Vaginal misoprostol enbart för medicinsk abort upp till 9 veckors graviditet: Effekt och acceptans

Abstract

Misoprostol och mifepriston har visat sig vara effektiva för medicinsk abort upp till 9 veckors graviditet. När den användes ensam sjönk den framgångsrika fullständiga abortfrekvensen till ~60%. Det har visats att genom att tillsätta vatten till misoprostol steg framgångsgraden till 92%. Detta är den första randomiserade studien för att undersöka effekten av misoprostol och vatten kontra misoprostol enbart för medicinsk abort i första trimestern hos kvinnor vid 9 veckors graviditet. Åttio kvinnor tilldelades slumpmässigt Grupp 1 (vatten tillsatt till misoprostol) och Grupp 2 (enbart misoprostol). Vaginal misoprostol 800 mikrogram gavs dag 1, 3 och 5. Om kvinnan inte krävde vakuumaspiration under perioden fram till återkomsten av första menstruationen efter medicinsk abort klassificerades resultatet som fullständig abort. Förekomsten av biverkningar och acceptansen bedömdes genom ett standardiserat frågeformulär under och efter aborten. Den fullständiga abortfrekvensen verkade högre när vatten tillsattes men skillnaden nådde inte statistisk signifikans. Gastrointestinala biverkningar var vanliga men tolererades väl i båda grupperna. Sammantaget föredrog 40% av kvinnorna en kirurgisk metod i framtiden på grund av den höga felfrekvensen. Med en total fullständig abortfrekvens på 85% är det förmodligen inte en kliniskt acceptabel metod även om tillsatsen av vatten kan förbättra resultaten. Vi drar slutsatsen att tillsatsen av vatten på misoprostol tabletter inte förbättrar dess effekt vid medicinsk abort i första trimestern. Misoprostol enbart rekommenderas inte för medicinsk abort (upp till 9 veckors graviditet) på grund av den höga felfrekvensen och låg acceptans.

introduktion

avbrytande av graviditet är en av de vanligaste procedurerna i gynekologisk praxis. Vakuumaspiration har använts för att avsluta graviditeten i första trimestern. Med introduktionen av ett cervikal primingmedel reducerades komplikationerna signifikant. Även om komplikationer är ovanliga har vakuumaspiration visat sig vara associerad med livmoderperforering, livmoderhalsskador och överdriven blödning (Heisterberg et al., 1986). Den totala komplikationsgraden varierar mellan 4 och 10% (Farell et al., 1982). I avsaknad av komplikationer finns det få bevis som tyder på att kirurgisk abort har en negativ effekt på framtida fertilitet.

medicinsk abort hade funnits i Europa sedan 1990. Kvinnor kan undvika riskerna med kirurgi och anestesi. Mifepriston i kombination med misoprostol är mycket effektivt för medicinsk abort i första trimestern (Norman et al., 1991). Alternativa regimer hade undersökts eftersom mifepriston inte var lätt tillgängligt i många länder. Metotrexat följt av misoprostol har också visat sig vara effektivt (Creinin et al., 1995). Biverkningar relaterade till metotrexat och möjligheten till teratogenicitet begränsar dock dess popularitet.

Misoprostol är en syntetisk prostaglandin E1-analog som ursprungligen användes för behandling av magsår. Vi har visat att det är en säker och effektiv livmoderhalscancer priming agent före vakuum ambitioner i första trimestern abort (Ngai et al., 1995, 1996). Det är också ett effektivt abortmedel när det ges i upprepade doser vid abort i andra trimestern (Ho et al., 1997). Resultaten av misoprostol ensam i första trimestern medicinsk abort var en besvikelse. De fullständiga abortnivåerna var endast 61-66% (Bugalho et al., 1996; Koopersmith och Mishel, 1996). En 92% fullständig abortfrekvens i första trimestern medicinsk abort (amenorrhoea < 70 dagar) har uppnåtts helt enkelt genom att tillsätta vatten till misoprostol tabletterna före vaginal insättning (Carbonell et al., 1997). Detta var dock den enda publicerade serien som visade ett tillfredsställande resultat. Vi bestämde oss för att utföra denna prospektiva studie för att ta reda på om tillsats av vatten på misoprostol tabletter före insättning kan förbättra effekten av misoprostol ensam vid medicinsk abort i första trimestern.

material och metoder

etiskt godkännande för studien beviljades av Etikutskottet, Queen Mary Hospital. Totalt 80 kvinnor som begär att graviditeten avslutas upp till 9 veckors graviditet rekryterades i vår poliklinik och Familjeplaneringsförening i Hong Kong. Alla gav informerat samtycke efter att studien hade förklarats, inklusive deras rätt att när som helst dra sig ur rättegången utan att det påverkar deras ytterligare sjukvård.

