L-arginin och hypertoni

Abstract

hypertoni är ett stort vårdproblem som drabbar nästan 50 miljoner individer i USA. Trots dess starka orsakssamband med kardiovaskulära sjukdomskomplikationer inklusive hjärtinfarkt, hjärtsvikt och stroke, uppnår majoriteten av patienter med högt blodtryck inte optimal blodtryckskontroll. Förekomsten av högt blodtryck förväntas öka med den åldrande befolkningen, växande fetmaepidemi och stigande förekomst av metaboliskt syndrom. Endoteldysfunktion och minskad kväveoxid (NO) bioaktivitet representerar framträdande patofysiologiska abnormiteter associerade med hypertensiv kardiovaskulär sjukdom. Individer med högt blodtryck uppvisar trubbig epikardiell och resistans vaskulär utvidgning till endotel-härledd kväveoxid (EDNO) agonister i perifer och koronar cirkulation som sannolikt bidrar till mekanismer för förändrad vaskulär ton vid hypertoni. Aminosyran L-arginin fungerar som det huvudsakliga substratet för vaskulär ingen produktion. Många studier, men inte enhetligt, visar en fördelaktig effekt av akut och kronisk L-arginintillskott på EDNO-produktion och endotelfunktion, och L-arginin har visat sig minska systemiskt blodtryck i vissa former av experimentell hypertoni. Denna korta granskning diskuterar den potentiella rollen av L-arginin vid högt blodtryck och granskar möjliga mekanismer för L-argininverkan inklusive modulering av EDNO-produktion, förändring av asymmetrisk dimetylarginin (ADMA):L-argininbalans och möjlig förbättring av insulinkänsligheten. Med tanke på den ökande förekomsten av hypertoni kan randomiserade humana kliniska studier som undersöker den potentiella terapeutiska rollen för L-arginin vara motiverade.

cirka 50 miljoner individer i USA är hypertensiva enligt definitionen av ett förhöjt systoliskt blodtryck 140 mm Hg (18,7 kPa) eller diastoliskt blodtryck 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). Hypertoni är direkt kopplad till kardiovaskulära komplikationer inklusive kranskärlssjukdom, vänster ventrikulär hypertrofi och hjärtsvikt. Det representerar den vanligaste riskfaktorn för stroke och är en viktig bidragsgivare till utvecklingen av njurinsufficiens och njursjukdom i slutstadiet. Data som sammanställts från National, Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) 4 Framingham Heart Study och den sjunde rapporten från Joint National Committee (JNC-7) indikerar att de flesta individer kommer att utveckla högt blodtryck under sin livstid (2). Det uppskattas att för varje 20/10 mm Hg (2,7/1,3-kPa) ökning av blodtrycket är det en fördubbling av risken för kardiovaskulär död. Antalet hypertensiva patienter förväntas växa på grund av befolkningens progressiva åldrande. Hos yngre individer kommer fetmaepidemin som för närvarande drabbar 65% av den amerikanska befolkningen och dess koppling till förhöjt blodtryck och metaboliskt syndrom sannolikt att ge en svindlande ökning av förekomsten av högt blodtryck (3). Dödligheten från hjärtinfarkt, stroke och andra kärlsjukdomar minskar stadigt med effektiv antihypertensiv behandling, och behandling av högt blodtryck representerar den näst vanligaste orsaken till läkarbesök och receptbelagd medicinbehandling. Nationella undersökningsdata visar emellertid att endast 70% av amerikanerna är medvetna om sitt förhöjda blodtryck, och endast en tredjedel av individer med högt blodtryck behandlas tillräckligt eller uppnår optimal blodtryckskontroll. Kompletterande terapeutiska ingrepp till befintliga behandlingsparadigmer har potential för markerade terapeutiska effekter.

