Ziprasidon jämfört med olanzapin i viktökning i samband med behandling av schizofreni: en sexmånaders dubbelblind randomiserad parallellgruppstudie
* Institutionen för psykiatri. Sjukhus De La Santa Creu i Sant Pau. CIBERSAM, universitet och högskolor i Barcelona, IBSantpau Barcelona. Spanien
** Institutionen för psykiatri, Hospital Clinic de Barcelona, CIBERSAM, universitetet i Barcelona, IDIBAPS, Barcelona. Spanien
* * * Universitetssjukhus komplex av Badajoz. Extremadura Hälsovård, Badajoz. Spanien
**** Universitetssjukhuset i Salamanca. Skolan för medicin, Universitetet i Salamanca, Salamanca. Spanien
denna studie finansierades av Pfizer.
korrespondens
abstrakt
bakgrund och mål: Tidigare data från säkerhetsanalyser tyder på att olanzapin kan ge betydande viktökning, medan ingen förändring har observerats med ziprasidon. Fetma kan vara ett hot mot hälsan och få personer att avbryta sin antipsykotiska medicinering. För att ytterligare utvärdera de olika effekterna av ziprasidon och olanzapin på viktökning genomfördes en studie med kroppsvikt som primärt effektmått.
metoder: En sexmånaders randomiserad, dubbelblind, parallellstudie utfördes på manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 18-70 år med en primär diagnos av schizofreni (DSM-IV-TR) och ett kliniskt tillstånd som krävde initiering av behandling med en ny antipsykotisk, ziprasidon eller olanzapin 1:1, för att bedöma behandlingsrelaterade viktförändringar. Femtio patienter inkluderades. Effektresultaten bedömdes vid baseline och vid vecka 1, 4, 12, 18 och 24. Det primära effektmåttet var procentförändringen från utgångsvärdet i kroppsvikt vid vecka 24. Säkerheten bedömdes också.
resultat: Vid vecka 24 sågs en signifikant större viktökning (7, 5%, p <0, 0001) hos patienter som behandlades med olanzapin än hos dem som behandlades med ziprasidon och antalet försökspersoner som fick en viktökning > 7% var signifikant högre i olanzapin jämfört med ziprasidongruppen (n = 11 ) jämfört med n = 3 ; eller = 6,246, p-värde = 0,0150). PANNS-N minskade signifikant i båda grupperna. De flesta AEs var måttliga eller milda i båda grupperna.
slutsatser: olanzapin ökar kroppsvikten signifikant jämfört med ziprasidon vid vecka 24. Behandling med antingen ziprasidon eller olanzapin förbättrade dock PANSS positiva, negativa och allmänna psykopatologiska poäng och tolererades väl.
nyckelord: antipsykotiska medel; viktökning; Ziprasidon; olanzapin; fetma.
introduktion
schizofrena patienter visar en högre prevalens av fetma, glukosintolerans och typ 2-diabetes mellitus,med en genetisk koppling till enzymer involverade i glykolys1, 2 och en högre frekvens av kardiovaskulära händelser3. Dessutom är många andra generationens antipsykotika förknippade med en högre risk för viktökning 2,4, insulinresistens, hyperglykemi och dyslipidemi5. Kombinationen av dessa olika faktorer, genetisk känslighet, stillasittande livsstil och dålig kost och de negativa biverkningarna av den antipsykotiska behandlingen utgör en viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom hos patienter som behandlas med atypiska antipsykotika6. Fetma är inte bara ett hot mot hälsa och livslängd, men det kan också leda till att försökspersoner avbryter sin antipsykotiska medicin7.både ziprasidon och olanzapin är effektiva atypiska antipsykotika som ofta används vid behandling av schizofreni och schizoid störningar. Atypiska antipsykotiska läkemedel visar bättre effekt och mindre negativa biverkningar än typiska antipsykotika8,9. De är dock fortfarande benägna att orsaka oönskade effekter, inklusive hypostatisk hypotension10, somnolens11, viktökning 1,2, dyslipidemia12, hyperglykemi och diabetes mellitus5 och hyperprolaktinemi, vilket kan generera fertilitetsproblem, sexuell dysfunktion och minskad benmineraldensitet13,14.
