leukotriener aktiverar immunsystemet efter infektion, skada eller kontakt med allergener. Även om deras roll i inflammatoriska processer är fördelaktigt för att bekämpa sjukdomar, kan högre nivåer av dessa kemikalier bidra till tillstånd som astma, artrit och allergiska reaktioner. Läs vidare för att lära dig mer om leukotriener och deras funktion.
Vad är leukotriener?
leukotriener är kemiska budbärare som kraftfullt aktiverar immunsvaret. Dessa molekyler bildas av nedbrytningen av arakidonsyra (AA), en fettsyrakomponent i cellmembran som fungerar som en föregångare för en mängd inflammatoriska kemikalier.
Mer specifikt omvandlar enzymet 5-lipoxygenas (5-LOX) arakidonsyra till leukotrien A4 (LTA4) i vita blodkroppar.
beroende på enzymerna som finns i cellen omvandlas LTA4 sedan till två huvudtyper av leukotriener:
- leukotrien B4 (LTB4): denna typ bildas i immunceller med enzymet LTA4H (neutrofiler och monocyter). Dess huvudsakliga funktion är att främja inflammation genom att aktivera produktionen av inflammatoriska celler (neutrofiler) och molekyler (cytokiner) och rekrytera cellerna till specifika vävnader .
- Cysteinylleukotriener( CysLT): i immunceller med enzymet LTC4-syntas (mastceller och eosinofiler) omvandlas LTA4 till leukotrien C4. Utanför cellerna omvandlas leukotrien C4 till leukotriener D4 och E4. Dessa typer av leukotriener stramar luftvägsmusklerna och producerar överskott av slem under allergiska reaktioner .
Leukotrienproduktion
under inflammation eller vävnadsskada frigörs arakidonsyra från cellmembranen av enzymet cPLA2 .
den fria arakidonsyran kan sedan brytas ner för produktion av leukotriener eller prostaglandiner .
källa:
Lipoxygenasväg
5-Lipoxygenasvägen
funktioner av leukotrien B4 (LTB4)
leukotrien B4 har flera funktioner under inflammation och immunförsvar.
1) främjar migrering av vita blodkroppar
leukotrien B4 rekryterar vita blodkroppar (neutrofiler, CD4+ T-celler och CD8+ T-celler) till platser med inflammation och skada genom att binda till dess receptor (BLT1) på dessa celler .
som svar på infektioner och allergiska reaktioner frigör immunceller (mastceller) leukotriener, som lockar vita blodkroppar (neutrofiler och CD8+ T-celler) till de drabbade områdena .
2) ökar antimikrobiellt försvar
i humana vita blodkroppar stimulerar leukotrien B4 produktionen av molekyler med kraftfulla antimikrobiella effekter (t .ex.
förutom att rensa bort bakterier och virus ökar dessa molekyler också produktionen av leukotrien B4 .
hos möss infekterade med influensa A-virus minskade leukotrien B4 signifikant mängden virus i lungan genom att stimulera frisättningen av antimikrobiella proteiner .
i en klinisk studie på 23 friska personer ökade sprutapplikationen av leukotrien B4 i näsan produktionen av myeloperoxidas (MPO) och andra antimikrobiella proteiner efter 4 timmar .i cellbaserade studier dödade dessutom vita blodkroppar (neutrofiler) som aktiverades av leukotrien B4 effektivt flera virus .
men i en annan klinisk studie på 18 friska personer infekterade med viruset HRV-16 misslyckades leukotrien B4 att minska förekomsten av förkylning och dess symtom efter 6 dagar .
leukotrien B4 kan också förbättra fagocytos eller uppslukning av bakterier och andra sjukdomsframkallande mikroorganismer genom vita blodkroppar (t.ex. makrofager). Det gör detta genom att binda till dess receptor på dessa celler och aktivera cellulära signaler som initierar processen .
i sin tur lockar de aktiverade immuncellerna fler celler som producerar leukotrien B4, vilket resulterar i mer aktiverade immunceller .
leukotrien B4 undertrycker också verkan av en annan fettbudbärare (PGE2) vid blockering av fagocytos .
