert .

Die Bedenken hinsichtlich der Rückrufverzerrung durch die Quellpartner wurden in einer prospektiven Studie an 144 heterosexuellen Paaren mit 1 symptomatischen Partner mit Herpes genitalis und 1 asymptomatischen Partner ohne Herpes genitalis in der Anamnese und ohne nachweisbaren HSV-2-Antikörper weitgehend ausgeräumt Studienbeginn . In dieser Studie führten beide Partner Tagebücher, in denen jeder sexuelle Kontakt sowie das Vorhandensein oder Fehlen von Symptomen oder Läsionen beim symptomatischen Partner aufgezeichnet wurden. Die Übertragung erfolgte bei 14 (9, 7%) der Paare, darunter 13, bei denen während des Zeitraums, in dem die Übertragung stattfand, Tagebücher geführt wurden. Obwohl 4 Paare (31%) sexuellen Kontakt während des Prodroms (1 Fall) oder innerhalb von Stunden vor der ersten Feststellung der Läsionen durch den symptomatischen Partner (3 Fälle) berichteten, resultierte die Übertragung in 9 Fällen (69%) aus sexuellem Kontakt, wenn der Quellpartner berichtete keine Symptome oder Läsionen.

Die Häufigkeit des asymptomatischen Ausscheidens wurde in einer Reihe prospektiver Studien geklärt, die auf dem Nachweis des viralen Ausscheidens durch PCR-Amplifikation (Polymerase Chain Reaction) von viraler DNA basierten, die weitaus empfindlicher ist als die Viruskultur . In diesen Studien wurde eine asymptomatische Ausscheidung von anogenitalen Stellen bei 80% -90% der seropositiven Männer und Frauen dokumentiert, war an ~ 20% der Tage mit täglicher Probenahme vorhanden und war in den ersten 3 Monaten nach dem Erwerb von Herpes genitalis in der ersten Episode noch häufiger vorhanden . Die Behandlung mit oralem Aciclovir, Valacyclovir oder Famciclovir reduzierte signifikant die Häufigkeit des asymptomatischen Ausscheidens , und die tägliche suppressive Therapie mit Valacyclovir verringerte sowohl die Häufigkeit des asymptomatischen Ausscheidens als auch das Risiko der Übertragung einer genitalen HSV-Infektion . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die routinemäßige Verwendung von Kondomen zwischen den Episoden das Risiko einer Übertragung von Herpes genitalis verringert .

In den oben beschriebenen PCR-basierten Shedding-Studien wurden einmal täglich Proben entnommen. Neuere mathematische Modellierungsstudien deuten jedoch darauf hin, dass Shedding-Episoden eher durch mehrere kurze überlappende Episoden als durch einzelne Reaktivierungen verursacht werden können , und ein Bericht von Zhu et al. legt nahe, dass die Persistenz von HSV-spezifischen T-Zellen, die an sensorische Nervenenden angrenzen, lokale Reaktivierungen schnell beseitigen kann. In dieser Ausgabe der Zeitschrift, Mark et al. berichten Sie über die Ergebnisse einer prospektiven Studie zum oralen Ausscheiden bei 18 HSV-1-seropositiven gesunden Erwachsenen und zum anogenitalen Ausscheiden bei 25 HSV-2-seropositiven gesunden Erwachsenen, die Proben sammelten 4 mal täglich für 60 Tage. Anogenitales Shedding wurde an 20% von 962 Tagen nachgewiesen und die mediane Dauer betrug 13 h. Das orale Shedding wurde an 12% von 691 Tagen nachgewiesen, an denen alle 4 Proben entnommen wurden, und die mediane Shedding-Dauer betrug 24 h. Bemerkenswerterweise >20% der anogenitalen und oralen Reaktivierungen dauerten ⩽6 h und 49% der anogenitalen Reaktivierungen und 39% der oralen Reaktivierungen dauerten ⩽12 h. Insgesamt , 84% von Themen, die Genitalabstriche sammeln, und 83% von denjenigen, die Mundabstriche sammeln, hatten ⩾1 Probe, die durch PCR positiv ist.