endoteldysfunktion vid hypertoni

med relevans för kväveoxid / l-argininvägen är det erkänt att endotelet modulerar vaskulär ton genom syntes och utarbetande av vasodilatormediatorer inklusive NO (4). Endotel-härledd kväveoxid (EDNO) reglerar arteriell ton genom en dilatatorverkan på vaskulära glatta muskelceller som beror på löslig guanylylcyklas aktivering och därmed ökning av intracellulärt cykliskt 3’5′-guanosinmonofosfat (cGMP). Studier som visar ökat blodtryck hos djur som saknar endotel kväveoxidsyntas (NOS) ger bevis för en roll av NO vid reglering av arteriellt tryck (5). Farmakologiska bevis som stöder denna påstående tillhandahålls av observationen att infusion av NOS-hämmare såsom NG-monometyl-l-arginin (l-NMMA) ger akut blodtryckshöjning hos djur och långvarig nos-hämning leder till kronisk arteriell hypertoni (6). Mänskliga studier av klinisk hypertoni som undersökte vasomotoriska svar ger också bevis för förlust av ingen bioaktion i detta sjukdomstillstånd. Koronar vaskulär utvidgning till EDNO-agonister försämras hos patienter med essentiell hypertoni, och liknande fynd rapporteras i de flesta (7,8), men inte alla (9), kliniska studier av underarmscirkulation. l-NMMA minskar vilande blodflöde mindre hos patienter med högt blodtryck, vilket tyder på en störning i basal såväl som stimulerad frisättning av EDNO vid hypertoni (10). Minskad ingen syntes eller ökad inaktivering kan spela en viktig roll vid förändringar av vaskulär ton som bidrar till ökad arteriell resistens. I vissa studier är vaskulär avslappning till nitroglycerin också trubbig (11), vilket indikerar associerade förändringar i vaskulärt glatt muskelsvar på NO härledd från antingen endotelet eller en exogen källa vid avancerad hypertoni.

inaktivering av kväveoxid på grund av överdriven generering av reaktiva syrearter, ökad produktion av endogena vasokonstriktorer såsom angiotensin-II och endotelin, minskad biotillgänglighet av l-arginin och defekter i intracellulära transduktionsvägar är flera föreslagna mekanismer som är inblandade i patofysiologin för hypertoni (12). Förutom funktionella abnormiteter i den systemiska vaskulaturen ger djurstudier av hypertoni också information om mekanismerna för nedsatt EDNO-verkan vid njurreglering av plasmavolym och hemodynamik, även om fynd är mycket beroende av experimentmodellen. Till exempel i Dahl saltkänsliga råttor inducerar natriumkloridbelastning endoteldysfunktion och hypertoni, medan blodtryck och vasodilatorsvar förblir normala när dessa djur konsumerar en lågsaltdiet. I denna modell förhindrar l-arginin utvecklingen av högt blodtryck, och denna effekt kan övervinnas av en hämmare av NOS (13). Det är nu underförstått att renovaskulär ingen produktion modulerar utsöndring av salt och vatten, och att saltkänslig hypertoni kan återspegla en försämring av ingen åtgärd (14). Däremot spontant hypertensiva råttor L-arginin hindrar inte utvecklingen av förhöjt blodtryck, argumentera mot absolut eller relativ brist på nos-substrat i vissa mekanismer för högt blodtryck.

om endoteldysfunktion utvecklas som en följd av kroniskt förhöjt blodtryck eller är involverat i patogenesen av hypertoni i sig är oklart. Hos råttor producerar blockad av NO-syntes genom kronisk administrering av l-NMMA svår hypertoni (15), och möss som saknar endotelnosgenen är hypertensiva (5,16). Normotensiva avkommor från patienter med essentiell hypertoni visar trubbig acetylkolinmedierad avkoppling som kan förbättras genom administrering av l-arginin, vilket innebär en primär abnormitet eller genetisk grund för en defekt i ingen aktivitet i vissa former av hypertoni (17). Däremot kan bevis på att vasomotorisk dysfunktion vara ett sekundärt fenomen föreslås av studier som visar att akut hypertoni försämrar mikrovaskulära svar och antihypertensiv behandling har potential att återställa EDNO-verkan (18).

Senaste longitudinella studier visar att förlust av endotelhomeostas vid hypertoni spelar en nyckelroll i myokardiella, cerebrala och njurkomplikationer i samband med sjukdomsprocessen. Till stöd för detta, Perticone et al. (19) undersökta vaskulära svar på acetylkolin hos patienter med obehandlad hypertoni och efter en 31-mo uppföljningsperiod rapporterade en markant ökning av negativa kardiovaskulära händelser hos patienter med endoteldysfunktion. Också viktigt, en ny studie av Modena et al. (20) som undersökte brachial artärflödesmedierad utvidgning hos 400 på varandra följande postmenopausala kvinnor med mild till måttlig hypertoni ger bevis för att återställande av endotelhomeostas kan vara en kritisk determinant för det totala kardiovaskulära resultatet hos hypertensiva patienter. I den prospektiva studien förutspådde misslyckande att förbättra endotelfunktionen inom en 6-mo-period av farmakologisk terapi dåligt kardiovaskulärt resultat oberoende av behandlingsmetod eller blodtryckssänkning. Sammantaget tyder dessa kompletterande kliniska studier på att reversering av endoteldysfunktion kan vara ett viktigt terapeutiskt mål vid hypertensiv kärlsjukdom.