3) bestämmer varaktigheten av inflammatoriska svar
PPARa är ett protein som främjar produktionen av enzymer som är involverade i nedbrytningen av fettsyror och deras derivat, som leukotrien B4. Eftersom leukotrien B4 aktiverar PPARa kontrollerar dess interaktion med detta protein det inflammatoriska svaret genom att minska dess varaktighet .
4) aktiverar immunsvaret
leukotrien B4 binder till dess receptor (BLT1) på dendritiska celler (vita blodkroppar som fångar och smälter främmande ämnen). Detta leder till ökad produktion av IL-12, vilket krävs för utveckling av Th1-immunitet .funktioner av Cysteinylleukotriener (CysLT)
Cysteinylleukotriener (leukotriener C4, D4 och E4) är mest kända för sin kraftfulla förmåga att begränsa luftvägarna, öka slemproduktionen och främja svullnad och inflammation i lungorna, vilket förvärrar astmasymtom.
1) rekrytera vita blodkroppar
inandning av leukotrien E4 ökade antalet vita blodkroppar (eosinofiler och neutrofiler) i slemhinnan i luftvägarna efter 4 timmar hos patienter med astma .
i en cellbaserad studie ökade cytokiner IL-4 och IL-13 produktionen av cysteinyl leukotrienreceptorer (CysLT1) i humana monocyter och lungmakrofager (vita blodkroppar som fångar och ”äter” främmande och skadliga ämnen) .
receptorer för cysteinylleukotriener är också starkt koncentrerade i vita blodkroppar (eosinofiler och mastceller) från näsvävnader hos patienter med hösnuva och näsinflammation .
på samma sätt ökar produktionen av cysteinylleukotrienreceptorer (CysLT1) i vita blodkroppar från personer med aspirinkänslig kronisk näsinflammation (rhinosinusit) .
2) Trigger cytokinproduktion
leukotriener D4 och E4 utlöser frisättningen av IL-4 av eosinofiler (vita blodkroppar som bekämpar virus-och parasitinfektioner och orsakar allergiska symtom). Molekyler som blockerar cysteinylreceptorer (CysLT1) förhindrar produktionen av denna cytokin .
mastceller (vita blodkroppar som är involverade i allergiska reaktioner) frisätter också olika cytokiner inklusive IL-5 och TNF-Kubi som svar på leukotrien C4 och E4 stimulering .
3) som krävs för Immuncellstransport och funktion
leukotriener C4 och D4 återställde migrationen av dendritiska celler (vita blodkroppar som rensar främmande ämnen) hos möss som saknar ett protein som transporterar leukotrien C4 utanför cellen efter syntesen .hos astmatiska möss utlöste cysteinylleukotriener ett Th2-svar i lungorna genom att öka IL-5-produktionen från dendritiska celler .
4) främja Blodkärlsläckage
hos möss som saknar antingen enzymet som gör cysteinylleukotriener (LTC4S) eller receptorer för cysteinylleukotriener (CysLT1) reducerades blodkärlsläckaget med 50%. Dessa resultat indikerar involvering av cysteinylleukotriener för att öka blodkärlets läckage .
andra funktioner av leukotriener
1) förbättrar bildningen av vita blodkroppar
genom bindning till cysteinyl leukotrienreceptorer (CysLT1) på blod-och benmärgsceller, leukotrien D4 stimulerar bildandet av eosinofiler (vita blodkroppar involverade i parasitiska och allergiska reaktioner) .
hos möss återställde tillsatsen av leukotriener B4, C4 och D4 till benmärgsceller som tidigare behandlats med blockerare av leukotrienproduktion bildandet av olika typer av vita blodkroppar .
Cysteinylleukotriener kan också åsidosätta hämningen av produktionen av vita blodkroppar (eosinofil) av andra inflammatoriska molekyler (prostaglandin E2) .