Eine wichtige Schlussfolgerung, die aus den Ergebnissen der Studie von Mark et al. , die vorherigen PCR-basierten Shedding-Studien und die einmal tägliche Valacyclovir-Übertragungsstudie zeigen, dass jetzt genügend Daten vorliegen, um die PCR-basierte Messung asymptomatischer Shedding-Raten als Ersatzmarker für das Übertragungsrisiko zu betrachten. Suppressive antivirale Therapie mit einem der HSV-DNA-Polymerase-Inhibitoren (d.h., Aciclovir, Valacyclovir oder Famciclovir) reduziert die Häufigkeit signifikant, unterdrückt jedoch nicht vollständig das Ausscheiden , und einmal täglich reduziert die Valacyclovir-Therapie das Übertragungsrisiko bei Personen mit einer Vorgeschichte von bis zu 9 Episoden pro Jahr um ~ 50% . Daher sollten andere Strategien untersucht werden, um die Häufigkeit des asymptomatischen Ausscheidens und das Übertragungsrisiko weiter zu verringern. Unabhängig davon, ob die Strategie einen therapeutischen Impfstoff, einen Immunmodulator wie Resiquimod, der auf Läsionen angewendet wird , ein antivirales Medikament mit einem anderen Ziel wie einem Helicase-Primase-Inhibitor oder ⩾1 davon in Kombination mit einem der derzeit zugelassenen HSV-DNA-Polymerase-Inhibitoren verwendet, erscheint es ratsam, das Regime zunächst in einer kleinen, PCR-basierten Shedding-Studie zu bewerten und erst dann eine weitere groß angelegte Übertragungsstudie in Betracht zu ziehen, wenn eine vollständigere Unterdrückung nachgewiesen werden kann.

Obwohl die Studie von Mark et al. beschränkt auf immunkompetente Erwachsene, ihre Ergebnisse können auch zu unserem Verständnis der Interaktion von HSV-2 und HIV bei Erwerb und Übertragung von HIV-1-Infektion. Das Risiko des Erwerbs einer HIV-Infektion wird durch eine HSV-2-Infektion erhöht , insbesondere wenn der Erwerb von HSV-2 in jüngster Zeit erfolgt . Obwohl Aciclovir 400 mg zweimal täglich durch den Mund die Inzidenz einer HIV-Infektion bei Frauen in Tansania nicht verringerte, war die Adhärenz basierend auf der Anzahl der Tabletten suboptimal, und es gab keine signifikante Abnahme der asymptomatischen Genitalausscheidung von HSV-2 unter den Aciclovir-Empfängern .

Bei HIV-infizierten Personen führt die HSV-2-Koinfektion zur Aktivierung von latentem HIV und zu erhöhten Mengen an HIV-RNA in Genitalsekreten und Plasma , und die asymptomatische Ausscheidung von HSV-2 ist mit einer höheren Häufigkeit und Menge an HIV-1-RNA in Genitalsekreten verbunden . In einigen Studien, die vor der Verfügbarkeit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie durchgeführt wurden, verlängerte die Zugabe von Aciclovir zu einer antiretroviralen Therapie mit Mono- oder Dualnukleosidinhibitor das Überleben , und die Behandlung mit hochdosiertem oralem Aciclovir führte zu einer Abnahme der HIV-1-RNA-Spiegel im Plasma . In 2 kürzlich durchgeführten Studien mit Männern und Frauen, die mit HIV und HSV-2 koinfiziert waren und keine antiretrovirale Therapie erhielten, führte die Behandlung mit Valacyclovir 500 mg 2-mal täglich zu einer Abnahme der mittleren Plasma–HIV-1-RNA-Belastungen von 0,33-0,53 log10 Kopien / ml . Laufende Studien sollten bestimmen, ob diese Abnahme der HIV-Belastung zu einer verminderten Übertragung führt oder zu einer Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit führt.

Was sollten wir unseren Patienten schließlich über asymptomatisches Ausscheiden und das Übertragungsrisiko sagen? Frauen mit Herpes genitalis sollten darauf hingewiesen werden, dass die Vermeidung von sexuellem Kontakt bei Vorhandensein von Läsionen nicht ausreicht, um die Übertragung zu verhindern, und dass asymptomatisches Ausscheiden häufig ist und der häufigste Mechanismus der Übertragung auf Sexualpartner ist. Patienten können auch darauf hingewiesen werden, dass, obwohl nichts weniger als Abstinenz einen vollständigen Schutz bieten kann, Das Übertragungsrisiko sowohl durch suppressive antivirale Therapie als auch durch regelmäßige Verwendung von Kondomen signifikant reduziert werden kann.