l-arginin, vasomotorisk funktion och hypertoni

eftersom förlust av ingen bioaktivitet är ett centralt inslag i endoteldysfunktion vid hypertoni, vilket ger kompletterande substrat för att stärka ingen produktion har föreslagits som en rationell behandlingsmetod. Administrering av l-arginin förbättrade endotelberoende vasodilation i ett antal humana kliniska studier av hyperkolesterolemi och ateroskleros (21,22). Emellertid har endast ett fåtal studier undersökt effekten av l-arginin på vasomotorisk funktion specifikt vid hypertoni, och resultaten har blandats. Till exempel, hos 14 personer med förhöjt blodtryck, förstärkte l-arginininfusion inte acetylkolinmedierat blodflöde i underarmen och argumenterade mot en absolut eller relativ brist på nos-substrat (23). Däremot förbättrade 6 g oral l-arginin akut brachial artärflödesmedierad utvidgning hos patienter med essentiell hypertoni, men förbättrade dilatorsvar var inte associerade med minskat arteriellt tryck (24). Det finns också en brist på information om L-arginins roll vid modulering av hemodynamik specifikt hos hypertensiva patienter, även om flera bevis visar en blygsam blodtryckssänkande effekt vid behandling. I en rapport om patienter med nyligen diagnostiserad mild till måttlig hypertoni, oral l-arginin (2 g t.i.d.) minskat arteriellt tryck och förbättrad endotelfunktion efter 1 wk behandling (25). Hos patienter med mild hypertoni sänkte l-arginininfusion (500 mg/kg i 30 min) genomsnittligt blodtryck med 8% och minskad renovaskulär resistens (26). l-arginin minskar serumendotelin – 1 och angiotensin II, vilket kan spela en roll i dess hypotensiva effekt (27,28). Däremot inducerade l-arginin inte hypotoni hos vuxna med accelererad malign hypertoni, vilket tyder på att sjukdomsvaraktighet, svårighetsgrad och underliggande grad av endoteldysfunktion kan vara viktiga faktorer i svaret på behandlingen (29). Hemodynamiska effekter av l-arginin är också uppenbara hos normala personer, som uppvisar en dosberoende minskning av artärtrycket med ökande doser på upp till 30 g l-arginin (30). Hos normotensiva vuxna minskade en 30-min infusion av l-arginin (500 mg/kg) medelartärtrycket med 9% av 9%, och denna hypotensiva effekt var associerad med ökad expired NO och plasma l-citrullin, vilket gav bevis för förbättrad endogen NO-produktion (31). Dessa fynd sträcker sig till normotensiva barn, som visar ett snabbt fall i genomsnittligt systemiskt tryck som svar på l-arginin (500 mg/kg i.v. över 30 min) som korrelerar nära med förändringar i plasma l-citrullin (32).

i djurförsök på systemisk hypertoni verkar oral l-argininbehandling reglera hemodynamik och återställa renovaskulär homeostas, även om denna effekt verkar vara specifik för saltkänsliga modeller, som tidigare nämnts. I Dahl saltkänsliga djur förhindrar l-arginin utvecklingen av högt blodtryck och korrigerar blodtryckshöjningen hos råttor utsatta för en högsaltdiet (13). Dessa fysiologiska effekter är parallella med en ökning av urinutsöndring av cGMP och nitrat, vilket ger stöd till hypotesen att l-arginin spelar en roll för att modulera renovaskulär NO-produktion. Däremot påverkar l-arginin inte arteriellt tryck hos spontant hypertensiva råttor, men dämpar tryckinducerad hjärthypertrofi hos dessa råttor (33). Hos människor är tryckfallet med L-argininbehandling mer uttalat hos saltkänsliga personer (34). Ur ett kliniskt perspektiv väcker dessa fynd frågan om l-arginin skulle ha en större terapeutisk effekt hos patienter som är mottagliga för saltkänsliga mekanismer för högt blodtryck.

