Tvillingestudie

kraften i tvillingedesign stammer fra det faktum, at tvillinger kan være enten enæggede (identiske (ms): udvikle sig fra et enkelt befrugtet æg og derfor dele alle deres alleler) – eller disygotiske (DS: udvikle sig fra to befrugtede æg og derfor dele i gennemsnit 50% af deres polymorfe alleler, det samme niveau af genetisk lighed som fundet hos ikke-tvillingesøskende). Disse kendte forskelle i genetisk lighed, sammen med en testbar antagelse om lige miljøer for identiske og broderlige tvillinger skaber grundlaget for tvillingedesignet til at udforske virkningerne af genetisk og miljømæssig varians på en fænotype.

den grundlæggende logik i tvillingestudiet kan forstås med meget lidt matematik ud over en forståelse af begreberne varians og derfra afledt korrelation.

klassisk tvillingemetodedit

som al adfærd genetisk forskning begynder den klassiske tvillingundersøgelse at vurdere variansen af en adfærd (kaldet en fænotype af genetikere) i en stor gruppe og forsøger at estimere, hvor meget af dette skyldes:

• genetiske effekter (arvelighed);
• delt miljø – begivenheder, der sker med begge tvillinger, der påvirker dem på samme måde;
• ikke – delt eller unik eller ikke-delt miljø-begivenheder, der opstår for den ene tvilling, men ikke den anden, eller begivenheder, der påvirker en tvilling på en anden måde.

typisk kaldes disse tre komponenter A (additiv genetik) C (fælles miljø) og E (unikt miljø); deraf akronymet ACE. Det er også muligt at undersøge ikke-additive genetiske effekter (ofte betegnet D for dominans (ADE-model); se nedenfor for mere komplekse tvillingedesign).ACE-modellen angiver, hvilken andel af variansen i et træk, der er arveligt, i forhold til andelen på grund af delt miljø eller ikke-delt miljø. Forskning udføres ved hjælp af SEM-programmer som f. eks openm, men kernelogikken i tvillingdesignet er den samme, som beskrevet nedenfor:tvillinger opvokset i en familie deler både 100% af deres gener og hele det fælles miljø. Eventuelle forskelle mellem dem under disse omstændigheder er tilfældige (unikke). Korrelationen mellem identiske tvillinger giver et estimat af A + C. tvillinger deler også C, men deler i gennemsnit 50% af deres gener: så korrelationen mellem broderlige tvillinger er et direkte estimat af PRIRA+C. Hvis r er korrelation, er RMS og RDS simpelthen korrelationerne af træk i henholdsvis identiske og broderlige tvillinger. For et bestemt træk, derefter:A er derfor dobbelt så stor som forskellen mellem identiske og broderlige tvillingkorrelationer : den additive genetiske effekt (Falconer ‘ s formel). Den tilfældige (unikke) faktor E er 1 − RMS: dvs. (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).

angivet igen giver forskellen mellem disse to summer os mulighed for at løse For A, C og E. Da forskellen mellem de identiske og broderlige korrelationer udelukkende skyldes en halvering af den genetiske lighed, er den additive genetiske effekt’ A ‘ simpelthen dobbelt så stor som forskellen mellem de identiske og broderlige korrelationer:

A = 2 (RMSE − rdse)

da den identiske korrelation afspejler den fulde effekt af A og C, kan E estimeres ved at trække denne korrelation fra 1

E = 1 − RMSE

endelig kan C:

moderne modelleringredit

begyndende i 1970 ‘ erne overgik forskning til modellering af genetiske miljøeffekter ved hjælp af maksimal sandsynlighedsmetoder (Martin &Eaves, 1977). Mens beregningsmæssigt meget mere kompleks, denne tilgang har adskillige fordele, der gør den næsten universel i den nuværende forskning.

et eksempel strukturel model (for arvelighed af højde blandt danske hanner) er vist:

A: ACE-model, der viser rå (ikke-standardiserede) varianskoefficienter

B: ACE-model, der viser standardiserede varianskoefficienter

Model A til venstre viser den rå varians i højden. Dette er nyttigt, da det bevarer de absolutte virkninger af gener og miljøer og udtrykker disse i naturlige enheder, såsom mm højdeændring. Nogle gange er det nyttigt at standardisere parametrene, så hver udtrykkes som procentdel af den samlede varians. Fordi vi har nedbrudt varians i A, C og E, er den samlede varians simpelthen A + C + E. Vi kan derefter skalere hver af de enkelte parametre som en andel af denne samlede, dvs.standardiseret–A = A/(A + C + E). Arvelighed er den standardiserede genetiske effekt.