tidigare studier har inte visat några förändringar i vikt eller metabolism hos personer som behandlats med ziprasidon1,2,15, Ziprasidon visar låg benägenhet att orsaka extrapyramidala biverkningar (EPS) eller laboratorieavvikelser8,16,17 och påverkar inte den sexuella funktionen hos schizofrena patienter18 negativt. Ziprasidon har rapporterats orsaka viktminskning och minskning av serumlipidnivåer19,20.
olanzapin är ett av de mest förskrivna antipsykotiska läkemedlen, med bevisad effekt för schizofreni symtom21-23. Olanzapin står emellertid bland de atypiska antipsykotiska läkemedlen som inducerar viktökning24,25, vilket också är förknippat med betydande ökningar av totalt kolesterol, triglycerider, LDL och fastande insulin20,26,27. I tidigare studier som jämförde ziprasidon mot olanzapin, uteslutande eller i kombination med andra behandlingar,visade olanzapin signifikant större viktökning och BMI och en högre sannolikhet för snabb viktökning än någon annan behandling7,20,26, 27. Alla dessa studier hade dock en effektvariabel som primärvariabel, eftersom viktbedömningen endast var en del av säkerhetsstudien.
antipsykotiska behandlingar är ofta långsiktiga och det är nödvändigt att överväga den ökade risken för metaboliska förändringar i patientvården. Därför utformades denna randomiserade, dubbelblinda studie för att specifikt ta itu med frågan om viktökning på lång sikt (6 månader), detta är den primära variabeln. Med tanke på att andra faktorer är relaterade till patientens disposition och efterlevnad av behandlingen bedömde denna studie livskvalitet, allmän funktion, preferenser och inställning till behandling för att ge mer information om frågor som ska behandlas i dessa långsiktiga behandlingar och diskutera deras förhållande till huvudsyftet.
metoder
en sexmånaders randomiserad, multicenter, parallell, dubbelblind studie genomfördes från April 2003 till februari 2007 för att uppskatta och jämföra effekterna av ziprasidon jämfört med olanzapin på kroppsvikt vid behandling av personer med schizofreni.
studien genomfördes på 11 centra över hela Spanien. Manliga eller kvinnliga personer i åldern 18-70 år med en primär diagnos av schizofreni, enligt DSM-IV-TR28, och ett kliniskt tillstånd som kräver initiering av behandling med ett nytt antipsykotiskt läkemedel registrerades. Patienter, eller deras juridiska ombud, gav sitt informerade samtycke. Exklusions kriterier: historia av kliniskt signifikant fysisk sjukdom eller EKG-abnormiteter (t. ex. QTc > 500 ms), kliniskt signifikanta onormala laboratorievärden, epilepsi, kramper, psykokirurgi, brist på svar eller tidigare intolerans mot olanzapin eller ziprasidon; graviditet eller amning; serologiska bevis på HIV eller hepatit; behandling med antingen läkemedel inom 6 månader före screening; patient som inte kan eller har svårt att följa studieprotokollet; omedelbar risk att begå skada på sig själv eller andra; samtidig behandling med antipsykotiska medel efter randomisering; depot antipsykotiska läkemedel inom en månad efter inträde; behandling med antidepressiva medel eller humörstabilisatorer inom två veckor efter randomisering; missbruk inom tidigare 3 månader; organisk psykisk sjukdom; behandling med en forsknings kliniska läkemedel inom 30 dagar före randomisering.
studien utvecklades i överensstämmelse med Helsinkis deklaration29 och studieprotokollet godkändes av Etikutskotten motsvarande de berörda centren och av läkemedel för Human användning Institutionen för medicin och hälsoprodukter spanska byrån (AEMPS).
försökspersoner inkluderades i studien 12 timmar efter den tidigare antipsykotiska dosen, med undantag för försökspersoner som behandlades med en depot antipsykotisk (se ovan) och tilldelades slumpmässigt i ett förhållande 1:1.
