farmakologi: Tramadol är en centralt verkande analgetisk förening. Minst 2 kompletterande mekanismer verkar tillämpliga, bindning av förälder-och M1-metabolit till mu-opioidreceptorer och svag hämning av återupptaget av noradrenalin och serotonin.
Paracetamol är ett annat centralt verkande smärtstillande medel. Den exakta platsen och mekanismen för dess analgetiska verkan är inte tydligt definierad.
när den utvärderades i en standard djurmodell uppvisade kombinationen av tramadol och paracetamol en synergistisk effekt.
farmakokinetik: allmänt: Tramadol administreras som ett racemat och både (-) och (+) former av både tramadol och M1 detekteras i cirkulationen. Farmakokinetiken för plasma tramadol och paracetamol efter oral administrering av 1 Ultracet tablett visas i tabellen. Tramadol har en långsammare absorption och längre halveringstid jämfört med paracetamol. (Se tabell.)
efter en oral engångsdos av 1 tramadol / paracetamolkombinationstablett (37, 5 mg/325 mg) uppnås maximala plasmakoncentrationer på 64, 3/55, 5 ng/mL och 4, 2 mcg/mL (paracetamol) efter 1, 8 timmar och 0.9 timmar (paracetamol), respektive. Medelhalveringstider för eliminering (t Kubi) är 5,1/4,7 timmar och 2,5 timmar (paracetamol).
farmakokinetiska singel – och multipeldosstudier av Ultracet hos frivilliga visade inga signifikanta läkemedelsinteraktioner mellan tramadol och paracetamol.
klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
Absorption: Tramadol HCl har en genomsnittlig absolut biotillgänglighet på cirka 75% efter administrering av en oral engångsdos på 100 mg tramadol tabletter. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av racemisk tramadol och M1 efter administrering av 2 Ultracet-tabletter uppträder ungefär 2 respektive 3 timmar efter dosering hos friska vuxna.
oral absorption av paracetamol efter administrering av Ultracet är snabb och nästan fullständig och förekommer främst i tunntarmen. Maximala plasmakoncentrationer av paracetamol uppträder inom 1 timme och påverkas inte av samtidig administrering med tramadol.
Livsmedelseffekter: Oral administrering av Ultracet tillsammans med föda har ingen signifikant effekt på maximal plasmakoncentration eller absorptionsgrad av antingen tramadol eller paracetamol, så att Ultracet kan tas oberoende av måltidstiderna.
Distribution: distributionsvolymen för tramadol var 2, 6 respektive 2, 9 L/kg hos manliga respektive kvinnliga försökspersoner efter en IV-dos på 100 mg. Bindningen av tramadol till humana plasmaproteiner är cirka 20%.
Paracetamol verkar vara brett fördelat i de flesta kroppsvävnader utom fett. Dess uppenbara distributionsvolym är cirka 0,9 L / kg.
en relativ liten del (~20%) paracetamol är bunden till plasmaprotein.
Metabolism: plasmakoncentrationsprofiler för tramadol och dess M1-metabolit mätt efter dosering av Ultracet hos frivilliga visade ingen signifikant förändring jämfört med dosering med enbart tramadol.
cirka 30% av dosen utsöndras i urinen som oförändrat läkemedel, medan 60% av dosen utsöndras som metaboliter. De viktigaste metaboliska vägarna verkar vara N-och O-demetylering och glukuronidering eller sulfatering i levern. Tramadol metaboliseras i stor utsträckning av ett antal vägar, inklusive CYP2D6.Paracetamol metaboliseras primärt i levern genom första ordningens kinetik och involverar 3 principiella separata vägar: konjugering med glukuronid; konjugering med sulfat; och oxidation via cytokrom P-450 enzymväg.
eliminering: Tramadol och dess metaboliter elimineras främst av njurarna. Halveringstiden för eliminering i plasma för racemisk tramadol och M1 är cirka 6 respektive 7 timmar. Halveringstiden för elimination i plasma för racemisk tramadol ökade från cirka 6-7 timmar vid upprepad dosering av Ultracet.halveringstiden för paracetamol är cirka 2-3 timmar hos vuxna. Det är något kortare hos barn och något längre hos nyfödda och hos cirrotiska patienter. Paracetamol elimineras från kroppen främst genom bildning av glukuronid och sulfatkonjugat på ett dosberoende sätt. Mindre än 9% av paracetamol utsöndras oförändrat i urinen.
toxikologi: prekliniska säkerhetsdata: Tramadol/Paracetamol kombination: det finns inga djur-eller laboratoriestudier på kombinationsprodukten (tramadol och paracetamol) för att utvärdera karcinogenes, mutagenes eller nedsatt fertilitet.
inga läkemedelsrelaterade teratogena effekter observerades hos avkomman till råttor som behandlades oralt med kombinationen tramadol och paracetamol. Kombinationsprodukten tramadol / paracetamol visade sig vara embryotoxisk och fetotoxisk hos råttor vid en maternellt toxisk dos (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol) 8, 3 gånger den maximala humana dosen men var inte teratogen vid denna dosnivå. Embryo-och fostertoxicitet bestod av minskade fostervikter och ökade övertaliga revben. Lägre och mindre allvarliga toxiska doser (10/87 och 25/217 mg/kg tramadol / paracetamol) gav inte embryo-eller fostertoxicitet.
karcinogenicitet / mutagenicitet: Tramadol HCl: en liten men statistiskt signifikant ökning av 2 vanliga murina tumörer, lung-och lever, observerades i en karcinogenicitetsstudie på mus, särskilt hos åldrade möss (dosering oralt upp till 30 mg/kg i cirka 2 år, även om studien inte gjordes med den maximalt tolererade dosen). Detta resultat tros inte föreslå risk hos människor. Inga sådana fynd förekom i en karcinogenicitetsstudie på råtta.
Tramadol var inte mutagent i följande analyser: Ames Salmonella mikrosomalt aktiveringstest, cho / HPRT däggdjurscellsanalys, muslymfomanalys (i frånvaro av metabolisk aktivering), dominerande dödliga mutationstester på möss, kromosomavvikelsetest på kinesiska hamstrar och benmärgsmikrokärntest på möss och kinesiska hamstrar.
svagt Mutagena resultat förekom i närvaro av metabolisk aktivering i muslymfomanalysen och mikronukleustestet på råtta. Sammantaget indikerar vikten av bevis från dessa tester att tramadol inte utgör en genotoxisk risk för människor.
nedsatt fertilitet/Reproduktionseffekt: inga effekter på fertiliteten observerades för tramadol vid orala dosnivåer upp till 50 mg/kg hos hanråttor och 75 mg / kg hos honråttor.
Tramadol utvärderades i peri-och postnatala studier på råttor. Avkomman till dammar som fick oral (sondmatning) dosnivåer på 50 mg/kg hade sänkta vikter och överlevnaden för valpar minskade tidigt under amning med 80 mg/kg (6-10 gånger den maximala humana dosen). Ingen toxicitet observerades för avkommor av dammar som fick 8, 10, 20, 25 eller 40 mg/kg. Maternell toxicitet observerades vid alla dosnivåer av tramadol i denna studie, men effekter på avkomman var uppenbara endast vid högre dosnivåer där maternell toxicitet var allvarligare.