försökspersonerna var mellan 16 och 42 år. Alla kvinnor uppfyllde följande kriterier: (i) normal allmän och gynekologisk undersökning; (ii) 9 veckors graviditet (beräknat från det datum då den missade menstruationsperioden borde ha börjat) på dag 1 i studien; (iii) livmoderns storlek vid bäckenundersökning var förenlig med den beräknade graviditetstiden. Exklusions kriterier ingår: (i) historia eller tecken på störningar som utgör en kontraindikation för användning av misoprostol (mitralstenos, glaukom, sicklecellanemi, diastoliskt tryck >100 mm Hg, bronkialastma); (ii) historia eller bevis på tromboemboli, allvarlig eller återkommande leversjukdom eller klåda under graviditeten; (iii) förekomst av intrauterin preventivmedel (IUCD) In utero; (iv) misstänkt eller bevisad ektopisk graviditet; (v) storrökare (rökning >10 cigaretter dagligen under de senaste 2 åren) eller hade en annan riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom.

Kvinnor randomiserades till två grupper: Grupp 1, misoprostol med 3 droppar vatten per tablett (vattengrupp) och Grupp 2, endast misoprostol (ingen vattengrupp). På dag 1 fick kvinnor i Grupp 1 vaginal misoprostol 800 ugg med 3 droppar vatten tillsatt på varje tablett; kvinnor i Grupp 2 fick vaginal misoprostol 800 ugg utan vatten. De stannade på dagavdelningen under en klinisk observationsperiod på 4 timmar (timinspelningar av blodtryck och puls). Tiden för misoprostol administration och utvisning av graviditetsprodukter, om det inträffade, registrerades på dataformulären. De bedömdes av en av utredarna i slutet av 4 h-perioden. Kvinnor ombads att ta tillbaka vävnadsmassan om den passerade hemma. De rekommenderades att komma tillbaka om överdriven blödning eller buksmärta noterades. På dag 3 och 5 infördes vaginal misoprostol (samma behandling som den på dag 1) och observationerna upprepades. De följdes upp igen på dagarna 15 och 43. Transvaginal ultraljudsskanning utfördes hos alla kvinnor på dag 15. Patienterna undersöktes och blödningsmönstren kontrollerades dag 43. För dem som hade ihållande blödningar eller när menstruationen inte hade återvänt gjordes en ytterligare uppföljningstid.

resultatet av behandlingen klassificerades som: (i) fullständig abort; (ii) ofullständig abort; (iii) missad abort; och (iv) levande graviditet. Den första bedömningen om resultatet av behandlingen gjordes vid uppföljningsbesöket dag 15. Om ultraljudsfynden visade en levande graviditet (dvs. fetal hjärtaktivitet närvarande) på dag 15, skulle vakuumaspiration utföras och aspiraterna skickades för histologisk undersökning. Om ultraljudsfynden på dag 15 var kompatibla med missad abort (identifierbar graviditetssäck utan fostrets hjärtaktivitet), hade utredaren möjlighet att antingen avbryta graviditeten genom vakuumaspiration eller vänta på spontan utvisning av uppfattningsprodukterna. Valet mellan dessa två alternativ överlämnades till huvudforskaren efter diskussion med ämnet. Om ultraljudsfynden var kompatibla med fullständig eller ofullständig abort, skulle inga ytterligare åtgärder vidtas om det inte fanns kraftig blödning eller tecken på bäckeninfektion. I dessa kvinnor skulle den slutliga domen göras på dag 43. Om ingen akut eller valfri vakuumaspiration var nödvändig under perioden fram till den första menstruationen klassificerades resultatet som fullständig abort. Vävnader avlägsnade genom vakuumaspiration skickades för histologisk bekräftelse.

de som inte krävde vakuumaspiration definierades som framgångsrika fall. Misslyckande definierades som utnyttjandet av kirurgisk abort antingen på grund av metodfel eller förändring av patienternas beslut. Förekomsten av biverkningar, varaktighet av vaginal blödning, dosering av smärtstillande krav och infektionshastighet mellan de två grupperna jämfördes också. Ett standardiserat frågeformulär gavs till patienter under och efter aborten för att bedöma acceptansen för patienterna. Skillnaderna i de diskontinuerliga variablerna analyserades med hjälp av ett test av det exakta testet för Fishers eller ett test av det. Skillnaderna i kontinuerliga variabler analyserades av studentens t–test för normalt distribuerade data och Mann-Whitney-testet för skevade data.beräkningen av provfel baserades på följande antaganden: (i) typ 1-fel på 0,05 och effekt på 0,8 var godtagbara; (ii) `vattengruppen’ och `ingen vattengrupp’ skulle leda till fullständiga abortfrekvenser på 90 respektive 60%. Provstorleken i varje grupp borde ha varit 38. Tillåter ~5% av data som inte är tillgängliga för användning, antalet i varje grupp var 40. Därför var den totala provstorleken 80.