Asymmetrisk dimetylarginin

även om ett övertygande antal studier visar en fördelaktig effekt av l-arginin på vaskulär funktion och EDNO biotillgänglighet, förblir de exakta mekanismerna genom vilka l-arginin modulerar vasomotorisk ton ofullständigt förstått. (Flera föreslagna mekanismer förtecknas i Tabell 1.) Under normala fysiologiska förhållanden verkar tillgängligheten av l-arginin som substrat för endotel NO-syntas (eNOS) och ingen produktion inte vara hastighetsbegränsande, eftersom omgivande intracellulära argininkoncentrationer ligger i det millimolära området, medan Km av Enos för substrat ligger i det mikromolära området (35). I en observationsstudie av medelålders finska män korrelerade inte kvintiler av L-argininintag upp till 6 g/d med blodtryck eller kardiovaskulär risk (36). En patient med en genetisk metabolisk brist associerad med markant minskad plasma l-argininkoncentration uppvisade inte heller hypertoni (37). Det är svårt att förklara en relativ brist på biotillgängligt substrat som en dominerande mekanism, och alternativa åtgärder av l-argininverkan förtjänar övervägande. Det är möjligt att under sjukdomsförhållanden inte kinetiska konstanter in vitro gäller för avdelade in vivo-tillstånd. Andra faktorer såsom nedsatt intracellulär l-argininupptag och förändrad eller okopplad endotel ingen syntas aktivitet kan vara viktig. Dessutom indikerar en växande mängd bevis att in vivo ackumulering av endogena konkurrerande NOS-hämmare kan nå tillräckligt höga koncentrationer under patologiska sjukdomstillstånd för att flytta den enzymatiska miljön som gör l-arginin till en fysiologisk faktor. En sådan hämmare, asymmetrisk dimetylarginin (ADMA), har fått stor uppmärksamhet. Den fysiologiska betydelsen av ADMA beskrevs ursprungligen av Vallance et al. (38), who rapporterade förhöjda plasmanivåer av ADMA hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. Hos hyperkolesterolemiska patienter är ökad ADMA associerad med endoteldysfunktion som reverseras genom l-argininbehandling. Ökade ADMA-nivåer korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad hos patienter med perifer arteriell sjukdom och är kopplade till ökad kardiovaskulär risk (39,40).

ADMA: s roll i patogenesen av klinisk hypertoni har inte undersökts fullständigt, även om det finns förslag på att förhöjda fysiologiska koncentrationer kan kopplas till systemiska pressoråtgärder. I djurmodeller ökar akut ADMA-administrering perifer resistens och höjer systemiskt blodtryck som vänds av l-arginin. I saltkänsliga djur-och humanstudier av hypertoni korrelerar ADMA-status nära med förhöjning av artärtrycket (41). ADMA kan också cirkulera i tillräckliga koncentrationer för att direkt inducera vasokonstriktion och bidra till vaskulärt motstånd, och den dynamiska balansen i L-arginin:ADMA-förhållandet kan vara en endogen determinant av arteriell ton i vissa former av hypertoni. Mer direkta bevis för att ADMA har en roll i modulering av kardiovaskulär hemodynamik tillhandahölls nyligen av Kielstein et al. (42), who genomförde en serie kontrollerade experiment med graderade intravenösa infusioner av ADMA hos friska individer. Akuta ökningar av plasma-ADMA inom ett patofysiologiskt relevant intervall (2-10 cgmol/L) gav markant ökning av vaskulärt motstånd och genomsnittligt arteriellt tryck och ihållande minskningar av hjärtproduktionen och plasmakoncentrationen av cGMP. Dessa resultat väcker frågorna om huruvida kronisk höjning av plasma ADMA modulerar vaskulär fysiologi under vissa sjukdomstillstånd och om l-argininbehandling har en potentiell roll för att upphäva dessa effekter.

l-arginin och insulinverkan

experimentella data visar att insulin medierar vaskulär utvidgning och modulerar vaskulär ton genom NO-beroende mekanismer (43,44). Insulinresistens är ett vanligt inslag i högt blodtryck och insulinmedierad vasodilation försämras hos sådana patienter (45). Avvikelser i glukos, insulin och lipoproteinmetabolism är vanliga vid högt blodtryck, och insulinresistens kan representera en förenande patofysiologisk mekanism (46). Denna relation har blivit tydligast med den stigande fetmaepidemin som för närvarande drabbar 65% av USA. befolkning (47). Fetma är nära kopplat till ett kluster av fysiologiska abnormiteter som kallas metaboliskt syndrom (se Tabell 2), definierat av glukosintolerans, hypertoni, aterogen dyslipidemi och central adiposity. Förekomsten av metaboliskt syndrom hos vuxna >60 år är >40% och > 80% hos diabetespatienter. De stigande fetma och misslyckandet med standardbehandlingsregimer för att ta itu med detta vårdproblem kan potentiellt leda till svindlande nivåer av högt blodtryck i den allmänna befolkningen.

