PMC

introduktion

Visceral heterotaxi eller heterotaxisyndrom (HS) är en fosterskada som resulterar i onormal vänster höger axel mönster av kroppens organ. Hjärta är det viktigaste asymmetriska organet lider mest, även om HS kan uppstå utan någon medfödd hjärtsjukdom (CHD). Enligt konvention anses inte fullständig spegelbild av normal (eller situs inversus totalis) heterotaxi; och det är spännande att fullständig vänster höger axelinversion som in situs inversus totalis resulterar i liten eller ingen hjärt-eller andra organavvikelser, medan djupa organstörningar uppträder i andra situationer med vänster höger axelstörningar eller HS. Den exakta terminologin för HS och de nosologiska förhållandena mellan olika störningar inom HS diskuteras, men i allmänhet klassificeras den som bilateral höger sida (vanligtvis med Asplenia syndrom) eller bilateral vänster sida(vanligtvis med polysplenia syndrom), även om det finns överlappning och osäkerhet. Mjältens status korrelerar inte alltid med den förmodade höger-eller vänstersidan, och höger eller vänster isomerism kan vara föredragna termer, men i denna artikel asplenia och polysplenia används för att betyda höger isomerism respektive vänster isomerism. Termen situs tvetydig kan anses praktiskt taget synonymt med HS av vissa, även om detta kanske inte är allmänt acceptabelt. Konstellationen av typiska hjärtfynd i undergrupper av patienter med HS beskrivs väl i kardiologilitteraturen. Patienter med Asplenia karaktäristiskt har total avvikande pulmonell venös anslutning, obalanserad atrioventricularseptal defekt, dubbel utlopp höger kammare, pulmonell atresi eller stenos, frånvarande koronar sinus och bilaterala ’höger förmaksliknande’ bihang. Patienter med polyspleni typiska har sämre venacava(IVC) avbrott med azygot eller hemiazygot fortsättning, atrioventrikulär septal defekt (med oftare balanserade ventriklar), mindre allvarliga hjärtfel och bilaterala ”vänster förmaksliknande” bilagor. Den dåliga prognosen för HS-patienter, trots kirurgisk hantering, är välkänd. Vid operation rapporterades 5 års överlevnad för asplenia-patienter på 35% och för polyspleni på 61%. Nyare rapporter har visat förbättringar i dessa resultat med bättre tekniker. Arten av hjärtsjukdom är den viktigaste determinanten för överlevnad, men det finns flera andra systeminvolvering som påverkar dessa patienters liv. Eftersom föräldrarna till dessa barn med CHD vanligtvis konsulterar den behandlande kardiologen för kliniska problem och beslut, är en allmän uppskattning av olika systeminvolvering i HS motiverad.

systemiskt engagemang i HS är regeln. Tidigare obduktionsstudier har visat olika systeminvolvering hos 40-70% av patienterna med HS. Många strukturella avvikelser rapporteras, även om enskilda skador är ovanliga. De flesta defekter är vanliga för asplenia och polysplenia båda, även om vissa lesioner som biliär atresi och extra lever porto-systemisk anastomos nästan alltid förekommer endast i polysplenia.

en kort beskrivning av kliniskt viktiga missbildningar följer:

a) gastrointestinalt System: Intestinal malrotation och gallvägsatresi kan ha stora kliniska effekter även om lever och gallblåsa i mittlinjen, ringformig bukspottkörtel, duodenal atresi, agenes av dorsal bukspottkörtel, preduodenal portalven rapporteras i HS. Sällan finns anal atresi (endast i aspleni) och luftstrupe-esofageal fistel.

en viss grad av intestinal malrotation ses hos cirka 70 % av HS-patienterna även om de flesta patienter är asymptomatiska. Intestinal malrotation kan orsaka midgut volvulus hos nyfödda och spädbarn vilket resulterar i bilious kräkningar, blodig diarre och akut abdominal nödsituation. Abdominal ultraljud kan vara diagnostisk med onormal överlägsen mesenterisk artär och venposition, eller med en omslag av mesentry på den överlägsna mesenteriska artären (virvelpoolskylt). Men ibland kan buk-CT eller laparoskopi krävas. Med tanke på hög förekomst av malrotation och rädsla för midgut volvulus som resulterar i katastrofal tarmnekros, har vissa förespråkat profylaktisk förebyggande kirurgi (LADD-operation). Andra har inte funnit det användbart hos de asymptomatiska patienterna. I allmänhet görs valbart ingripande för malrotation företrädesvis efter hjärtinterventionen, om det behövs.