resultat

patienternas egenskaper presenteras i tabell I. totalt 73 kvinnor av 80 avslutade den medicinska behandlingen. Totalt släppte sju kvinnor i Grupp 2 ut ur studien och genomgick kirurgisk behandling efter två doser misoprostol. Inga statistiskt signifikanta skillnader erhölls när de demografiska egenskaperna jämfördes mellan de två grupperna.

förekomsten av biverkningar visas i tabell II.inga statistiskt signifikanta skillnader erhölls för frekvensen av biverkningar mellan grupperna. Alla patienter ansåg att biverkningarna var tolerabla, övergående och minskade gradvis efter den första behandlingsdagen. Illamående och kräkningar var vanliga men tolererades väl. Ungefär en femtedel av patienterna i båda grupperna klagade över ömhet i bröstet och hälften av dem klagade över trötthet som troligen var relaterat till själva graviditeten. Livmoderkramper var det vanligaste problemet (75 respektive 57% i grupperna 1 respektive 2). Analgesi-kravet var likartat mellan de två grupperna (55,8 och 55,3% i grupperna 1 respektive 2). Majoriteten av dessa patienter behövde en enstaka dos oral doloxen. Förekomsten och intensiteten av smärta varierade inte i förhållande till behandlingsgruppen eller graviditetsåldern. Varaktigheten av blödning var väl accepterad hos alla kvinnor. Hemoglobinvärdena före och efter behandlingen var jämförbara mellan de två grupperna och det fanns ingen signifikant minskning av hemoglobinvärdet efter behandlingen. Ingen patient led av kraftig blödning eller krävde blodtransfusion. Medeltiden för blödningens början var 6,9 timmar i Grupp 1 och 4,4 timmar i Grupp 2.

resultatet av graviditetsavbrott visades i tabell III.framgångsgraden var liknande i de två grupperna. I Grupp 1 var behandlingen framgångsrik för 34 av de 40 patienterna i Grupp 1 som hade tillsatt vatten och för 26 av de 40 patienterna i Grupp 2 som inte hade tillsatt vatten (65%; 95% CI, 48-79%; inte signifikant). I början av graviditeten (7 veckors graviditet i CI) var framgångsgraden i Grupp 1 94,4% (95% CI, 72-99%) jämfört med 68,4% (95% CI, 43-87%; inte signifikant) i Grupp 2.

de fall där fel inträffade klassificerades (Winikoff, 1996) enligt följande: (i) metodfel: Grupp 1 (n = 6) och Grupp 2 (n = 7) lever antingen graviditet eller missad abort på dag 15 som kräver vakuumaspiration, (ii) kvinnors eget beslut: Grupp 2 (n = 7), ändrade sitt beslut och valde vakuumaspiration före avslutad medicinsk behandling, (iii) läkarens beslut. Inga kvinnor krävde transfusion eller IV-terapi och ingen av dem hade akutoperation på grund av överdriven smärta eller blödning.

sju kvinnor drog sig ur studien. De tillhörde alla Grupp 2, ingen vattengrupp. Tre av dem drog sig tillbaka på dag 3 och fyra av dem drog sig tillbaka på dag 5. Alla hade sugevakuering utan komplikationer.

skälen till att välja medicinsk abort anges i tabell IV. det noterades att oro för risker och komplikationer av operation var den främsta orsaken. Andra faktorer som bidrog till beslutsfattandet inkluderade den eventuella negativa effekten på framtida graviditet och förtroendet för ny medicinsk teknik.

sammantaget föredrar 40% av patienterna kirurgisk behandling i framtiden; 60% i denna grupp hade upplevt behandlingssvikt. Skälen till att välja operation vid behov inkluderade besvär på grund av upprepade besök (n = 15); hög felfrekvens (n = 8); långvarig blödning (n = 3); osäkerhet om framgången med medicinsk behandling (n = 1) och smärta (n = 1).

diskussion

en kombination av antiprogestin (mifepriston) och ett exogent prostaglandin som ges av IM-injektion eller intravaginal pessary är ett mycket effektivt sätt att inducera abort i tidig graviditet (Rodger och Baird, 1987; Världshälsoorganisationen, 1989). Sökandet efter ett stabilt Oralt prostaglandinpreparat har dock till stor del misslyckats. Misoprostol har större fördelar jämfört med andra syntetiska prostaglandinanaloger. Det är billigt och stabilt vid rumstemperatur. Läkemedlet är lätt tillgängligt. När 200-1000 mikrogram misoprostol gavs 48 timmar efter 200 mikrogram oral mifepriston inträffade fullständig abort hos 95% av kvinnorna (Norman et al., 1991) med graviditet <56 dagar. Mifepriston finns dock endast i fyra länder (Frankrike, Storbritannien, Sverige och Kina). Detta begränsar den utbredda användningen av denna behandling för medicinsk abort i första trimestern. Intramuskulärt eller oralt metotrexat, följt av misoprostol, har också visat sig vara effektivt vid medicinsk abort i första trimestern. Framgångsgraden varierar från 83 till 98% (Creinin et al., 1995, 1996; Hausknecht, 1995). De metotrexatrelaterade biverkningarna och den potentiella teratogeniciteten i framtida graviditet begränsar dock dess popularitet.