Behandlingsdosering och besöksschema
doseringen var flexibel inom 3 nivåer: Lågt (ziprasidon 40 mg två gånger dagligen eller olanzapin 5 mg två gånger dagligen), Medium (ziprasidon 60 mg två gånger dagligen eller olanzapin 15 mg QD) och högt (ziprasidon 80 mg två gånger dagligen eller olanzapin 10 mg två gånger dagligen). Behandlingen inleddes med låg dos under dagarna 1-7 och från dag 3 och framåt kunde dosen justeras.behandlingsfasen (6 månader) inkluderade 6 besök: Dag 1 (vecka 0), Vecka 1, vecka 4, Vecka 12, vecka 18 och vecka 24. Uppföljningsbesök (Vecka 48) utfördes sex månader efter avslutad behandling. Studieläkemedel rapporterades från besök 1 till 6. Försökspersoner som visade otillräckligt svar när som helst under studien, vilket indikeras av en klinisk Global Impression of Improvement (CGI-I) poäng på 6, drogs tillbaka.
effekt-och säkerhetsbedömningar
de uppmätta effektresultaten var vikt, BMI och midjemått( WC); blodtryck och puls; den positiva och negativa syndromskalan (PANSS) 30; den kliniska globala intryck (CGI) skala31 och en annan för förbättring (CGI-I); patientens fysiska aktivitet; patientpreferensskalan( PPS), för att mäta patientens tillfredsställelse med medicinering; den spanska versionen av Health Utilities Index-Mark 3 (HUI-3)32,22. Aptit mättes med en visuell analog skala (VAS), en subjektiv kvantifieringsmetod. Patienten markerar sin aptitnivå sedan det senaste besöket på en horisontell linje märkt 0 (ingen aptit) vänster och 10 (extremt hungrig) till höger. Avståndet från 0 mäts sedan i cm och aptitnivån kvantifieras.
alla effektresultat utvärderades vid besök 1 (baslinjevärden) och dessutom: CGI-s, CGI-I och PANSS från besök 2 till 7, aptit och patientens fysiska aktivitet från besök 3 till 6, PPS och HUI-3 vid besök 4 och 6
säkerhetsutvärderingar inkluderade klinisk övervakning, elektrokardiogram, vitala tecken, biverkningar (AEs) och säkerhetslaboratorietester. Säkerhetsbedömningar rapporterades enligt Worldwide Safety Standards (WSS) version 3 Krav.
statistisk analys
alla analyser utfördes på intent-to-treat-populationen (ITT), med hjälp av SAS-versionen 8.2 eller högre. Statistiska tester var 2 tailed och p-värden på 0.05 eller mindre ansågs statistiskt signifikanta. Behandlingen var utrustad som en kategorisk. 95% konfidensintervall (CI) konstruerades kring alla uppskattade behandlingsskillnader. Alla förändringar analyserades genom analys av kovarians (ANCOVA) inklusive effekter för behandlingsgrupp och baslinjevärde (om tillämpligt). Beskrivande statistik användes för att sammanfatta alla säkerhetsbedömningar. Biverkningar kodades enligt Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Ingen formell statistisk testning utfördes på säkerhetsparametrar.
resultat
Ämnesdisposition och läkemedelsdos
även om studien ursprungligen var avsedd för 112 patienter screenades endast 58 patienter under studieperioden. Slutligen inkluderades 50 ITT-patienter: 27 till ziprasidon och 23 till olanzapin. Under studieperioden avbröt totalt 29 försökspersoner behandlingen (19 i ziprasidongruppen och 10 i olanzapin). Även om de flesta avbrott inte var relaterade till studieläkemedlet berodde 2 (en i varje grupp) på bristande effekt och 7 (5 i ziprasidon och 2 i olanzapin) berodde på läkemedelsrelaterade biverkningar. Mediandurationen av behandlingen var lägre för ziprasidon (52, 5 dagar ) än för olanzapingruppen (164 dagar ; 32% av patienterna i ziprasidongruppen och 58% i olanzapin avslutade studien.
under behandlingsfasen fick patienter på ziprasidon en genomsnittlig dos på 107,4 27,3 mg / dag och patienter på olanzapin fick en genomsnittlig dos på 15 3,3 mg/dag.
baslinjeegenskaper
demografiska egenskaper var homogena mellan båda grupperna och visade inga signifikanta skillnader. ITT-patienter var i åldern 19-63 år och var majoriteten mellan 18-44 år. Detaljerade demografiska uppgifter Finns i tabell 1. Liknande antal försökspersoner i båda behandlingsgrupperna fick samtidigt läkemedelsbehandlingar under studien (26 i ziprasidon och 21 i olanzapingruppen). De som oftast togs (av 5 personer i endera behandlingsgruppen) i båda behandlingsgrupperna var lorazepam, lormeta-zepam och risperidon.