dessa strukturella gastrointestinala defekter kan också vara ansvariga för matningssvårigheter, misslyckande att trivas, återkommande ambitioner, atypisk buksmärta och andra symtom. En högre dödlighet mellan scenen hos HS-patienter som väntar på en Fontanoperation kan indirekt bidra med några av dessa faktorer. En medvetenhet om dessa symtom kan leda till lämplig undersökning och terapi. Ett högt index av misstankar och lämpliga undersökningar krävs hos dessa patienter, även om rutinundersökningar för gastrointestinala abnormiteter inte är obligatoriska.

biliär atresi hos nyfödda med polyspleni är en allvarlig sjukdom som djupt påverkar prognosen. Det kan förekomma hos 10% av nyfödda med polyspleni. Funktioner av obstruktiv gulsot hos nyfödda med polyspleni bör omedelbart öka misstanken om gallvägsatresi. Polysplenia relaterade biliär atresi kontonför endast för 7-10% av patienterna med biliär atresi och presenterar tidigare efter födseln. Antenatal diagnos av gallvägsatresi kan vara svår och föreslås av cystisk missbildning i gallvägarna eller av frånvarande, mindre eller otydlig gallblåsa i mitten av trimestern fetalt eko. Några av dessa nyfödda har inte allvarlig hjärtsjukdom. Således bör möjligheten till gallvägsatresi hållas i åtanke för rådgivningsändamål i alla antenatala eko som tyder på polyspleni med tanke på att det är dålig prognos med eller utan hjärtfel. Kasai-operation eller levertransplantation kan krävas beroende på detaljerad anatomisk utvärdering. Resultaten med behandling i denna delmängd liknar dem utan HS, med 10 års överlevnad närmar sig 72% i en rapport.

benägenhet för gallsten, pankreatit, diabetes mellitus (från dorsal agenes av bukspottkörteln?), eller tarmobstruktion kan uppstå från andra strukturella avvikelser. Sällsynta fallrapporter som preportal duodenal ven som orsakar obstruktiv gulsot eller appendicit som resulterar i epigastrisk eller rätt hypokondriell smärta på grund av obestämd bilaga betonar vikten av medvetenhet om gastrointestinalt systeminvolvering i HS. På samma sätt kan förvirrande avbildningsmönster vid hantering av förvärvade sjukdomar eller oväntade fynd på operationstabellen påträffas av de oförsiktiga i HS.

B) immunologiskt System: Det är välkänt att frånvaro eller hypofunktion av mjälte (trots polyspleni) hos patienter med HS gör dem mottagliga för infektion, särskilt med inkapslade organismer. Det finns dock en överraskande brist på tillräckliga uppgifter om denna fråga i HS och it: s ledning. Rekommendationerna baseras på extrapoleringar från förvärvade aspleniska patienter och kanske inte är direkt jämförbara. Tidiga studier föreslog att riskerna för att dö av infektioner hos asplenia-patienter var högre än de från hjärtsjukdomen och rekommenderade livslång antibiotikaprofylax för dem. Efterföljande uppföljningsstudier på opererade patienter har antingen inte kommenterat infektion som en viktig riskfaktor för dödsfall eller funnit det hos ett mindre antal patienter. Nyare retrospektiva studier har funnit sepsis hos nästan 20% av patienterna över 2 år, och detta är nästan dubbelt så mycket infektion hos barn med jämförbar hjärtsjukdom men utan HS. En högre risk för nosokomial sepsis hittades i en, men inte i en annan studie.

ur praktisk synvinkel är följande frågor viktiga:

• riskerna för infektioner hänför sig till kvaliteten och kvantiteten av mjälten som finns tillgänglig. Således kan riskerna hos polyspleni-patienter vara lägre, även om dödlig sepsis förekommer hos dem också.

  • förekomst av Howell Jolly-kroppar indikerar kanske mottagligheten för infektion. Pocked Erytrocyttest (PIT-test) genom interferensmikroskopi är känsligare. Ett GROPANTAL på >3,8% indikerar mjälthypofunktion (<2% är normalt).

  • risken för överväldigande sepsis är högst hos unga spädbarn och kanske minskar med åldern, men systematiska data är inte tillgängliga.

  • dödligheten för överväldigande sepsis är hög (40-50%) trots användningen av antibiotika, och några av de rapporterade patienterna fick också profylaktiska antibiotika. Detta tyder förmodligen på att sepsis bör erkännas tidigare och understryker behovet av patientutbildning.