model comparisonEdit

en hovedfordel ved modellering er evnen til eksplicit at sammenligne modeller: i stedet for blot at returnere en værdi for hver komponent kan modelleren beregne konfidensintervaller på parametre, men afgørende kan falde og tilføje stier og teste effekten via statistikker som f.eks AIC. Dermed, for eksempel at teste for forudsagte effekter af familie eller delt miljø på adfærd, en AE-model kan objektivt sammenlignes med en fuld ACE-model. For eksempel kan vi bede om figuren ovenfor om højde: kan C (delt miljø) tabes uden væsentligt tab af pasform? Alternativt kan konfidensintervaller beregnes for hver sti.

Multi-gruppe og multivariat modelleringredit

multivariat modellering kan give svar på spørgsmål om det genetiske forhold mellem variabler, der forekommer uafhængige. For eksempel: deler IK og langtidshukommelse gener? Deler de miljømæssige årsager? Yderligere fordele inkluderer evnen til at håndtere interval -, tærskel-og kontinuerlige data, bevare fuld information fra data med manglende værdier, integrere den latente modellering med målte variabler, det være sig målte miljøer, eller, nu, målte molekylære genetiske markører såsom SNP ‘ er. Derudover undgår modeller begrænsningsproblemer i den rå korrelationsmetode: alle parametre ligger, som de burde, mellem 0-1 (standardiseret).

multivariate og multiple-time bølgestudier med målt miljø og gentagne målinger af potentielt kausal adfærd er nu normen. Eksempler på disse modeller inkluderer udvidede dobbeltdesign, simpleksmodeller og vækstkurvemodeller.sem-programmer som f.eks. Openm og andre applikationer, der passer til begrænsninger og flere grupper, har gjort de nye teknikker tilgængelige for rimeligt dygtige brugere.

modellering af miljøet:

da tvillinger deler både deres gener og deres miljømæssige faktorer på familieniveau, afspejler eventuelle forskelle mellem tvillinger E: det unikke miljø. Forskere kan bruge disse oplysninger til at forstå miljøet på kraftfulde måder, hvilket tillader epidemiologiske test af kausalitet, der ellers typisk er forvirret af faktorer som Gen-miljø kovarians, omvendt årsagssammenhæng og forvirring.

et eksempel på en positiv effekt er vist nedenfor til venstre. Tvillingen, der scorer højere på træk 1 scorer også højere på Træk 2. Dette er kompatibelt med en” dosis ” af træk 1, der forårsager en stigning i træk 2. Selvfølgelig kan Træk 2 også påvirke træk 1. At adskille disse to muligheder kræver et andet design (se nedenfor for et eksempel). Et nulresultat er uforeneligt med en årsagshypotese.

td>	ms uoverensstemmende test af hypotese, at motion beskytter mod depression

tag for eksempel tilfældet med en observeret forbindelse mellem depression og motion (se figur ovenfor til højre). Mennesker, der er deprimerede, rapporterer også om lidt fysisk aktivitet. Man kan antage, at dette er en årsagssammenhæng: at “dosering” af patienter med motion ville øge deres humør og beskytte mod depression. Den næste figur viser, hvilke empiriske tests af denne hypotese har fundet: et nulresultat.

Longitudinal discordance designs

som det kan ses i Den næste figur, kan dette design udvides til flere målinger med deraf følgende stigning i den slags information, man kan lære. Dette kaldes en cross-lagged model (flere træk målt over mere end en gang).

i den langsgående uoverensstemmelsesmodel kan forskelle mellem identiske tvillinger bruges til at tage hensyn til forhold mellem forskelle på tværs af træk på tidspunktet en (sti A) og derefter undersøge de forskellige hypoteser, der øges i trait1 drev efterfølgende ændring i dette træk i fremtiden (stier B og E) eller vigtigere i andre træk (stier C& d). I eksemplet er hypotesen om, at den observerede korrelation, hvor deprimerede personer ofte også træner mindre end gennemsnittet, kausal, kan testes. Hvis motion er beskyttende mod depression, bør sti D være signifikant, med en tvilling, der udøver mere, der viser mindre depression som følge heraf.