effekter på viktökning
kroppsvikt var stabil vid vecka 24 i ziprasidongruppen, vilket inte visade någon signifikant skillnad med basalvikt (-0, 1% procent minskning; n.s.) medan det fanns en statistiskt signifikant ökning från utgångsvärdet i olanzapingruppen (7, 4% procent ökning av kroppsvikt från utgångsvärdet, p < 0, 0001) (Tabell 2). Skillnaden mellan behandlingsgrupperna i viktförändring från utgångsvärdet var statistiskt signifikant vid alla tidpunkter och olanzapinbehandlade patienter uppvisade signifikant viktökning från utgångsvärdet vid alla besök (Tabell 2). Antalet försökspersoner som hade en viktökning 7% vid vecka 24 var signifikant lägre i ziprasidon (n = 3 ) än i olanzapingruppen (N = 11) (OR = 6, 246; p = 0.0150). Skillnaden mellan behandlingsgrupperna var också uppenbar vid vecka 12 (p = 0,0266) och 18 (p = 0,0261) (data visas inte).
de sekundära effektmåtten vid vecka 24 sammanfattas i tabell 3. Ziprasidonbehandlade patienter upplevde ingen signifikant förändring av WC och BMI efter 24 veckor, medan olanzapinbehandlade patienter drabbades av en signifikant ökning av båda parametrarna, vilket resulterade i en signifikant skillnad i 24 veckors LSM (minsta kvadratmedel) av något värde mellan grupperna.
effektresultat
Ziprasidonbehandling resulterade i en signifikant minskning (dvs. förbättring) av PANNS-N och olanzapin i en signifikant minskning av alla PANNS-underskalor. Alla minskningar var signifikant större i olanzapin än i ziprasidongruppen. Det fanns emellertid ingen signifikant skillnad i antalet patienter som upplevde förbättring av schizofreni-symtom mellan grupper, vilket bedömdes med PANNS (7 ) ziprasidon jämfört med 11 olanzapin; p = 0, 1385). På CGI-s-skalan var 19 patienter i ziprasidongruppen och 16 i olanzapin måttligt till markant sjuka vid baslinjen; vid 24 veckor var det 19 respektive 12 patienter (data visas inte). På CGI-i-skalan var 5 patienter i ziprasidongruppen och 4 i olanzapin ”mycket förbättrade ”och 1 i ziprasidon och 4 i olanzapin” mycket förbättrade ” efter 24 veckor (data visas inte). Patienter som behandlades med olanzapin hade bättre betyg för symtomförstöring (CGI-S) (eller: 3, 321, p = 0, 0286) och förbättring (CGI-I) (eller: 3, 512, p = 0.0307) vid vecka 24 än de som behandlas med ziprasidon. I likhet med PANNS-resultaten fanns emellertid inga signifikanta skillnader i antalet patienter som visade förbättring av CGI-s (4 på ziprasidon mot 7 på olanzapin; p = 0, 2379) och CGI-I (6 på ziprasidon mot 8 på olanzapin; p = 0, 2823) mellan grupperna. Bättre tillfredsställelse med medicinering, mätt i PPS, observerades i ziprasidongruppen än i olanzapingruppen (p = 0, 0161). Såsom framgår av Tabell 4 minskade aptiten också signifikant hos ziprasidonbehandlade patienter, medan den ökade något i olanzapingruppen. Även om aptitökningen hos den senare inte nådde statistisk signifikans var förändringen statistiskt annorlunda mellan behandlingsgrupperna. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan behandlingsgruppernas blodtryck och hjärtfrekvens.
säkerhetsresultat
inga dödsfall rapporterades under denna studie. Biverkningar under denna studie och laboratorietester har sammanfattats i Tabell 5. Hälften av biverkningarna i varje grupp var behandlingsrelaterade (ziprasidon: sedering, ångest, rastlöshet, schizofreni och hypersomni; olanzapin: schizofreni, rastlöshet). Tjugoen behandlingsrelaterade biverkningar upplevdes av 15 patienter (53, 6%) i ziprasidongruppen och 11 av 8 patienter (33, 3%) i olanzapingruppen.
