Viral myokardit och dilaterad kardiomyopati: mekanismer, manifestationer och ledning | forskarutbildning medicinsk tidskrift

etiologi och patofysiologi

virus som orsakar myokardit

virus som är kända för att orsaka myokardit listas i Ruta 1. HIV är en viktig orsak till hjärtmuskelsjukdom men en fullständig översyn ligger utanför ramen för denna artikel (för en översyn, se Barbaro5). Coxsackie B-virus är oftast associerat med myokardit. Det är en medlem av picornavirus familjen och enterovirus släktet, och är nära besläktad med andra enterovirus såsom echovirus, poliovirus, och rhinovirus. De flesta vuxna har någon gång smittats med detta kardiotropa virus. I en serie friska vuxna upptäcktes neutraliserande antikroppar mot två serotyper av coxsackie B i sera från 86% av de testade.6

patogenes

Ith undersökning av mekanismer för viral myokardiell skada, vår förståelse av myokardit och dess progression till dilaterad kardiomyopati har ökat avsevärt. En tydlig förståelse av patofysiologin för progression av hjärtmuskelskador och utvecklingen av dilaterad kardiomyopati är viktig vid hanteringen av denna ofta fluktuerande sjukdom.

det är troligt att både immunmedierade och direkta virala cytotoxiska mekanismer för myokardiell vävnadsförstöring är viktiga vid patogenesen av viral hjärtsjukdom (för recensioner se Kawai7 och Knowlton och Bardorff8).

immunmekanismer för myokardiell skada

hos den immunkompetenta patienten begränsar immunsvaret stimulerat av virala proteiner viral replikation, och hos majoriteten av patienterna rensar viruset från värden. Immunsvaret i sig kan emellertid orsaka skador på myokardiet, och balansen mellan fördelaktiga och skadliga effekter av svaret påverkar signifikant omfattningen av hjärtcellförlust.

efter viral invasion av myokardiet består den första vågen av infiltrerande immunceller av naturliga mördarceller (NK). NK-celler tros ha en hjärtskyddande effekt genom att begränsa virusreplikation. Det finns bevis i murina modeller av myokardit att möss som saknar nk-cellsvar har en allvarligare myokardit.9 nk-cellinfiltration åtföljs av produktion av olika cytokiner inklusive interleukin (IL)-1 ci, tumörnekrosfaktor ci (TNFa), interferon och IL-2 Ci. Dessa cytokiner kan ha både fördelaktiga och skadliga effekter på myokardiell funktion (för granskning, se Matsumori10). Experimentella studier har rapporterat positiva effekter av IL-10 på överlevnad och efterföljande myokardiell funktion i en Murin modell av myokardit,11 och det finns övertygande data som visar en skadlig effekt av TNFa i myokardit.12 Det finns också nya data som visar att vasokonstriktorsubstansen endotelin spelar en roll i patogenesen av myokardit.13

samtidigt som den första vågen av NK-celler finns det också NK-liknande celler, som, till skillnad från NK-celler, orsakar myokardiell skada genom frisättning av perforinmolekyler. Dessa bildar cirkulära porliknande lesioner på membranytan av hjärtmyocyter och bidrar till myokardiell cytoskeletal störning.14

den andra vågen av celler som ses i myokardiet är T-lymfocyter, som toppar 7-14 dagar efter virusets ympning. Detta sammanfaller med den allvarligaste fasen av myokardiell skada.15 T-celler tros spela en viktig roll i både viral clearance och immunmedierad hjärtskada. T-celler har visat sig kunna förstöra virusinfekterade kardiocyter in vitro.16 Det har föreslagits att dessa celler kan skada viralt infekterade myocyter på grund av molekylär mimik—det vill säga myokardiella antigener som har likheter med viralt protein orsakar T-lymfocyter som ursprungligen syftade till att viruset korsreagerar med värdantigen och producerar myocytskada. Produkterna av hjärtcellförstöring själva kan sedan stimulera ytterligare celllys av T-celler.17

balansen mellan de fördelaktiga och skadliga effekterna av immunsvaret hos människor är mindre tydlig. En stor studie av immunsuppressiv behandling hos patienter med myokardit visade inte en gynnsam effekt hos patienter som fick immunsuppression.18 i en mindre studie var det emellertid en gynnsam effekt av att ge immunglobulin till patienter med myokardit.19

en ny studie har belyst denna dikotomy20(för en recension, se Knowlton och Bardorff8). I Coxsackie B-virusinfekterade knockout-möss som saknade olika komponenter i det cellulära immunsystemet visade Opavsky et al att aktiviteten hos olika T-cellsubtyper var en viktig determinant för myokardiell skada.20 de visade att frånvaron av både CD4+ och CD8+ T-lymfocyter markant minskade cellulär inflammation och dödlighet orsakad av Coxsackie B-infektion. Därför kan selektiv behandling som riktar sig mot undergrupper av immunceller vara ett mer effektivt ingrepp vid akut viral hjärtsjukdom. Tidpunkten för någon behandling är sannolikt också en viktig determinant för effekten.