effekten av vaginal misoprostol enbart för medicinsk abort i första trimestern varierar mycket, från 47 till 94% (Creinin et al., 1994; Carbonell et al., 1997). Den senare gruppen (Carbonell et al., 1997) använde tre doser av 800 CGG var 48: e timme hos kvinnor med graviditetslängd < 70 dagar. Han ändrade det administrativa förfarandet genom att tillsätta 3 droppar vatten med misoprostol. Den fullständiga abortfrekvensen i hans studie var 92%, vilket var jämförbart med det som erhölls genom att använda mifepriston tillsammans med misoprostol (Normal et al., 1991). Studiens storlek var dock liten och ingen kontrollgrupp inkluderades. Vi genomförde därför en randomiserad studie för att utvärdera användningen av misoprostol (med och utan vatten) vid medicinsk abort upp till 9 veckors graviditet.

vi visade att det fanns en uppenbar men inte signifikant trend mot att uppnå högre fullständig abortfrekvens när vatten tillsattes till misoprostol vid medicinsk abort upp till 9 veckors graviditet. Detta nådde emellertid inte statistisk signifikans och skillnaden var mindre än den som uppskattades från tidigare resultat (Carbonell et al., 1997). Med den totala fullständiga abortfrekvensen på 85% är det förmodligen inte en kliniskt acceptabel metod även om tillsatsen av vatten kan förbättra resultaten. Dessutom jämförs besväret med upprepad administrering av vaginal misoprostol ogynnsamt med mifepriston–misoprostol-regimen. Den fullständiga aborthastigheten med tillsats av vatten verkar emellertid rimlig (94%) vid graviditeter med menstruationsfördröjning av 7 veckor. Ytterligare studier kan vara värda i denna grupp kvinnor.

alla kvinnor som drog sig ur studien gjorde det efter den andra dosen av misoprostol. Detta var förmodligen relaterat till det relativt långa behandlingsprotokollet. Patienterna blev mer oroliga och oron för behandlingssvikt ökade om de inte svarade efter upprepad medicinering. Från våra resultat noterade vi att ~70% i båda grupperna passerade vävnadsmassan efter den andra dosen och ytterligare 10% passerade vävnadsmassan efter den tredje dosen. Denna information är användbar i rådgivning i framtiden.

det finns en ökande medvetenhet bland både allmänheten och sjukvården om behovet av att införliva patienternas preferenser i medicinskt beslutsfattande. Acceptansen av någon behandlingsmetod kommer att påverka i vilken grad den används av konsumenterna, med viktiga konsekvenser för vårdplanerare (McNeil et al., 1982). Därför inkluderade vi patienternas syn på acceptans i denna studie. En liknande studie hade utförts på vår avdelning med RU486 och ONO802 i abort i första trimestern (Tang et al., 1992). Skälen till att patienter valde medicinsk abort i denna studie var mycket lik den i den tidigare studien. Oron för kirurgiska komplikationer förblev den största oro som fick patienter att välja en medicinsk snarare än en kirurgisk metod för abort. Biverkningarna orsakade av misoprostol var minimala, övergående och jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Smärta var det vanligaste fysiska symptomet och tolererades väl. Det fanns ingen skillnad i incidensen och intensiteten av smärta mellan behandlingsgrupperna. I den tidigare studien (Tang et al., 1993) skulle 80% av kvinnorna ha valt samma medicinska regim igen i framtiden. I vår studie ansåg vi att acceptansen av misoprostolregimen med eller utan vatten var låg eftersom 40% av kvinnorna inte skulle välja denna regim igen. Detta berodde till stor del på den höga felfrekvensen och besväret i samband med frekventa besök. Sammantaget kommenterade ungefär en femtedel av patienterna att besöksfrekvensen var högre än väntat. Oacceptabla biverkningar, inklusive långvarig blödning och smärta, bidrog också till preferensen för en kirurgisk metod i framtiden, om det behövs.

vi drar slutsatsen att användningen av misoprostol ensam (antingen med eller utan tillsatt vatten) inte rekommenderas för medicinsk abort upp till 9 veckors graviditet på grund av den höga felfrekvensen och låg acceptans av patienter. Ytterligare studie med fokus på medicinsk abort upp till 7 veckor kan vara värt.