  • spädbarn under 6 månaders ålder verkar mer mottagliga för gramnegativa organismer, och äldre barn kan vara mottagliga för ovanliga organismer som Babesia, Capnocytophaga, förutom de kända kapselmikroberna. Infektion med Capnocytophaga kan bero på hund-eller kattbett eller repor, och patienter bör rekommenderas på lämpligt sätt. Huruvida Malaria hos hyposplenisk patient är allvarligare än hos normala har inte bekräftats.

profylaktiska antibiotika och vaccination : Det rekommenderas att behandla aspleniska patienter med daglig profylaktisk Penicillin (eller erytromycin eller amoxicillin). Nyfödda och spädbarn kan ges trimetoprim-sulfametoxazol upp till 6 månaders ålder. Den rekommenderade varaktigheten av antibiotikaprofylax har varierat från upp till 5 år, 16 år eller livslångt. Även om det är attraktivt i teorin har användningen av antibiotika i denna inställning inte testats noggrant. Det verkar rimligt att ge profylaktiska antibiotika till 5 års ålder. Patientutbildning, tidig institution av antibiotika för behandling vid något tecken på sepsis och vaccination kan vara viktigare för att förebygga överväldigande sepsis än livslånga antibiotika.

Vaccination: rutinmässig vaccinationsprotokoll som för andra nyfödda följs för HS-patienter. Dessutom administreras 23 valent Pneumokockpolysackaridvaccin (PPV-23) utöver 2 års ålder. Antikroppssvaret hos barn under 2 år är inte bra med detta vaccin, men ett heptavalent konjugatvaccin (PPV7) kan ges under de första 2 åren. En upprepad dos en gång efter 3 år hos barn <10 år eller efter 5 år hos äldre barn rekommenderas. De upprepade boosterdoserna rekommenderas inte utöver det. En dos h influensa B-vaccin ges vid 2 månader. Säsongsinfluensa, varicella, Salmonellavacciner och meningokockvacciner kan övervägas enligt lokalt schema i samråd med barnläkare. Huruvida vaccinscheman ska vara annorlunda i tropiska länder är inte klart.

C) Genitourinary System: En hög förekomst av abnormiteter i urinvägarna (26%) rapporterades i en obduktionsstudie av HS. Hästsko njure, hypoplastisk, dysplastisk eller frånvarande njure och ureterala obnormaliteter sågs. Dessa abnormiteter kan predisponera dem för urinvägsinfektioner, pelviureteral obstruktion eller nephrolithiasis. Den ensidiga hypoplastiska njuren kan orsaka högt blodtryck eller minska njurfunktionen i framtiden. Effekten av dessa abnormiteter i urinvägarna kan bli tydligare med längre överlevnad hos patienter. Bilateral kryptorchidism är ett annat kliniskt viktigt problem i HS.

D) andningssystem: Sinopulmonala infektioner, bronkiektas är välkända i Kartagenersyndrom som beror på primär ciliär dyskinesi eller den rörliga ciliärdysfunktionen. På liknande sätt erkänns ciliär dysfunktion som resulterar i postoperativa lungkomplikationer hos patienter med HS nyligen. Oigenkänd ciliär dysfunktion kan bidra till dålig utsöndring clearance, atelektas och återkommande bröstinfektioner hos HS-patienter. Patienter med sådan dysfunktion behöver kanske kraftig fysioterapi och kan förbättras med B-agonister. Okänd ciliär dysfunktion kan vara orsaken till andningsbesvär hos vissa nyfödda med odiagnostiserad HS.

det är conjectural huruvida närvaron av bilaterala högersidiga eller bilaterala vänstersidiga lungor förändrar den konventionella benägenheten av aspiration till höger bronkus eller förkärlek av kollaps i vänster bronkus.

E) centrala nervsystemet: Förekomsten av lateralisering i centrala nervsystemet är inte intuitivt uppenbart, men verkar existera som sett hos personer med situs inversuss. CNS-abnormiteter noteras också i HS inklusive hydrocephalus, frånvarande corpus callosum, holonprosencephaly, meningomyelocoele etc. De kliniska konsekvenserna av hjärnanomalier i HS är inte tydliga. Vid uppföljning efter operation liknar funktionell status hos patienter med HS den hos andra patienter, vilket kanske tyder på liknande hjärnfunktion, men specifika data i detta avseende saknas. Det kan vara relevant att högre prevalens av dyslexi rapporteras hos personer med primär ciliär dyskinesi. Liknande situation kan förekomma i HS, men detta måste studeras.