När det gäller l-argininbehandling tyder experimentella studier på att de hemodynamiska verkningarna av l-arginin kan förmedlas genom en effekt på insulin. Små kontrollerade kliniska studier på människor ger bevis för en roll för L-argininbehandling vid modulering av insulinfrisättning eller känslighet. I en studie av 10 friska försökspersoner ökade intravenöst l-arginin (1 g/min i 30 min) benblodflödet, höjde plasmainsulin och sänkte systoliskt blodtryck med 11 mm Hg (1,5 kPa). Dessa hemodynamiska effekter dämpades mestadels av insulinundertryckning med oktreotid och återställdes genom upprepad insulinutmaning (48). Samma grupp rapporterar också att l-arginininfusion (1 g/min i 30 min) reverserar blodtryckshöjd som produceras av akut hyperglykemi (49). Hos 6 friska individer, Oralt l-arginin (10 g/d för 1 vecka), levereras genom en naturlig matdiet eller farmakologisk beredning, minskat blodtryck och fastande plasmaglukos utan att påverka insulin, stödjande bevis för en sensibiliserande effekt av behandlingen (50). På liknande sätt hos personer med typ 2-diabetes minskade 1 mo oral l-argininbehandling (3 G t.i.d.) systoliskt blodtryck, förbättrad insulinkänslighet utan att påverka glukos och ökad plasma-cGMP (51). Hos diabetespatienter med dålig glykemisk kontroll, akut l-arginin (0.52 mg · kg−1 · min−1 infusion) sänkt plasmaglukos vid steady-state utan att ändra insulin och samtidigt förbättrat underarmsblodflöde, bedömt genom venös pletysmografi (52). Sammantaget tyder dessa kompletterande kliniska studier på att l-arginin kan ha endokrina åtgärder som styr insulinkänslighet och vasodilatorfunktion.

det finns också bevis som tyder på att L-arginintillskott kan erbjuda synergi med befintliga behandlingsmetoder hos patienter med insulinresistens. I en studie av 10 nydiagnostiserade icke-insulinberoende diabetespatienter med mild hyperglykemi ökade l-arginininfusion (1 g/min i 30 min) plasmainsulin och orsakade en 6% minskning av systemiskt blodtryck (53). Metforminbehandling för 8 wk förstärkte den hypotensiva effekten av l-arginin men påverkade inte fasta eller stimulerade insulinkoncentrationer, vilket stödde förslaget att metformin ökar känsligheten för L-arginininducerade hemodynamiska förändringar. Metforminbehandling är också förknippad med minskningar av ADMA-koncentrationen och gynnsamma ökningar av L-arginin:ADMA-förhållandet (54). Andra terapeutiska ingrepp som viktminskning och livsstilsförändringar verkar också öka de vaskulära effekterna av l-arginin. I en studie av premenopausala kvinnor minskade L-arginin (3 G i.v.) blodtrycket hos överviktiga personer med en tredjedel av dilatorsvaret som uppvisades av matchade magra kontrollpersoner. Efter ett 12-mo tvärvetenskapligt program för att minska kroppsvikt med 10% förbättrades vasodilatorns svar på l-arginin markant och skilde sig inte från kontrollgruppen (55).

framtida riktningar

både experimentella och humana kliniska data tyder på att l-argininbehandling ger en blygsam minskning av blodtrycket hos normotensiva individer och individer med vissa former av högt blodtryck, men mekanismerna är inte tydligt definierade. Många av uppgifterna samlas in från små kliniska studier med 10 till 20 patienter, utformade för att vara övervägande undersökande och mekanistiska i naturen, med varierande doseringsregimer. Dessutom var behandlingstiden kort, Allt från akuta infusioner till flera veckors behandling. Det finns inga stora, randomiserade kontrollerade studier av L-argininbehandling för högt blodtryck, och effekterna av långvarig behandling är fortfarande okända. Med tanke på effekten av för närvarande tillgängliga farmakologiska medel för behandling av högt blodtryck, är någon additiv effekt av L-argininbehandling fortfarande en öppen fråga. Vidare bör relationerna mellan varaktigheten av klinisk hypertoni, omfattningen av endotel vasomotorisk dysfunktion och svar på behandling undersökas, eftersom l-arginin kan vara mindre effektivt vid avancerad hypertensiv sjukdom. Med tanke på den kritiska betydelsen av ingen metabolism i vaskulär homeostas, bör framtida studier som behandlar dessa problem övervägas för att undersöka eventuell roll av terapi som ett komplement till befintliga behandlingsparadigmer. Ytterligare undersökning av de möjliga endokrina effekterna av l-arginin vid modulering av insulinbioaktion kan ha utbredda konsekvenser med avseende på den nuvarande fetmaepidemin och tillhörande metaboliska abnormiteter.

litteratur citerad