2) benförlust
benmassa upprätthålls av en balans mellan benbildning och benförlust. Under benförlust bryter celler som kallas osteoklaster ner benvävnad och släpper ut dess mineraler, inklusive kalcium, i blodet. I cellbaserade studier ökade tillsatsen av leukotriener B4 och D4 till osteoklaster från fåglar benförlustaktiviteten hos dessa celler .
dessutom främjade leukotrien B4 produktionen av funktionella osteoklaster i humana vita blodkroppar .
leukotriener av alla typer var också involverade i osteoklastrekrytering och produktion under benförlustaktivitet hos möss .
leukotriener och hälsa
när de bildas överdrivet eller olämpligt kan leukotriener vara involverade i uppkomsten eller upprätthållandet av kroniska inflammatoriska sjukdomar.
1) astma
personer med astma är mycket känsliga för andning i cysteinylleukotriener C4, D4 och E4. Dessa molekyler smalnar luftvägarna, ökar slemproduktionen och främjar blodkärlens läckage i lungorna .dessutom rekryterar de inflammatoriska celler (eosinofiler) som är involverade i utvecklingen av astma i slemhinnan i luftvägarna .
leukotrien B4 förvärrar också astmasymtom. Även om det inte begränsar luftvägarna, orsakar leukotrien B4 vätskeuppbyggnad och ökar slemsekretionen, vilket minskar luftvägarnas inre bredd .
det finns i hög koncentration i andningsproverna hos patienter med svår och kronisk astma .
CD8 + T-celler spelar en roll i utvecklingen av luftvägskonstriktion och inflammation. En delmängd av dessa celler innehållande leukotrien B4-receptorn (BLT1) har identifierats i lungvävnad hos patienter med astma, vilket indikerar att leukotrien B4 involveras i astma .
dessutom, i två kliniska prövningar på 50 personer, ett läkemedel (zileuton) som hämmar enzymet som gör leukotriener (5-LOX) förbättrade symtom hos dem med astma .
2) allergier
personer med hösnuva (allergisk rinit) visar ökade nivåer av alla typer av leukotriener i näsan och andan .dessutom producerar vita blodkroppar från patienter med astma mer leukotrien B4 och C4 än de från friska individer .
dessutom läkemedel som hämmar enzymet som gör leukotriener (5-LOX) hos personer med säsongsallergier minskade symtom och leukotrien B4-nivåer .
personer med kroniska sinusinfektioner svarar också positivt på läkemedel som blockerar cysteinyl leukotrienreceptorer .
båda typerna av leukotriener är involverade i utvecklingen av eksem. Leukotrien B4 rekryterar inflammatoriska celler till huden (neutrofiler, eosinofiler och Th2-celler), medan cysteinylleukotriener orsakar ärrbildning i huden .
dessutom finns höga nivåer av leukotrien B4 och C4 i hudskador hos personer med eksem .
hos möss med eksem utlöser repor allergisk hudinflammation, som medieras av leukotrien B4-bindning till dess receptor .
leukotrien B4 får också vita blodkroppar att migrera till slemhinnan i det yttre ögat. Detta kan delvis förklara varför leukotrien B4-nivåer är högre i tårarna hos patienter med säsongsallergiskt rosa öga .
de slemutsöndrande cellerna i råttan och det mänskliga ögat innehåller receptorer för cysteinylleukotriener. När de stimuleras av leukotrien D4 utsöndrar dessa celler slem, som bärs till ögonytan. Denna aktivitet kan spela en roll vid allergiska ögonförhållanden .
behandlingar för allergisk konjunktivit inkluderar:
- kombinationen av histamin H1-receptorblockerare och läkemedel som blockerar enzymer som gör leukotrien B4
- leukotrien B4 och cysteinyl leukotrienreceptorblockerare .
vid anafylaksi, en livshotande allergisk reaktion som inträffar efter exponering för ett allergen, är ökningen av blodkärlsläckage väsentlig, eftersom det ökar transporten av molekyler som främjar reaktionen (leukotriener, prostaglandiner, histamin) .möss som saknade huvudreceptorerna för cysteinylleukotriener (CysLT1) visade minskad läckage av blodkärl under hudallergiska reaktioner. Detta svar ökade hos möss som producerade höga nivåer av en annan typ av cysteinylleukotrienreceptor (CysLT2) .