diskussion
enligt studieprotokollet borde 78 patienter (39 i varje grupp) ha utvärderats för en statistisk effekt på 80% för att upptäcka en skillnad på 5 kg, uppskattning av en SD = 7, 7. Den slutliga ITT-populationen som ingick var dock 50 patienter. Även om detta kunde ha representerat en begränsning var skillnaden i kroppsvikt mellan grupper vid 24 veckor 7, 5% (SD = 4, 5). Effekten var 99% och resultatet var bättre än ursprungligen planerat.
i överensstämmelse med tidigare studier var kroppsvikt stabil i ziprasidongruppen medan det var en statistiskt signifikant ökning från utgångsvärdet i olanzapingruppen vid varje tidpunkt 6, 7. Följaktligen upplevde ziprasidonbehandlade patienter ingen signifikant förändring av WC och BMI, medan olanzapinbehandlade patienter drabbades av en signifikant ökning av både parametrar och vikt. I en tidigare studie34 var andelen olanzapinbehandlade patienter med 7% viktökning i vikt ännu högre: 60% av patienterna vid 3 månader, vilket steg till 80% efter 1 års olanzapinbehandling. Olanzapindosen i den nämnda studien var liknande eller lägre än i vår studie. Detta faktum är inte förvånande, eftersom dosen inte har varit relaterad till olanzapin viktökning, men relaterad till terapeutiskt svar25. Patienter med maximal olanzapin nytta på symtom är också de som löper störst risk för signifikant viktökning.
variationer i matintag har föreslagits som en möjlig orsak till dessa effekter på vikt. I denna studie minskade aptiten signifikant hos ziprasidonbehandlade patienter medan ingen signifikant förändring av olanzapinbehandlade patienter rapporterades. Aptitstimulering är starkt korrelerad med antipsykotisk läkemedelsaffinitet för H1-och alfa1-adrenerga receptorer35 och aptitminskning hos ziprasidonbehandlade patienter är troligen associerad med läkemedlets låga affinitet för H1-receptor. De olanzapinbehandlade patienterna uppvisade ingen signifikant ökad aptit, men visade fortfarande en signifikant ökning av kroppsvikt, vilket tyder på att andra mekanismer kan vara involverade i olanzapininducerad viktökning. Tschoner et al. fann högre fastande glukos och en ökad poäng i en insulinresistensmodell hos patienter som behandlades med olanzapin, medan denna effekt inte kunde observeras hos ziprasidonbehandlade patienter, vilket indikerar att denna effekt involverades i olanzapininducerad viktökning6. Djurstudier har visat att olanzapin, men inte ziprasidon, stimulerar konsumtionen av fett36 och att kronisk behandling med olanzapin försämrar lipolysen av adipocyter37. Tidigare studier har också funnit ökning av kolesterol, triglycerider och LDL-kolesterol hos olanzapinbehandlade patienter och inte hos ziprasidonbehandlade individer6, 38. Fysisk aktivitet är signifikant reducerad hos olanzapinbehandlade patienter39,40, men OR av fysisk träning i denna studie gynnar olanzapin signifikant jämfört med ziprasidonbehandlade patienter och förklarar därför inte skillnaden i viktökning.
olanzapinbehandlade patienter visade signifikant bättre resultat i PANNS-underskalor än de som behandlades med ziprasidon, vilket bekräftade resultaten från en tidigare studie20. Deltagarna i den studien hade avbrutit en tidigare behandling på grund av intolerans, vilket gjorde det svårt att jämföra med vår nuvarande studie. Dosen ziprasidon var likartad men olanzapindosen var högre. Olanzapin visar ökande dos-responskurvor för schizofreni symtom21, 41, vilket kan förklara den större förbättringen av PANNS jämfört med ziprasidon i studien med högre olanzapindos. Olanzapindoser högre än 20 mg/dag har dock beskrivits för att ge större risker för viktiga biverkningar42,43.
däremot fann två andra studier ingen skillnad i effekt mellan behandlingarna. Studien utförd av Lieberman et al.7 visade inga signifikanta skillnader i PANNS totala poängförändring från utgångsvärdet eller mellan olanzapin och ziprasidon. Likaså studien av Simpson et al. visade inga skillnader i PANNS poäng förbättring mellan grupper26, 27. Dessa studier använde liknande flexibla doser som de vi använde fann samma effekt med antingen olanzapin eller ziprasidonbehandling. En trolig förklaring kan vara att även om ziprasidon är indicerat för behandling av schizofreni i ett dosintervall på 40-160 mg/dag, är den optimala dosen närmare 120 mg/dag44 och medeldosen i vår studie, något lägre än medeldoserna i de andra två studierna, kanske inte har varit optimal. Dessutom kan den biotillgängliga dosen ha varit ännu lägre. Även om plasmanivå av ziprasidon visar en signifikant positiv korrelation med receptorbeläggning, förutsäger dosen inte plasmanivå44, eftersom mat kan störa absorptionen av ziprasidon45, påverkar kan bero på medicineringstidpunkten.
