Receptivitetsmarkörer och kliniska tillämpningar
bedömningen av endometrial mottaglighet har drastiskt förändrats sedan etableringen av Noyes kriterier för histologisk datering 1950 . När den kliniska betydelsen av de patologiska kriterierna ifrågasattes ledde en mer detaljerad förståelse av de biokemiska vägarna som påverkades av steroidhormoner under menstruationscykeln till nya mål för att identifiera endometrial mottaglighet . Initialt analyserades enskilda molekyler. Med tillkomsten av microarray-teknik och massivt parallell, nästa generations RNA-sekvensering, kan stora mängder molekyler analyseras samtidigt för att ge en mycket mer fullständig bild av endometrialmiljön .
cytokiner är involverade i många processer i ovarie-och endometriecyklerna och har visat sig spela en kritisk roll vid implantation. Leukemihämmande faktor (LIF) är en IL-6 – familjemedlem och dess uttryck har visats i det humana endometriella epitelet under mitten till sen sekretorisk fas . Hos kvinnor med bevisad fertilitet visade endometriebiopsier att lif-mRNA-uttryck ökade från dag 18 till 28, Med en topp vid dag 20, och visade en motsvarande 2,2-faldig ökning av LIF-proteinsekretion mellan den proliferativa och sekretoriska fasen . IL-6, en annan cytokin uttryckt i endometrium visar ett reglerat temporärt mönster under menstruationscykeln med de högsta detekterade nivåerna under lutealfasen. IL – 6-mRNA-nivåerna ökar gradvis under mitten till sen sekretorisk fas och IL-6-proteinet uttrycktes starkt i luminala och glandulära epitelceller under implantationsfönstret. Proteinet är starkt uttalat. Benmorfogent protein 2 (BMP2), en medlem av superfamiljen TGF-Kubi, detekteras först i stroma som omger platsen för blastocystfästning under den mellersta sekretoriska fasen. BMP2 anses vara en kritisk regulator för decidualisering på grund av dess roll vid reglering av proliferation och differentiering, liksom dess uttryck under implantationsperioden .
fostervätska innehåller mycket höga koncentrationer (~5 mikrogram / ml) av prolaktin (PRL), som produceras av decidua. Det har fastställts att endometrial PRL-produktion börjar runt cykeldag 22, och nivåerna stiger under graviditeten. På liknande sätt produceras höga nivåer av IGFBP-1 och LEFTY2 av sekretorisk fas endometrium som svar på progesteron och uttryck av dessa kan rekapituleras in vitro. Med tanke på deras överflöd och produktion under menstruationscykeln fungerar dessa proteiner som potentiella markörer för endometrial mottaglighet, även om klinikverktyget ännu inte är klart .prostaglandiner (PGs) har visat sig spela en avgörande roll för framgångsrik embryoimplantation på grund av deras vasoaktiva egenskaper. Genereringen av PGs från membranbunden arakidonsyra uppnås genom cytosoliskt fosfolipas A2 (cPLA2) och cyklooxygenas (COX). Studier på honmöss som saknar cpla2eller COX-2-enzymer har visat pgs vitala roll vid implantation. Pge2och Pgf2auttryck detekterades i humant endometrium under alla stadier av menstruationscykeln men nedreglerades under den sena sekretoriska fasen .
flera integriner har identifierats som möjliga markörer för livmodermottaglighet och har noterats genomgå förändringar i epitel och decidua under implantation. Co-uttrycket av heterodimerer av heterodimerer av heterodimerer av heterodimerer av heterodimerer av heterodimerer av typen av endometrial mottaglighet genom att förmedla fast fastsättning mellan embryot och endometrium. Det reglerade uttrycket av sekretoriska fasintegriner antyder att steroidhormoner sannolikt spelar en roll i deras närvaro; till exempel, uttryck av ett uttryck av en 1/1 / lamininreceptor (vla-1) på sekretorisk fas endometrial epitel tyder på progesteroninducerad uppreglering. Den fasta bindningen medierad av integriner genererar också andra integrinassocierade ligander. OPN, en ligand för ure3, är signifikant uppreglering i endometriala epitelceller och förmedlar cellulär vidhäftning och migration under embryoimplantation. Calcitonin, en känd upregulator av jaco3, produceras övergående i livmoderpitelen under implantationsperioden. Det nedreglerar e-cadherinuttryck och främjar utväxten av trofoblaster i livmodern .