3) hjärtsjukdom
leukotrien B4 produceras i plack (uppbyggnad av kolesterol, fett och kalcium) inuti artärerna .dessutom har patienter med hjärtsjukdom högre nivåer av leukotrien E4 i urinen .vidare förhindrade brister i enzymer involverade i leukotrienproduktion, liksom behandling med läkemedel som blockerar dessa enzymer, artärhärdning hos möss .
produktionen av alla enzymer som är involverade i leukotrienvägen ökar i celler som ligger i artärväggarna hos patienter med härdning av artärerna .
i möss matade en fettrik diet, radering av enzymet som initierar produktionen av leukotriener (5-LOX) skyddad mot en aortaaneurysm (en utbuktning i aortaväggen). Dessa effekter försvann emellertid under en vanlig diet .både borttagningen av leukotrien B4-receptorn (BLT1) och behandling med ett läkemedel som blockerar denna receptor förhindrade den tidiga utvecklingen av en aneurysm hos möss .
produktionen av cysteinylleukotriener är högre i väggen av aortaaneurysmer i magen (förstoringar av mageorta). Detta orsakar frisättning av enzymer som är involverade i utveckling och bristning av aneurysmer .
på liknande sätt har förhöjda nivåer av cysteinylleukotriener observerats hos både möss och humana patienter efter hjärnischemi .
hos råttor skadade immunceller (makrofager) som producerar leukotrien B4 blodkärl i lungorna. Denna effekt förhindrades genom att blockera leukotrien B4-receptorn .
höga nivåer av cysteinylleukotriener hittades hos nyfödda med högt blodtryck i lungorna. Ett dåligt kliniskt resultat efter diagnos var kopplat till höga nivåer av leukotriener B4, C4 och E4 .
Leukotrienproduktion aktiveras hos personer med aortaklaffminskning (stenos). Dess inflammatoriska roll ökar svårighetsgraden av denna sjukdom .
4) kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol)
leukotrien B4 är högre i utandade andetagsprover av patienter med KOL än hos friska människor .rekryteringen av vita blodkroppar till luftvägarna stiger under progressionen av kol och minskar under återhämtningen .
5) metaboliska störningar
möss med typ 1-diabetes uppvisade högre blodleukotrien B4-nivåer. Som ett resultat producerade deras vita blodkroppar (makrofager) högre nivåer av inflammatoriska cytokiner. Behandlingar med insulin-eller leukotriensyntesblockerare återställde leukotrien B4-nivåer, vilket minskar inflammation .
leukotrien B4-nivåer är förhöjda i fettvävnad, där de utlöser produktionen av cytokiner och förvärrar inflammation .bindningen av leukotrien B4 till dess receptor främjar insulinresistens hos överviktiga möss .
vidare aktiveras det leukotrienproducerande enzymet 5-LOX i både möss med insulinresistens och i fettvävnad hos överviktiga patienter .
dess brist minskar leverinflammation och levercellsdöd hos möss .
även om dess produkter leukotrien B4 och D4 kan orsaka levercellsdöd, spelar 5-LOX också en roll för att upprätthålla bukspottkörtelfunktionen .
6) cancer
leukotrien B4-nivåer ökas i humana kolon-och prostatacancervävnader .dessutom är produktionen av dess receptor högre i humana bukspottskörteltumörer .
även hos råttor minskar blockeringen av enzymet som är involverat i framställning av leukotrien B4 matstrupscancer .
i cellbaserade studier ledde höga nivåer av leukotrien D4 till en ökad produktion av kolon COX2, vilket främjar koloncancer .
Cysteinylleukotrienreceptorer (CysLT1) är också mycket rikliga i mänsklig kolon och prostatacancer. Högre koncentrationer är kopplade till dålig överlevnad .
dessutom ökar leukotriener av båda typerna överlevnad, klibbighet och migration av koloncancerceller .cysteinylleukotriener har emellertid motsatta effekter vid kolorektal cancer. Beroende på vilken receptor de binder till kan de främja (CysLT1) eller minska (CysLT2) cancercellreproduktion .