det var 1, 6 gånger fler behandlingsavbrott i ziprasidon än i olanzapingruppen,vilket visade en högre vikskillnad mellan båda behandlingarna än i andra studier7, 20. De flesta AEs var milda eller måttliga i båda grupperna och inkluderade biverkningar som vanligtvis observerades med dessa läkemedel20,34. Pps-skalan indikerar att patienter föredrog ziprasidon framför olanzapin.
denna studie visar en signifikant större viktökning vid vecka 24 hos patienter som behandlades med olanzapin jämfört med de som behandlades med ziprasidon. Den rapporterade gradvisa aptitminskningen kan ha bidragit till den lätta minskningen av kroppsvikt som observerats hos ziprasidonbehandlade patienter. Å andra sidan indikerade patienter på olanzapin en viss ökning av aptiten, men förändringar i denna grupp var inte signifikanta och visade inte den gradvisa ökningen av variationen som ziprasidonpatienter rapporterade. Den visuella analoga skalan är en subjektiv metod för att mäta aptit, och även om skillnaderna i aptit var signifikanta och resultaten verkade bestod under studien, verkar något ökad aptit eller brist på motion inte vara ansvarig för den viktökning som olanzapinbehandlade patienter upplever, vilket tyder på andra mekanismer. Fettmatpreferens och metabolisk dysregulering kan spela en roll i den bakomliggande orsaken. Både ziprasidon-och olanzapingrupperna tolererades väl och visade en minskning av PANSS-poängen vid vecka 24. Även om minskningen var signifikant större för alla poäng i olanzapingruppen, kan risken för minskad biotillgänglighet av ziprasidon inte uteslutas.
hos de patienter för vilka viktökning under behandling av schizofreni kan vara ett problem, bör behandling med ziprasidon prövas på grund av dess goda säkerhetsprofil på detta område.
bekräftelser
Medicinsk skrivstöd tillhandahölls av Medical Statistics Consulting och finansierades av Pfizer.
1. Det är en av de mest populära och mest populära. Fördelningen av kroppsmassindex bland individer med och utan schizofreni. J Clin Psychiatry 1999; 60 (4): 215-220.
2. Baptista T, de Mendoza S, Beaulieu S, Bermudez A, Martinez M. det metaboliska syndromet under atypisk antipsykotisk läkemedelsbehandling: mekanismer och hantering. Metab Syndr Relat Disord 2004; 2 (4): 290-307.
3. Enger C, Weatherby L, Reynolds RF, Glasser DB, Walker AM. Allvarliga kardiovaskulära händelser och dödlighet bland patienter med schizofreni. J Nerv Ment Dis 2004; 192 (1): 19-27.
4. Lp, Cappelleri JC, Infante MC, et al. Antipsykotisk inducerad viktökning: en omfattande forskningssyntes. Am J Psykiatri 1999; 156 (11): 1686-1696.
5. Han är en av de mest kända och mest kända. Metaboliska effekter av behandling med atypiska antipsykotika. J Clin Psychiatry 2004; 65 (11): 1447-1455.
6. Tschoner A, Engl J, Rettenbacher M, Edlinger M, Kaser S, Tatarczyk T, et al. Effekter av sex andra generationens antipsykotika på kroppsvikt och metabolism – riskbedömning och resultat från en prospektiv studie. Farmakopsykiatri 2009; 42 (1): 29-34.
7. Det är en av de mest kända. Effektivitet av antipsykotiska läkemedel hos patienter med kronisk schizofreni. N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-1223.
8. Kung DJ. Drogbehandling av de negativa symptomen på schizofreni. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8 (1): 33-42.
9. Weiden P, Aquila R, Standard J. atypiska antipsykotiska läkemedel och långsiktigt resultat vid schizofreni. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl 11): 53-60.
10. Drici MD, Priori S. kardiovaskulära risker för atypisk antipsykotisk läkemedelsbehandling. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16 (8): 882-890.
