KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Mesalamin (5-ASS) ist unbekannt, scheint jedoch eher lokal als systemisch auf der Darmschleimhaut zu liegen. Schleimhautproduktion von Arachidonsäuremetaboliten, sowohl über die Cyclooxygenase-Pfade, d. H. Prostanoide, als auch über die Lipoxygenase-Pfade, d. H., leukotriene und Hydroxyeicosatetraensäure, ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa erhöht, und es ist möglich, dass 5-ASS die Entzündung verringert, indem es die Produktion von Arachidonsäuremetaboliten blockiert.
Pharmakokinetik
Resorption
Die Pharmakokinetik von 5-ASA und seinem Metaboliten N-Acetyl-5-aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA) wurde nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von 1,5 g APRISO in einer Crossover-Studie an gesunden Probanden unter Nüchternbedingungen untersucht. In der Mehrfachdosis-Periode erhielt jedes Subjektapriso 1,5 g (4 x 0.375 g Kapseln) alle 24 Stunden (QD) an 7 aufeinanderfolgenden Tagen.Der Steady State wurde am Tag 6 der QD-Dosierung basierend auf den Talkonzentrationen erreicht.
Nach Einzel- und Mehrfachdosen von APRISO wurden maximale Plasmakonzentrationen etwa 4 Stunden nach der Dosis beobachtet. Im Steady State wurde im Vergleich zu einer Einzeldosis APRISO ein moderater Anstieg (1,5-fach und 1,7-fach) der systemischen Exposition (AUC0-24) gegenüber 5-ASS und N-Ac-5-ASS beobachtet.
Die pharmakokinetischen Parameter nach einer Einzeldosis von 1,5 gAPRISO und im Steady State bei gesunden Probanden im Nüchternzustand sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1,1 Bharmonischer Mittelwert (Pseudo-SD); cafter 7 Tage der Behandlung |
In einer separaten Studie (n = 30) wurde beobachtet, dass Unterfastenbedingungen etwa 32% ± 11% (Mittelwert ± SD) der verabreichten Dosis basierend auf der kombinierten kumulativen Harnausscheidung von 5-ASS und N -Ac-5-ASS über 96 Stunden nach der Dosis.
Die Wirkung einer fettreichen Mahlzeit auf die Resorption von Mesalamingranulat (das gleiche Granulat, das in APRISO-Kapseln enthalten ist) wurde bei 30 gesunden Probanden untersucht. Subjekte erhalten 1.6 g Mesalamin Granulesin Beutel (2 x 0,8 g) nach einer Nacht schnell oder eine fettreiche Mahlzeit in acrossover Studie. Unter Fed-Bedingungen wurde tmax für 5-ASA und N-Ac-5-ASA um 4 bzw. 2 Stunden verlängert. Eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Cmax von 5-ASS, aber bei einer fettreichen Mahlzeit wurde eine 27%ige Erhöhung der kumulativen Ausscheidung von 5-ASS im Urin beobachtet. Das Gesamtausmaß der Absorption von N-Ac-5-ASAwas nicht durch eine fettreiche Mahlzeit beeinflußt. Da APRISO und Mesalamingranulat insachet bioäquivalent waren, kann APRISO unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
In einer In-vitro-Studie sind Mesalamin und N-Ac-5-ASS bei 2,5 µg/ml zu 43 ± 6% bzw. zu 78 ± 1% an Plasmaproteine gebunden.Die Proteinbindung von N-Ac-5-ASS scheint bei Konzentrationen im Bereich von 1 bis 10 µg /ml nicht konzentrationsabhängig zu sein.
Metabolismus
Der Hauptmetabolit von Mesalamin ist-Acetyl-5-aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASS). Es wird durch N-Acetyltransferase gebildetaktivität in der Leber und Darmschleimhaut.
Elimination
Nach Einzel- und Mehrfachdosen von APRISO betrug die mittlere Halbwertszeit 9 bis 10 Stunden für 5-ASS und 12 bis 14 Stunden für N-Ac-5-ASS. Von den ungefähr 32% der absorbierten Dosis wurden ungefähr 2% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden, verglichen mit ungefähr 30% der Dosis, die als N-Ac-5-ASS ausgeschieden wurde.