Antagelseredit

det kan ses af modelleringen ovenfor, den vigtigste antagelse af tvillingundersøgelsen er den af lige miljøer, også kendt som antagelsen om lige miljøer. Denne antagelse er blevet testet direkte. Et specielt tilfælde opstår, hvor forældre mener, at deres tvillinger er ikke-identiske, når de faktisk er genetisk identiske. Undersøgelser af en række psykologiske træk indikerer, at disse børn forbliver lige så konkordante som tvillinger, der er opdraget af forældre, der behandlede dem som identiske.molekylærgenetiske metoder til arvelighedsestimering har tendens til at producere lavere estimater end klassiske tvillingestudier, hvilket giver bevis for, at antagelsen om det klassiske tvillingedesign i lige miljøer muligvis ikke er sund. En undersøgelse fra 2016 fastslog, at antagelsen om, at tvillingernes prænatale miljø var ens, stort set var holdbar. Forskere fortsætter med at diskutere, om antagelsen om lige miljø er gyldig eller ej.

målt lighed: en direkte test af antagelser i tvillingdesignredit

en særlig kraftig teknik til test af tvillingmetoden blev rapporteret af Visscher et al. I stedet for at bruge tvillinger udnyttede denne gruppe det faktum, at mens søskende i gennemsnit deler 50% af deres gener, varierer den faktiske gendeling for individuelle søskendepar omkring denne værdi, hvilket i det væsentlige skaber et kontinuum af genetisk lighed eller “tvilling” inden for familier. Estimater af arvelighed baseret på direkte estimater af gendeling bekræfter dem fra tvillingmetoden og yder støtte til metodens antagelser.

Kønsforskelleredit

genetiske faktorer kan variere mellem kønnene, både i genekspression og i området af Gen-kur-miljøinteraktioner. Broderlige modsatte køn tvillingepar er uvurderlige i at forklare disse effekter.

i et ekstremt tilfælde kan et gen kun udtrykkes i et køn (kvalitativ kønsbegrænsning). Mere almindeligt kan virkningerne af genalleler afhænge af individets køn. Et gen kan forårsage en ændring på 100 g i vægt hos mænd, men måske 150 g hos kvinder – en kvantitativ geneffekt. Sådanne virkninger ermiljøer kan påvirke genernes evne til at udtrykke sig og kan gøre dette via kønsforskelle. For eksempel ville gener, der påvirker stemmeadfærd, ikke have nogen virkning hos kvinder, hvis kvinder udelukkes fra afstemningen. Mere generelt, logikken i kønsforskelstest kan udvides til enhver defineret undergruppe af individer. I tilfælde som disse vil korrelationen for tvillinger af samme og modsatte køn afvige, hvilket forråder effekten af kønsforskellen.

af denne grund er det normalt at skelne mellem tre typer broderlige tvillinger. En standard analytisk arbejdsgang ville involvere test for kønsbegrænsning ved at montere modeller til fem grupper, identisk mand, identisk kvinde, broderlig mand, broderlig kvinde, og broderlig modsat køn. Tvillingmodellering går således ud over korrelation for at teste årsagsmodeller, der involverer potentielle årsagsvariabler, såsom køn.

interaktion mellem gen-og miljørelationer

Geneffekter kan ofte være afhængige af miljøet. Sådanne interaktioner er kendt som G-Kurr e-interaktioner, hvor virkningerne af en genallel adskiller sig på tværs af forskellige miljøer. Enkle eksempler vil omfatte situationer, hvor et gen multiplicerer effekten af et miljø: måske tilføje 1 tomme til højden i miljøer med højt næringsstof, men kun en halv tomme til højden i miljøer med lavt næringsstof. Dette ses i forskellige skråninger af respons på et miljø for forskellige genotyper.

ofte er forskere interesseret i ændringer i arvelighed under forskellige forhold: I miljøer, hvor alleler kan drive store fænotypiske effekter (som ovenfor), vil den relative rolle af gener stige, svarende til højere arvelighed i disse miljøer.

en anden effekt er G-Kurp e-korrelation, hvor visse alleler har tendens til at ledsage visse miljøer. Hvis et gen får en forælder til at nyde at læse, vil børn, der arver denne allel, sandsynligvis blive opvokset i husstande med bøger på grund af GE-korrelation: en eller begge af deres forældre har allelen og vil derfor akkumulere en bogsamling og videregive boglæsningsallelen. Sådanne effekter kan testes ved at måle det påståede miljøkorrelat (i dette tilfælde bøger i hjemmet) direkte.

ofte virker miljøets rolle maksimal meget tidligt i livet og falder hurtigt efter obligatorisk uddannelse begynder. Dette observeres for eksempel i læsning såvel som intelligens. Dette er et eksempel på en G*Alderseffekt og tillader en undersøgelse af begge GE-korrelationer på grund af forældremiljøer (disse er brudt op med tiden) og af G*e-korrelationer forårsaget af enkeltpersoner, der aktivt søger bestemte miljøer.