11. Gao K, Ganocy SJ, Gajwani P, Muzina DJ, Kemp de, Calabrese JR. en översyn av känslighet och tolerans för antipsykotika hos patienter med bipolär sjukdom eller schizofreni: fokusera på somnolens. J Clin Psychiatry 2008; 69 (2): 302-309.
12. Nasrallah HA. Atypiska antipsykotiska inducerade metaboliska biverkningar: insikter från receptorbindande profiler. Mol Psykiatri 2008; 13 (1): 27-35.
13. Baldwin D, Mayers A. sexuella biverkningar av antidepressiva och antipsykotiska läkemedel. Adv Psykiatriker Behandla 2003; 9 (3): 202-210.
14. Montejo AL. Prolactinmedvetenhet: ett viktigt övervägande för fysisk hälsa vid schizofreni. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18 (Suppl 2): S108-114.
15. Keck PE, Jr., McElroy SL, Arnold LM. Ziprasidon: en ny atypisk antipsykotisk. Expert Opin Pharmacother 2001; 2 (6): 1033-1042.
16. Kane JM, Khanna S, Rajadhyaksha S, Giller E. effekt och tolerans för ziprasidon hos patienter med behandlingsresistent schizofreni. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (1): 21-28.
17. Keck P, Jr., Buffenstein A, Ferguson J, Feighner J, Jaffe W, Harrigan EP, et al. Ziprasidon 40 och 120 mg/dag vid akut exacerbation av schizofreni och schizoaffektiv sjukdom: en 4-veckors placebokontrollerad studie. Psykofarmakologi (Berl) 1998; 140(2): 173-184.
18. Montejo AL, Rico-Villademoros F. Förändringar i sexuell funktion för polikliniker med schizofreni eller andra psykotiska störningar behandlade med ziprasidon i klinisk praxis: en 3-månaders prospektiv observationsstudie. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (5): 568-570.
19. Kingsbury SJ, Fayek M, Trufasiu D, Zada J, Simpson GM. De uppenbara effekterna av ziprasidon på plasmalipider och glukos. J Clin Psychiatry 2001; 62 (5): 347-349.
20. Det är en av de mest kända. Effekt av olanzapin, quetiapin, risperidon och ziprasidon hos patienter med kronisk schizofreni efter utsättning av ett tidigare atypiskt antipsykotikum. Am J Psykiatri 2006; 163 (4): 611-622.
21. Beasley CM, Jr., Tollefson G, Tran P,Satterlee W, Sanger T, Hamilton S. olanzapin jämfört med placebo och haloperidol: resultat i den nordamerikanska dubbelblinda olanzapinstudien. Neuropsykofarmakologi 1996; 14 (2): 111-123.
22. Conley RR, Mahmoud R. En randomiserad dubbelblind studie av risperidon och olanzapin vid behandling av schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom. Am J Psykiatri 2001; 158 (5): 765-774.
23. Gomez JC, Crawford är. Överlägsen effekt av olanzapin över haloperidol: analys av patienter med schizofreni från en internationell multicenterstudie. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl 2): 6-11.
24. Bobes J, Rejas J, Garcia-Garcia M, Rico-Villademoros F, Garcia-Portilla MP, Fernandez I, et al. Viktökning hos patienter med schizofreni som behandlas med risperidon, olanzapin, quetiapin eller haloperidol: resultat från EIRE-studien. Schizophr Res 2003; 62 (1-2): 77-88.
25. Kinon BJ, Kaiser CJ, Ahmed s, Rotelli MD, Kollack-Walker S. samband mellan tidig och snabb viktökning och viktförändring under ett års olanzapinbehandling hos patienter med schizofreni och relaterade störningar. J Clin Psychopharmacol 2005; 25 (3): 255-258.
26. Simpson GM, Glick ID, Weiden PJ, Romano SJ, Siu CO. Randomiserad, kontrollerad, dubbelblind multicenterjämförelse av effekt och tolerabilitet för ziprasidon och olanzapin hos akut sjuka inpatienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom. Am J Psykiatri 2004; 161 (10): 1837-1847.
27. Det är en av de mest populära och mest populära. Sex månaders blindad multicenterstudie av ziprasidon jämfört med olanzapin vid schizofreni. Am J Psykiatri 2005; 162 (8): 1535-1538.