F) tromboembolism: tromboembolism komplicerar 3-20% av patienterna med Fontanoperation. Huruvida tromboembolism är vanligare hos patienter med HS har inte studerats systematiskt. Det är konstigt att trots tydliga bevis på hypofunktion av mjälte i HS har trombocytantal eller funktioner inte studerats hos dessa patienter förrän nyligen. En studie noterade högre trombocytantal och högre risk för tromboembolism hos HS-patienter (28%) jämfört med icke-HS-patienter (10%). Starkare trombocythämmande behandling eller antikoagulation kan vara önskvärt hos dessa patienter, men ytterligare studier är motiverade.

G) venösa anomalier: patienter med polyspleni är kända för att ha högre chanser för extra leverportocaval kommunikation (Abernethy missbildningar) som kan vara ansvariga för idiopatisk pulmonell arteriell hypertoni eller diffus pulmonell arteriovenös fistel som orsakar cyanos. I en studie på 58 patienter med avvikande missbildningar hade 9% polyspleni. De flesta av dessa patienter hade inte signifikant hjärtsjukdom. Möjligheterna till extra leverportocavala shuntar bör alltid övervägas hos en patient med avbruten IVC och cyanos från lungfistlar eller pulmonell arteriell hypertension. Stängning av shunten resulterar ofta i upplösning av cyanos eller lunghypertension. Betydelsen av en leverfaktor i uppkomsten av PAVF är välkänd, och förekomsten av cyanos vid uppföljningen av Kawashima-proceduren (univentrikulär reparation med avbruten IVC som utesluter levervener blod till lungorna) är välkänd. Förekomsten av extra leverportocavala shuntar hos dessa patienter kan vara en riktig fälla, och cyanos kan endast tillskrivas brist på levervenös inkludering i kretsen. Införlivandet av levervener i fontankretsen (eller Kawashima-kretsen) bör vara rutinmässigt med tanke på hög prevalens av PAVF hos dessa patienter. Ibland kan anomalierna i levervenerna göra detta tekniskt svårt. PAVF kan också förekomma hos postoperativa Fontanpatienter på grund av streaming av leverblod endast till en lunga och detta är mindre välkänt; en sådan situation kan vara mer sannolikt hos HS-patienter på grund av levervenösa anomalier, även om det kan förekomma hos andra på grund av tekniska skäl.

avbruten IVC med azygot (eller hemiazygot fortsättning) kan ibland förvirra det oönskade i cath-laboratoriet, eller kan orsaka oväntade fel i operationsteatern. Ibland kan avbruten IVC vara den enda manifestationen av HS och polyspleni (och sällan aspleni) och inte åtföljd av annan hjärtsjukdom.

huruvida det resulterar i någon hemodynamisk nackdel är inte klart, men under vissa omständigheter kan det orsaka venös stasis som rapporterna om djup venös trombos hos några patienter med avbruten IVC och inga andra predisponeringsfaktorer tyder på. Denna möjlighet bör uteslutas hos unga patienter med venös trombos. Den hemodynamiska nackdelen kan bidra till sämre resultat av Kawashima-operation, förutom PAVF hos dessa patienter, men detta har inte formellt studerats.

H) ciliär dysfunktion: det finns mycket signifikanta framsteg i förståelsen av patogenesen av HS från genetiska och djurförsök. Det verkar finnas en stor genetisk komponent i etiogenes av HS, och autosomal dominant, autosomal recessiv och X-länkade överföringar beskrivs även om de flesta förekomsten är sporadiska. De involverade generna är ansvariga för ciliernas funktioner i embryogenesen, så HS kan betraktas som en form av ciliopati. Därför är det inte förvånande att 5,6% av patienterna med primär ciliär dyskinesi hade egenskaper hos HS. Den ciliära dysfunktionen under embryogenes är sannolikt orsaken till allvarliga medfödda hjärtmissbildningar. De bäst karakteriserade generna i patogenesen av HS inkluderar ZIC3 i X-länkade HS -, nodal -, LEFTY -, PITX2-och andra TGF-B-familjegener i nodalsignalkaskaden. Klinisk genetisk testning är tillgänglig för några av dessa gener för rådgivning av återfall. I allmänhet är återfallsfrekvensen i HS högre än vad som vanligtvis ses med annan medfödd hjärtsjukdom. Det är frestande att spekulera i att ciliär dysfunktion kan ha en roll i den dåligt förstådda leverfibros som ses hos postoperativa Fontanpatienter, eftersom medfödd leverfibros är en manifestation av ciliopati. Huruvida ciliärrelaterad CNS-dysfunktion eller subfertilitet förekommer i HS återstår att studera.

Sammanfattningsvis förekommer omfattande förändringar i form och funktion i olika organ i HS. En bättre uppskattning av de olika systeminvolveringarna i HS och deras konsekvenser krävs för omfattande klinisk hantering av patienter med komplex medfödd hjärtsjukdom och HS.