kväveoxidens roll i patogenesen av akut myokardit

det har nyligen varit mycket intresse för kväveoxidsyntas (NOS) roll vid akut myokardit. I det friska hjärtat modulerar kväveoxid härrörande från endotelceller myokardiell Avslappning och diastolisk funktion2122 och Frank-Starling-svaret, 23 och förbättrar energisk effektivitet.24 kväveoxid kan också påverka excitation-sammandragningskoppling, hjärtfrekvens och reaktionsförmåga hos adrenerga adrenoceptorer.25 under akut myokardit finns det signifikant uttryck av den inducerbara isoformen av NOS (iNOS), både i infiltrerande inflammatoriska celler25 och i hjärtmyocyter,26 som genererar stora mängder kväveoxid och det radikala peroxynitritet.27 iNOS-uttryck induceras troligen av cytokiner såsom TNFa och IL-1 kg.25 iNOS-härledd kväveoxid kan ha fördelaktiga effekter på grund av dess antivirala aktivitet.28 å andra sidan kan överdriven kväveoxidproduktion, särskilt i samband med ökad oxidativ stress, vara skadlig—till exempel genom att orsaka myokarddepression, apoptos och nekros.2930 balansen mellan fördelaktiga och skadliga effekter beror sannolikt på de rumsliga och tidsmässiga mönstren för iNOS-uttryck under sjukdomsförloppet.

virala mekanismer för myokardiell skada

de direkta effekterna av virusmedierad toxicitet innefattar fokal nekros av myocyter i frånvaro av ett inflammatoriskt cellinfiltrat inom tre dagar efter infektion. Samtidigt som NK-celler börjar skyddande antivirala antikroppar och infiltrerande makrofager rensa viruset från myokardiet, med eller utan hjälp av cytokiner. Trots dessa försvarsmekanismer kan akut viral replikation—beroende på patientens omständigheter-orsaka snabb och svår hjärtdekompensation. I experimentella modeller av myokardit ökar virulensen hos kardiotropa virus genom undernäring,31 ålder, 32 och motion.33 En studie av djur som tvingades utföra regelbunden fysisk träning efter infektion med ett kardiotropiskt virus visade en ökning av hjärtnekros och dödlighet. Könshormonstatus bidrar också till resultatet av virusinfektion i hjärtat, graviditet är en särskilt potent predisponeringsfaktor.34-36 den viktigaste faktorn är dock immunstatus. Om det initiala immunsvaret är ineffektivt och viruset inte elimineras kan kronisk myokardit utvecklas, med den potentiella utvecklingen av dilaterad kardiomyopati.

mekanismerna som är involverade i övergången från viral myokardit till dilaterad kardiomyopati har varit svåra att belysa. Fram till nyligen fanns det kontroverser om förekomsten av enterovirala genom i hjärtat är signifikant i etiologin för kronisk sjukdom eller om de helt enkelt representerar rester av tidigare infektion. Två studier kom till motsatta slutsatser. Figulla et al föreslog att närvaron av enteroviral RNA i endomyokardiella biopsier är en positiv prognostisk faktor med avseende på hemodynamiskt och kliniskt resultat,37 medan en prospektiv studie från vår egen institution visade att närvaron av enteroviral RNA i myokardiet hos patienter med myokardit eller dilaterad kardiomyopati var en oberoende prediktor för anadverse prognos.38

persistenta enterovirala och adenovirala Genom har identifierats genom polymeraskedjereaktion (PCR) och in situ hybridisering av hjärtat. I en ny studie visade Pauschinger et al Att 22% av patienterna med vänster ventrikulär dysfunktion och kliniskt misstänkt myokardit hade aktiv enteroviral RNA-replikation i myokardiet.39 i den studien användes omvänd transkriptas PCR för att detektera minus sträng RNA. Transkription av minus strand RNA från plus strand enteroviral Mall är det väsentliga första steget i enteroviral replikation och är en indikation på den aktiva RNA-replikationen av enterovirala genom.

nyckelfrågan var huruvida denna replikation kunde producera nytt antigen icke-infektivt viralt protein som var tillräckligt för att orsaka pågående myokardskada. I ett elegant in vitro-experiment undersökte Wesselyet al effekterna av begränsad replikering av enterovirala genom på låg nivå i isolerade hjärtmyocyter, i ett mönster som liknar det som observerats i hjärtan med ihållande virusinfektion.40 närvaron av viralt genetiskt material var tillräckligt för att inducera hjärtfilamentstörning och andra egenskaper vid myokardiell skada oberoende av värdcellsimmuneffekter. I ett liknande experiment producerade samma grupp övertygande data som stödde en roll för enteroviral proteasmedierad störning av hjärtcellens cytoskelett, ett erkänt inslag i dilaterad kardiomyopati.41

Därefter visade samma grupp att transgena möss med hjärtspecifikt uttryck av full längdkopia av Coxsackie B–virusgenomet utvecklade morfologiska förändringar och onormal excitationskontraktionskoppling liknande de som observerades vid dilaterad kardiomyopati. Hjärtan hos dessa möss hade molekylära, histologiska och funktionella egenskaper som liknade mänsklig dilaterad kardiomyopati, med en ökning av vänster ventrikulär slutdiastoliska och systoliska dimensioner och minskad vänster ventrikulär fraktionerad förkortning. Histologisk undersökning avslöjade myocytfibros och degeneration.42 dessa studier ger övertygande stöd till hypotesen att lågnivåuttryck av viralt genom—i frånvaro av mognad av infektiöst virusavkomman—kan inducera kronisk dynamisk myokardskada.