Norms of reactionEdit

undersøgelser i planter eller i dyreavl gør det muligt at måle virkningerne af eksperimentelt randomiserede genotyper og miljøkombinationer. I modsætning hertil er menneskelige studier typisk observationelle. Dette kan tyde på, at reaktionsnormer ikke kan evalueres.

Som inden for andre områder såsom Økonomi og epidemiologi er der udviklet flere designs for at udnytte evnen til at bruge differentiel gendeling, gentagne eksponeringer og målt eksponering for miljøer (såsom børns sociale status, kaos i familien, tilgængelighed og kvalitet af uddannelse, ernæring, toksiner osv.) for at bekæmpe denne forvirring af årsager. En iboende appel af det klassiske tvillingedesign er, at det begynder at løsne disse forvirringer. For eksempel, i identiske og broderlige tvillinger delt miljø og genetiske effekter er ikke forvirret, som de er i ikke-tvillingefamiliestudier. Tvillingestudier er således delvist motiveret af et forsøg på at drage fordel af det tilfældige sortiment af gener mellem medlemmer af en familie for at hjælpe med at forstå disse sammenhænge.mens tvillingestudiet kun fortæller os, hvordan gener og familier påvirker adfærd inden for det observerede miljøområde, og med det forbehold, at gener og miljøer ofte vil kovære, er dette et betydeligt fremskridt i forhold til alternativet, som ikke er nogen viden om de forskellige roller af gener og miljø overhovedet. Tvillingundersøgelser bruges derfor ofte som en metode til at kontrollere mindst en del af denne observerede varians: Partitionering, for eksempel, hvad der tidligere kunne antages at være familiemiljø i delt miljø og additiv genetik ved hjælp af eksperimentet med fuldt og delvist delte genomer i tvillinger.

intet enkelt design kan løse alle problemer. Yderligere oplysninger er tilgængelige uden for det klassiske tvillingedesign. Adoptionsdesign er en form for naturligt eksperiment, der tester reaktionsnormer ved at placere den samme genotype i forskellige miljøer. Associeringsundersøgelser tillader f.eks. direkte undersøgelse af alleliske effekter. Mendelsk randomisering af alleler giver også muligheder for at studere virkningerne af alleler tilfældigt med hensyn til deres tilknyttede miljøer og andre gener.

udvidede tvillingedesign og mere komplekse genetiske modellerredit

det grundlæggende eller klassiske tvillingedesign indeholder kun identiske og broderlige tvillinger, der er opvokset i deres biologiske familie. Dette repræsenterer kun et undersæt af de mulige genetiske og miljømæssige forhold. Det er rimeligt at sige, derfor, at arvelighedsestimaterne fra tvillingedesign repræsenterer et første skridt i forståelsen af adfærdens genetik.

varianspartitioneringen af tvillingundersøgelsen i additiv genetisk, delt og ikke-delt miljø er en første tilnærmelse til en komplet analyse under hensyntagen til Gen-miljø kovarians og interaktion såvel som andre ikke-additive effekter på adfærd. Revolutionen inden for molekylær genetik har givet mere effektive værktøjer til beskrivelse af genomet, og mange forskere forfølger molekylær genetik for direkte at vurdere indflydelsen af alleler og miljøer på træk.

en indledende begrænsning af det dobbelte design er, at det ikke giver mulighed for at overveje både delt miljø og ikke-additive genetiske effekter samtidigt. Denne grænse kan løses ved at inkludere yderligere søskende til designet.

en anden begrænsning er, at gen-miljøkorrelation ikke kan påvises som en særskilt effekt. Adressering af denne grænse kræver inkorporering af adoptionsmodeller, eller børn-af-tvillinger design, at vurdere familiepåvirkninger, der ikke er korreleret med delte genetiske effekter.

kontinuerlige variabler og ordinære variableredit

mens konkordansundersøgelser sammenligner træk enten til stede eller fraværende i hver tvilling, sammenligner korrelationsundersøgelser aftalen i kontinuerligt varierende træk på tværs af tvillinger.