In Vitro Drug-Drug Interaction Study
In einer in vitro Studie mit humanen Lebermikrosomen wurde gezeigt, dass 5-ASA und sein Metabolit N-Ac-5-ASA die wichtigsten untersuchten CYP-Enzyme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) nicht hemmen. Daher wird nicht erwartet, dass Mesalamin und sein Metabolit den Metabolismus anderer Arzneimittel hemmen, die Substrate von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 sind.
Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
Renale Toxizität
Tierversuche mit Mesalamin (13-wöchige und 26-wöchige orale Toxizitätsstudien an Ratten und 26-wöchige und 52-wöchige orale Toxizitätsstudien an Hunden) haben gezeigt, dass die Niere das Hauptzielorgan der Mesalamintoxizität ist.Orale Dosen von 40 mg/kg/Tag (etwa 0.20 mal die menschliche dosis, auf der grundlage vonKörper oberfläche) produziert minimal zu leichte rohr verletzungen, und dosen von 160 mg/kg/tag (über 0,90 mal die menschliche dosis, auf der grundlage von körper oberfläche) oder höher in ratten produziert nieren läsionen einschließlich rohr degeneration, rohr mineralisierung, und papillären nekrose. Orale Dosen von 60 mg / kg/Tag (etwa das 1,1-fache der menschlichen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche) oder Hunde mit hohen Dosen führten ebenfalls zu Nierenläsionen, einschließlich tubulärer Atrophie, interstitieller Zellinfiltration, chronischer Nephritis und Papillennekrose.
Überdosierung
Orale Einzeldosen von 800 mg/kg (etwa das 2,2-fache der empfohlenen Dosis für den Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche) und 1800 mg/kg (etwa das 9,7-fache der empfohlenen Dosis für den Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche)Mesalamin waren für Mäuse bzw. Ratten tödlich und führten zu gastrointestinaler und renaler Toxizität.
Klinische Studien
Colitis ulcerosa
Zwei ähnliche, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien wurden an insgesamt 562 erwachsenen Patienten in Remission von Colitis ulcerosa durchgeführt. Die Studienpopulationen hatten ein Durchschnittsalter von 46 Jahren (11% waren 65 Jahre oder älter), waren zu 53% weiblich und überwiegend weiß (92%).
Die Aktivität der Colitis ulcerosa wurde anhand des amodifizierten Sutherland Disease Activity Index1 (DAI) bewertet, der eine Summe von vier Subscores basierend auf Stuhlfrequenz, Rektalblutung, Schleimhauterscheinung bei der Endoskopie und der Bewertung der Krankheitsaktivität durch den Arzt darstellt. Jeder Subscore kann von 0 bis 3 reichen, für eine mögliche DAI-Gesamtpunktzahl von 12.
Zu Studienbeginn hatten etwa 80% der Patienten einen totalDAI-Score von 0 oder 1,0. Die Patienten wurden randomisiert 2:1, um sechs Monate lang einmal täglich morgens entweder APRISO1,5 g oder Placebo zu erhalten. Die Patienten wurden zu Studienbeginn, 1 Monat, 3 Monate und 6 Monate in der Klinik untersucht, wobei die Endoskopie zu Studienbeginn, am Ende der Studie oder bei Auftreten klinischer Symptome durchgeführt wurde.Rückfall wurde definiert als rektale Blutung Subskala Score von 1 oder mehr und amucosal Aussehen Subskala Score von 2 oder mehr unter Verwendung des DAI. Die Analyse der Intent-to-Treat-Population war ein Vergleich der Anteile der Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Behandlung rückfallfrei blieben. Für die Tabelle unten (Tabelle 3) wurden alle Patienten, die sich aus irgendeinem Grund vorzeitig aus der Studie zurückgezogen hatten, als Rückfälle gezählt.
In beiden Studien war der Anteil der Patienten, die nach sechs Monaten rückfallfrei blieben, für APRISO größer als für Placebo.
Tabelle 3: Prozentsatz der rückfallfreien Patienten* 36 Monate in APRISO-Erhaltungsstudien
| APRISO 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
Die Untersuchung von geschlechtsspezifischen Untergruppen ergab keinen Unterschied in Reaktion auf APRISO unter diesen Untergruppen. Es gab zu wenig ältere und zu wenige afroamerikanische Patienten, um die Auswirkungen der Unterschiede in diesen Populationen angemessen beurteilen zu können.
Die Anwendung von APRISO zur Behandlung von Colitis ulcerosa über sechs Monate hinaus wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht.