PMC

verkningsmekanismer

djur-och laboratoriefynd under 1980-och 1990-talet möjliggjorde en bättre kunskap om de molekylära mekanismerna bakom hypotermi, vilket bidrog till att definiera adekvata strategier för kylning och för att förhindra eventuella biverkningar.

på 1950-och 1960-talet, när de första kylningsförfarandena realiserades, antogs att de positiva effekterna av hypotermi var relaterade till minskningen av hjärnans metaboliska förfrågningar . Även om detta uttalande är korrekt (en minskning av cerebral metabolism med 6% till 10% för varje grad av minskning av kroppstemperaturen har observerats) är detta inte den unika involverade mekanismen .

hjärnskador efter hjärtstopp kan betraktas som en modell av ischemi-reperfusionsskada. Djur-och laboratoriefynd under 80-och 90-talet visade en ökning av apoptos, en dysfunktion i mitokondriell aktivitet och en förändring i jonpumpfunktionen som styr tillströmningen av kalcium till celler . Under kylning observerades en hämning av kaspasenzymaktivering, ett förebyggande av mitokondriell dysfunktion, en minskad överbelastning av excitatoriska neurotransmittorer och en modifiering av intracellulära jonkoncentrationer,. Immunsystemet aktiveras också i den skadade hjärnan. En timme efter den ischemiska förolämpningen kan en ökning av inflammatoriska molekyler (interleukin-1, tumörnekrosfaktor alfa) frisatt av mikroglia, endotelceller och astrocyter detekteras . Detta fenomen är associerat med kemotaxi och komplementsystemaktivering som underlättar neutrofil, makrofager och monocyter passage genom endotelet .

många djurförsök och några kliniska studier visade att hypotermi undertrycker ischemi-inducerade inflammatoriska reaktioner och frisättning av proinflammatoriska cytokiner och minskar produktionen av kväveoxid, vilket är ett nyckelmedel i utvecklingen av post-ischemisk hjärnskada . Dessutom kan hypotermi försämra neutrofil-och makrofagfunktionen, vilket minskar antalet vita blodkroppar .

en annan skademekanism är relaterad till ökningen av fria radikaler såsom superoxid, peroxynitrit, väteperoxid och hydroxylradikaler som spelar en viktig roll för att bestämma om skadade celler kommer att återhämta sig eller dö . Kylning verkar minska produktionen av fria radikaler och för att mildra skadorna, vilket gör att cellerna kan återhämta sig bättre efter skada. Denna funktion och förmågan att bevara integriteten hos blod-hjärnbarriären bestämmer också en minskning av hjärnödem och därmed intrakraniell hypertoni .dessutom påverkas hjärnans glukosutnyttjande av ischemi-reperfusion, och det finns bevis som tyder på att hypotermi kan förbättra hjärnans glukosmetabolism; i synnerhet hjärnans förmåga att utnyttja glukos .

en störning i jämvikten av vasoaktiva substanser såsom endotelin, tromboxan A2 (TxA2) och prostaglandin I2, efter en ischemisk eller traumatisk händelse, kan leda till vasokonstriktion, hypoperfusion och trombogenes i skadade områden i hjärnan .

flera studier visade hur hypotermi påverkar den lokala utsöndringen av dessa medel i hjärnan och på andra platser som reproducerar den naturliga hemostasen hos vasoaktiva medel .

hos vissa patienter, under den post-ischemiska fasen, är det också detekterbart en epileptisk aktivitet, troligen associerad med den pågående hjärnskadorna. Hypotermi är förknippad med en minskning av konvulsiv aktivitet, vilket ger ett adekvat neuroskydd .

hypotermi ökar uttrycket av de så kallade omedelbara tidiga generna, som är en del av det skyddande cellulära stressresponsen mot skada, och stimulerar induktionen av kalla chockproteiner, som kan skydda cellen från ischemisk och traumatisk skada . Ischemi-reperfusion leder också till betydande ökningar av cerebrala laktatnivåer som visar sig minskas under kylning . Betydelsen av den skyddande effekten av hypotermi på hjärnan kan också härledas genom observationen att feber är förknippad med en ökad risk för negativt resultat, försämrad dödlighet i hjärnskador .

Kylningsstrategi

Tack vare en bättre kunskap om hypotermimekanismer fastställdes en logisk strategi och hantering av kylningsstrategi och tre huvudfaser identifierades .

den första är induktionsfasen, med målet att nå en mild hypotermi (en kärntemperatur mellan 32 kg C-34 kg C), så snart som möjligt. Vissa djurförsök tyder på att neuro-excitotoxicitet endast kan blockeras eller vändas om behandlingen initieras i de mycket tidiga stadierna av den neuro-excitatoriska kaskaden . Andra studier har rapporterat något bredare tidsramar, allt från 30 minuter till upp till 6 timmar . Möjligheten att nå hypotermi i fältet för hjärtstopp utanför sjukhuset är fortfarande föremål för debatt. En inte tillräckligt driven studie visade en trend mot en bättre neurologisk resultat när kylning startades out-of-hospital med 4 c saltlösning snabb infusion , och preliminära data från PRINCE studien visade att kylning före ROSC med en nasal kylanordning är möjligt, och i utvalda grupper av patienter får högre neurologiskt intakt överlevnad jämfört med th startade på sjukhus . Den andra fasen är underhållet, i syfte att hålla kärntemperaturen så nära målet som möjligt (maximal fluktuation 0,2-0,5 0C).

den tredje fasen är återuppvärmningsperioden, som består i en långsam och kontrollerad återgång till normotermi (0,2-0,3 0C/h). Denna fas börjar 24 timmar efter hypotermiinduktion och slutar när patienten når normotermi. Långsam avkylning undviker våldsamma hemodynamiska fluktuationer och elektrolytstörningar och förhindrar hypoglykemi på grund av ökad insulinkänslighet. Dessutom tyder vissa studier på att snabb återuppvärmning kan vända vissa skyddande effekter av hypotermi medan en signifikant minskning av jugulär venös syremättnad under snabb återuppvärmning av patienten efter hjärtkirurgi demonstreras , och förekomsten och svårighetsgraden av jugular bulb desaturering kan minskas genom en långsammare återuppvärmning.

varje fas kännetecknas av fysiologiska förändringar. Skakning är en skyddande strategi som aktiveras av mänsklig organism i motsats till temperaturförlust och leder till en oönskad ökning av metabolisk hastighet och syreförbrukning .

dess förebyggande och aggressiva behandling kräver efterföljande steg: en snabb kylning under 34 CCG, magnesiumadministration, adekvat sedering och analgesi och så småningom neuromuskulär blockad . Vissa författare beskriver fördelarna med huduppvärmning under kylning . Skakning förebyggande och behandling är av största vikt för att undvika TH fördelar förlust.

under mild till måttlig hypotermi (32 kg C-34 kg C) minskar hjärtproduktionen med 25% till 40%, främst på grund av en minskning av hjärtfrekvensen; eftersom metabolisk minskning överstiger minskning av hjärtutgången, resulterar det totala cirkulationssystemet oförändrat eller förbättrat. Vid 32 c c hjärtfrekvens minskar vanligtvis cirka 40-45 slag per minut och när hjärtfrekvensen får minska ökar systolisk funktion vanligtvis. Omvänt minskar myokardiell kontraktilitet när kronotropa medel administreras eller en pacing placeras; om en ökning av hjärtfrekvensen är nödvändig kan återuppvärmning av patienten till en något högre temperatur vara tillräcklig. Förekomst av maligna arytmier beskrivs endast för svår hypotermi .

ökningen av venös retur inducerad av hypotermi kan leda till aktivering av atriell natriuretisk peptid och en minskning av nivåerna av anti-diuretiskt hormon som leder till en markant ökning av diuresen, vilket kan leda till hypovolemi, renal elektrolytförlust och hemokoncentration med ökad blodviskositet . Hypovolemi är den vanligaste orsaken till hemodinamisk instabilitet under induktionsfasen, dess förebyggande och snabb behandling är av avgörande betydelse .

hypotermi inducerar också elektrolytiska störningar: under induktionsfasen minskar kalium-och magnesiumnivåerna på grund av urinförlust och intracellulär förskjutning. Medan elektrolytkorrigering kan förhindra arytmier, är det nödvändigt att överväga att elektrolytrörelsen i återuppvärmningsfasen uppträder i motsatt riktning .

hos kylda patienter observeras också en minskning av ämnesomsättningen. Kaloriintag och mekanisk ventilation bör minskas för att balansera O2 och CO2 och för att undvika förändringar som kan förvärra ischemisk/reperfusionsskada .

en minskad insulinsekretion och hos många patienter observeras en måttlig (och ibland svår) insulinresistens. Detta kan leda till hyperglykemi och/eller en signifikant ökning av insulindoserna som krävs för att hålla glukosnivåerna inom ett acceptabelt intervall .

trots standardkoagulationstester visar inga avvikelser såvida de inte utförs vid patientens faktiska kärntemperatur, på grund av effekter på blodplättantal och funktion, kinetik av koagulationsenzymer och andra steg i koagulationskaskaden, producerar hypotermi en mild blödningsdiathesis .

hypotermi börjar påverka trombocytfunktionen endast när temperaturen sjunker under 35 CCC och andra koagulationsfaktorer påverkas när temperaturen sjunker under 33 ccrisken för kliniskt signifikant blödning inducerad av hypotermi hos patienter som inte redan aktivt blöder är mycket låg.

läkemedel clearance påverkas av kylning, halveringstiden ökar och högre plasmatiska koncentrationer uppnås med samma doser . Detta måste hållas i åtanke när du administrerar lugnande medel, smärtstillande medel, neuromuskulära blockadmedel eller andra nödvändiga läkemedel.

flera bevis visar att hypotermi kan undertrycka epileptisk aktivitet, även om antiepileptiska läkemedel administreras för patientens sedering, rekommenderas kontinuerlig EEG-övervakning när anfall eller icke-anfall epileptisk aktivitet misstänks, särskilt när muskelavslappnande medel krävs för skakningskontroll.

hypotermi försämrar immunfunktionerna och hämmar olika inflammatoriska reaktioner, vilket ökar risken för infektioner . Förekomsten av lunginflammation beskrivs öka i vissa fall, särskilt för långvarig hypotermi och vissa författare föreslår profylaktiska behandlingar. Lämplig uppmärksamhet måste tas vid sårvård .

annan mindre förändring, som övergående nedsatt tarmfunktion eller amylasantal inträffar men de normaliseras när normotemi uppnås.

i tabell 2 en lista över laboratorie-och instrumenttester som vi använder i vår avdelning för att övervaka och förebygga förändringar, biverkningar och potentiella komplikationer på grund av TH.

kylmetoder

Efter att ha identifierat patienten för att kyla och uteslutit tillstånd som kontraindicerar TH (Tabell 1), bör kliniker börja kyla så snart som möjligt och bör överväga de olika alternativen för att få måltemperaturen.

behov av andra procedurer såsom perkutan koronarintervention bör inte fördröja kylning, eftersom TH under perkutan transluminal koronar angioplastik visar sig vara genomförbar och säker .

först och främst måste en temperatursond placeras. Platsen som valts för att mäta kärntemperaturen är av central betydelse. Lungartärkateter är guldstandarden för kärntemperaturdetektering men risker kopplade till proceduren måste beaktas; esofageal-och blåsprober är mindre exakta och långsammare vid detektering av temperaturförändringar men används ofta på grund av hög korrelation till kärntemperatur, relativ enkel positionering och få biverkningar.

tympaniska sonder används också, särskilt indikerade för mätningar utanför sjukhuset, de är snabba och enkla att placera, kan återspegla hjärntemperaturen men avläsningar kan ibland vara felaktiga.

det bästa sättet att uppnå snabb kylning, temperaturunderhåll och en långsam och kontrollerad omvärmning är att integrera olika kylmetoder.

administrering av kalla vätskor i induktionsfasen är en vanlig, praktisk, effektiv, säker och billig procedur. En snabb bolus på 20-30 ml/kg 4 c c isotonisk saltlösning är effektiv vid minskande temperatur och dess användning stöds av flera bevis i prehospital inställning som i akutavdelningen .

moderna kylanordningar arbetar på ett kontrollerat återkopplingssätt, kontinuerligt mäter patientens temperatur och därmed ändrar temperaturen på kylelementen (katetrar, dynor eller filtar).

intravaskulära kylanordningar möjliggör en stram temperaturkontroll men påverkas av risker och komplikationer av central venös kateterisering .

Ytkylningsanordningar möjliggör en god temperaturkontroll, tolereras väl och relativt säkra på grund av sällsynta överkylning och brist på vaskulära kateteriseringskomplikationer och är användbara för underhåll av normotermi efter kylning . Båda denna typ av enheter representerar för närvarande det bästa och föredragna valet för underhålls-och återuppvärmningsperioden. Preliminära data från PRINCE-studien visar att intranasal kylning i genomförbara och effektiva och fler studier behövs för att bekräfta fördelarna med resultatet när de används utanför sjukhus .

låg kostnad metoder som täcker patienten med is eller placera is förpackningar på ljumsken, hals och armhålor används också. Dessa tekniker är billiga men saknar slingkontroll med kärnkroppstemperaturen och utsätter patienten för en överkylningsrisk, tillåter inte en stram temperaturkontroll, tillåter inte en kontrollerad återuppvärmning och ger en extra arbetsbelastning för sjuksköterskor.

andra metoder som kroppshålsköljning, nedsänkning i hela kroppen, kylhjälmar eller extrakorporeala enheter används mindre på grund av bristande effektivitet eller högre risker och kostnader/effektivitet .