roll av mitogensignalering i cellcykelprogression ERK-vägen spelar en viktig roll för att integrera externa signaler från närvaron av mitogener såsom epidermal tillväxtfaktor (EGF) i signalhändelser som främjar celltillväxt och proliferation i många däggdjurscelltyper. I en förenklad modell utlöser närvaron av mitogener och tillväxtfaktorer aktiveringen av kanoniska receptortyrosinkinaser, såsom EGFR, vilket leder till deras dimerisering och efterföljande aktivering av den lilla Gtpas Ras. Detta leder sedan till en serie fosforyleringshändelser nedströms i MAPK-kaskaden (Raf-MEK-ERK) som slutligen resulterar i fosforylering och aktivering av ERK. Fosforyleringen av ERK resulterar i en aktivering av dess kinasaktivitet och leder till fosforylering av dess många nedströms mål involverade i reglering av cellproliferation. I de flesta celler krävs någon form av ihållande ERK-aktivitet för celler att aktivera gener som inducerar cellcykelinträde och undertrycker negativa regulatorer av cellcykeln. Två sådana viktiga mål inkluderar cyklin D-komplex med Cdk4 och Cdk6 (Cdk4/6) som båda fosforyleras av ERK. Övergången från G1 till S-fas samordnas av aktiviteten av cyklin D-Cdk4 / 6, vilket ökar under sen G1-fas när celler förbereder sig för att komma in i S-fas som svar på mitogener. Cdk4 / 6-aktivering bidrar till hyperfosforylering och efterföljande destabilisering av retinoblastomprotein (Rb). Hypo-fosforylerad Rb, är normalt bunden till transkriptionsfaktor E2F i tidig G1 och hämmar dess transkriptionsaktivitet, vilket förhindrar uttryck av s-fasinträdesgener inklusive cyklin E, cyklin A2 och Emi1. Erk1 / 2-aktivering nedströms mitogeninducerad Ras-signalering är nödvändig och tillräcklig för att avlägsna detta cellcykelblock och tillåta celler att utvecklas till S-fas i de flesta däggdjursceller.
nedströms återkopplingskontroll och generering av en bistabel G1/S-omkopplare
tillväxt-och mitogensignaler överförs nedströms om erk-vägen införlivas i flera positiva återkopplingsslingor för att generera en bistabil omkopplare vid nivån för E2F-aktivering. Detta inträffar på grund av tre huvudinteraktioner under sen G1-fas. Den första är ett resultat av mitogenstimulering även om ERK leder till uttrycket av transkriptionsfaktorn Myc, som är en direkt aktivator av E2F. den andra vägen är ett resultat av Erk-aktivering som leder till ackumulering av aktiva komplex av cyklin D och Cdk4/6 som destabiliserar Rb via fosforylering och vidare tjänar till att aktivera E2F och främja uttryck av dess mål. Slutligen förstärks dessa interaktioner av en ytterligare positiv återkopplingsslinga av E2F på sig själv, eftersom dess eget uttryck leder till produktion av det aktiva komplexet av cyklin E och CDK2, vilket ytterligare tjänar till att låsa in en Cells beslut att gå in i S-fas. Som ett resultat, när serumkoncentrationen ökas gradvis, svarar de flesta däggdjursceller på ett omkopplingsliknande sätt när de går in i S-fas. Denna mitogenstimulerade, bistabil E2F-omkopplare uppvisar Hysteres, eftersom celler hämmas från att återvända till G1 även efter mitogenuttag efter E2F-aktivering.
dynamisk signalbehandling av Erk-vägen
enstaka cellbildningsexperiment har visat att ERK aktiveras i stokastiska skurar i närvaro av EGF. Vidare har vägen visat sig koda styrkan hos signalingångar men frekvensmodulerade pulser av dess aktivitet. Använda levande cell FRET biosensorer, celler inducerade med olika koncentrationer av EGF olaglig aktivitet skurar av olika frekvens, där högre nivåer av EGF resulterade i mer frekventa skurar av ERK aktivitet. Vidare befanns dynamiken i ERK-aktivering som svar på mitogener vara relevant för unika nedströms svar inklusive tidpunkt för S-fasinträde i MCF10A-celler. Olika typer av tillväxtfaktorer kan också leda till unik ERK-dynamik i andra celltyper som påverkar cellödet, vilket tyder på att den tidsmässiga dynamiken i ERK-aktivering är ett allmänt sätt att koda unika genuttrycksprogram av celler.
Integration av mitogen – och spänningssignaler i proliferation
senaste levande cellbildningsexperiment i MCF10A-och MCF7-celler har visat att en kombination av mitogensignalering även om ERK och spänningssignaler genom aktivering av p53 i moderceller bidrar till sannolikheten för om nybildade dotterceller omedelbart kommer in i cellcykeln eller går in i quiescence (G0) före mitos. I stället för dotterceller som börjar med inga viktiga signalproteiner efter delning, mitogen/ERK inducerad cyklin D1 mRNA och DNA-skada inducerad p53-protein, båda långlivade faktorer i celler, kan stabilt ärvas från moderceller efter celldelning. Nivåerna av dessa regulatorer varierar från cell till cell efter mitos och stökiometri mellan dem påverkar starkt cellcykelengagemang men aktivering av Cdk2. Kemiska störningar med hjälp av hämmare av Erk-signalering eller inducerare p53-signalering i moderceller föreslår dotterceller med höga nivåer av p53-protein och låga nivåer av cyklin D1-transkript visade sig primärt komma in i G0 medan celler med hög cyklin D1 och låga nivåer av p53 sannolikt kommer att återinträda cellcykeln. Dessa resultat illustrerar en form av kodat molekylärt minne även om historien om mitogensignalering genom ERK och stressrespons även om p53.