ett annat kritiskt endometrial glykoprotein, MUC1, är en faktor som stör cellulär vidhäftning. MUC1 är sannolikt den första livmodermolekylen som blastocysten möter under appositionsfasen, där man tror att avvisa embryot tills tiden och platsen är idealisk för fast fastsättning. Detta bekräftas av den uppenbara lokala nedregleringen av MUC1 av progesteron före implantation i mottagligt endometrium hos möss. Det reducerade uttrycket underlättar embryo-epiteliala interaktioner genom att Avmaskera celladhesionsmolekyler på endometrialytan . Vid mätning hos människor visade MUC1 ökat generaliserat uttryck under peri-implantationsperioden, vilket motsäger studierna på andra arter.
två cytoskeletonrelaterade proteiner, stathmin 1 och annexin A2, har motsatt reglering i mottagligt kontra prereceptivt endometrium. Stathmin 1 är ett fosfoprotein som reglerar mikrotubuldynamiken under cellcykelprogression, specifikt vid embryoimplantationsstället. I mottagligt humant endometrium stöder nedreglering av stathmin 1 decidualisering. Annexin A2, en apikal ytmolekyl i mottagligt humant endometrium, är involverat i cellulär differentiering, reglering av prolaktinsekretion och prostaglandinbildning. Annexin A2-uttrycket är högst i mitten till sen sekretorisk fas och minskade i den prereceptiva fasen. Detta uttrycksmönster, tillsammans med in vitro-effekter på embryohäftning, föreslår att annexin A2 spelar en roll vid implantation .
BCL6, en transkriptionell repressor muterad i vissa lymfom, är associerad med inflammation och signifikant förhöjda värden ses i sekretoriska fasen hos patienter med endometrios och annars oförklarlig infertilitet. Data tyder på att BCL6 är associerat med progesteronresistens, vilket leder till implantationsfel och ökade IVF-misslyckanden . Det utvecklas som en diagnostisk biomarkör för endometrios.jonkanaler och gapkorsningar i endometrium har nyligen visat en roll vid reglering av endometrial mottaglighet och embryoimplantation. Volymen av elektrolytinnehållande vätska i livmoderlumen fluktuerar under hela menstruationscykeln under påverkan av äggstockshormoner och reduceras signifikant i mitten av sekretionsfasen, vilket uppmuntrar blastocyst-endometrial apposition. Detta tyder på en nettovätskeabsorption över endometrium under den mottagliga fasen. Cystisk fibros transmembranledningsregulator (CFTR) förmedlar Cl−efflux, vilket är viktigt för epitelvätskesekretion. Endometriepitelet är känt för att innehålla CFTR, som spelar en aktiv roll i endometrial Cl−och vätskesekretion. Nedreglering av CFTR med progesteron under sekretionsfasen bidrar till minskningen av vätskevolymen, vilket hjälper embryoimplantation. Epitelnatriumkanalen (ENAC) är också närvarande i endometrium som skapar en natriumgradient och ger en drivkraft för vattenabsorption. CFTR har en hämmande effekt på ENaC, så nedregleringen av CFTR under sekretionsfasen ökar den absorberande aktiviteten hos endometriepitelet. ENAC uppregleras av progesteron, vilket främjar de absorberande egenskaperna hos endometriepitelet under sekretionsfasen. Andra jonkanaler som K + och Ca2 + och jontransportörer, SLC4 och SLC26, framträder som viktiga aktörer för att reglera vissa processer för embryoimplantation . Connexin 43 gap-korsningar verkar också förmedla vatten och liten molekyl (<1.2 nm Stokes radius) transport och decidual differentiering .
mikroarrayanalys av endometrial vävnad möjliggör bedömning av hundratals till tusentals molekyler samtidigt. Genomiska och proteomiska analyser har identifierat olika nivåer av gener och proteiner inblandade i ett brett spektrum av aktiviteter under decidualisering. Mottaglighetsmarkörer mäts i kliniska inställningar för att undvika implantationsfel och förhoppningsvis ge ett mer gynnsamt resultat för patienter som använder ART. Även om några av de nämnda biomarkörerna först nyligen har upptäckts som nyckelaktörer i det humana mottagliga endometriumet, visar dessa upptäckter löfte för att bättre förstå de komplexa interaktionerna genom hela sekretoriska fasen och implantationsfönstret.
Aspiration och bedömning av utsöndrade livmodervätskor, kallad sekretomik, som i stor utsträckning tittar på protein-och lipidnivåer, möjliggör analys med hög genomströmning av endometrialsekretioner under sekretionsfasen utan behov av biopsier. Även om vår förståelse av microarray-teknik som den relaterade till infertilitet fortfarande utvecklas, kommer nuvarande och framtida produkter på marknaden sannolikt att hitta klinisk nytta och diskuteras mer detaljerat senare i kapitlet .