28. American Psychiatric Association. American Psychiatric Association. Arbetsgrupp på DSM-IV. Diagnostisk och statistisk handbok för psykiska störningar: DSM-IV-TR. 4: e upplagan. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
29. WMA. Helsinki World Medical Association: etiska principer för medicinsk forskning som involverar mänskliga ämnen. J Postgrad Med. 2002; 48(3): 206-208.
30. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. Den positiva och negativa syndromskalan (PANSS) för schizofreni. Schizophr Bull 1987; 13 (2): 261-276.
31. Guy W, National Institute of Mental Health (USA). Psykofarmakologi Forskningsgren., Tidigt Kliniskt Läkemedel Utvärderingsprogram. ECDEU assessment manual för psykofarmakologi. Rev.ed. Rockville, Md.: U. S. Dept. av hälsa, utbildning och välfärd, folkhälsovård, alkohol, drogmissbruk och Mental hälsa Administration, National Institute of Mental Health, Psychopharmacology Research Branch, Division of Extramural Research Programs; 1976.
32. Feeny D, Furlong W, Boyle M, Torrance GW. Klassificeringssystem för hälsostatus med flera attribut. Health Utilities Index. Farmakoekonomi 1995; 7 (6): 490-502.
33. Ruiz M, Rejas J, Soto J, Pardo A, Rebollo I. anpassning och validering av Health Utilities Index Mark 3 till spanska och korrigeringsnormer för spansk befolkning. Med Clin (Barc) 2003; 120(3): 89-96.
34. McEvoy JP, Lieberman JA, Perkins DO, Hamer RM, gu H, Lasarus A, et al. Effekt och tolerabilitet för olanzapin, quetiapin och risperidon vid behandling av tidig psykos: en randomiserad, dubbelblind 52-veckors jämförelse. Am J Psykiatri 2007; 164 (7): 1050-1060.
35. Baptista T, Zarate J, Joober R, Colasante C, Beaulieu S, Paez X, et al. Läkemedelsinducerad viktökning, ett hinder för framgångsrik farmakoterapi: fokus på antipsykotika. Curr – Läkemedelsmål 2004; 5(3): 279-299.
36. Han är en av de mest kända. Effekter av atypiska antipsykotiska läkemedel på intralipidintag och kokaininducerad hyperaktivitet hos råttor. Neuropsykofarmakologi 2006; 31 (9): 1938-1945.
37. Minet-Ringuet J, även PC, betjänad P, Carpen C, Visentin V, Prevot D, et al. Förändringar av lipidmetabolism och genuttryck hos råttadipocyter under kronisk olanzapinbehandling. Mol Psykiatri 2007; 12 (6): 562-571.
38. Han är en av de mest kända. Tidiga förändringar av plasmalipider under behandling med atypiska antipsykotika. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (6): 369-372.
39. Vickers S, M. M., Dickinson K., Marshall KM, Peltola lm, Vickers S, et al. De distinkta effekterna av subkronisk antipsykotisk läkemedelsbehandling på val av makronäringsämne, kroppsvikt, adipositet och metabolism hos honråttor. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 194(2): 221-231.
40. Han är en av de mest kända. Klinisk läkemedelsövervakning inom barn-och ungdomspsykiatri: biverkningar av atypiska neuroleptika. J Barn Adolesc Psychopharmacol 2006; 16 (3): 308-316.
41. Fanous A, Lindenmayer JP. Schizofreni och schizoaffektiv sjukdom som behandlas med höga doser olanzapin. J Clin Psychopharmacol 1999; 19 (3): 275-276.
42. Farah A. Atypicitet av atypiska antipsykotika. Prim Vård Följeslagare J Clin Psykiatri 2005; 7 (6): 268-274.
43. Reich J. användning av högdos olanzapin vid eldfast psykos. Am J Psykiatri 1999; 156 (4): 661.
44. Det finns många olika typer av produkter. En PET-studie av dopamin D2 och serotonin 5-HT2-receptorbeläggning hos patienter med schizofreni behandlade med terapeutiska doser av ziprasidon. Am J Psykiatri 2004; 161 (5): 818-825.
45. L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L. Effekten av timing av en standardmåltid på farmakokinetiken och farmakodynamiken hos det nya atypiska antipsykotiska medlet ziprasidon. Farmakoterapi 1998; 18 (1): 9-15.