7) reumatoid artrit
leukotrien B4 orsakar inflammatoriska vita blodkroppar (neutrofiler) att hålla fast vid blodkärlens väggar, vilket främjar reumatoid artritutveckling genom att aktivera det inflammatoriska svaret .
dessutom ökar produktionen av leukotrien B4-receptorer i gemensamma vävnader och celler från personer med reumatoid artrit .
svårighetsgraden av denna sjukdom reduceras med behandlingar som blockerar dessa receptorer .
borttagningen av ett protein som aktiverar enzymet som är ansvarigt för leukotrienproduktion (5-LOX) minskade svårighetsgraden av reumatoid artrit med 73% och dess förekomst med 23% hos möss .
På samma sätt krävs närvaron av funktionella enzymer som gör leukotrien B4 för möss att utveckla sjukdomen .
8) neurodegenerativa sjukdomar
genom att aktivera den inflammatoriska NF-kB-vägen ökar leukotriene D4 enzymer som producerar amyloid-Kubi, vilket i slutändan ökar risken för Alzheimers sjukdom .
eliminering av enzymet som krävs för leukotrienproduktion (5-LOX) saktar utvecklingen av Alzheimers hos möss .intressant nog visar personer med Alzheimers sjukdom ökad produktion av detta enzym och leukotrien B4-nivåer jämfört med friska individer .
På liknande sätt ökade produktionen av ett enzym som initierar leukotriensyntes (5-LOX) och leukotrien B4 hos möss, vilket orsakade hjärncellsdöd. Tillsatsen av en blockerare av detta enzym främjade överlevnaden av dessa hjärnceller .
9) magsmärta
hos personer med Familjär medelhavsfeber (FMF), en inflammatorisk sjukdom som orsakar magsmärta, är leukotrien B4-nivåer i urinen högre än hos friska människor .
dessutom finns höga koncentrationer av leukotriener B4, C4 och D4 i magsaften hos barn infekterade med Helicobacter pylori, vilket orsakar magsmärta .
hos 5 barn som lider av matallergier förhindrade blockering av leukotrienreceptorer med läkemedel (montelukast-natrium) magsmärta under ett år med oral immunterapi .
denna strategi lindrade också symtom på magsmärta i andra inflammatoriska sjukdomar som Henoch-Schcirnlein purpura, mastocytos och eosinofil gastroenterit .
omvänt var magsmärta den vanligaste icke-psykiatriska biverkningen som observerades hos barn med astma eller tidigt väsande andning som behandlades med leukotrienreceptorblockerare .
10) smärtkänslighet
efter nervskada är nivåerna av leukotrien B4 och dess receptor (BLT1) högre i ryggradsnervceller. Detta ökar aktiviteten hos receptorer involverade i smärta (NMDA), vilket i slutändan ökar smärtkänsligheten .
på liknande sätt ökar leukotrien B4-bindning till dess receptor aktiviteten hos en receptor som är involverad i inflammatorisk smärta (TRPV1). Medan låga koncentrationer av denna leukotrien utlöser denna process tillåter högre koncentrationer leukotrien B4 att binda till en annan receptor (BLT2), vilket leder till en motsatt effekt .
11) ärrbildning i lungvävnad
hos möss som saknade nödvändiga medel för leukotrienproduktion minskade kronisk lunginflammation och vävnadsärrbildning .
Vidare läsning
- leukotriener: Hämmare & naturliga sätt att blockera dem
Takeaway
leukotriener är föreningar gjorda av arakidonsyra som aktiverar immun-och inflammatoriska svar. De krävs för friska immunreaktioner mot patogena mikrober, och de lockar och aktiverar vita blodkroppar för att förebygga och lösa sjukdom.
överskott av leukotriener kan främja en ohälsosam inflammatorisk reaktion. Personer med astma, allergier, hjärtsjukdomar, metaboliska störningar och andra inflammatoriska tillstånd tenderar att ha högre nivåer av leukotriener än friska individer. Leukotriener kan också öka känsligheten för smärta och främja benförlust.