farmakologi och toxikologi: behandling av gifter – metanolförgiftning

har denna patient metanolförgiftning?

beskrivning av problemet

metanol är en mycket giftig alkohol som finns i en mängd olika kommersiella produkter, inklusive frostskyddsmedel, vindrutetorkarvätska, vissa racerbilbränslen, tunnare färg och konserverat fast bränsle för att hålla maten varm. Det rapporterades 10 dödsfall från 1958 års exponering för metanol under 2009 (Figur 1). Den uppskattade minsta dödliga dosen för vuxna är cirka 15-30 ml. Det finns också rapporter om patienter som överlevde intag större än 400 ml utan följder.

Figur 1.

tecken och symtom

Figur 2 listar de viktiga resultaten i metanolförgiftning. De flesta av de kliniska effekterna av metanolförgiftning beror på ackumulering av formate. Innan det metaboliseras är metanols huvudsakliga effekt att orsaka depression i centrala nervsystemet. Detta är av kort varaktighet och följs av en latent period. Den latenta perioden, som varar 14 till 18 timmar, beror på den tid det tar för alkoholdehydrogenas att metabolisera metanol för att formatera och för formatet att ackumuleras. Den latenta perioden förlängs med samtidig intag av etanol eller med fomepizol-behandling.

Figur 2.

den latenta perioden följs av ett antal systemiska fynd när formatet ackumuleras. Prognosen vid metanolförgiftning beror på förekomsten av effekterna av formatackumuleringen och patienter som uppvisar svår acidos, anfall eller koma på grund av formatet har en ökad dödlighet jämfört med patienter utan dessa tecken vid presentation. Metabolisk acidos kan vara svår och ett pH < 7.0 har visat sig vara den starkaste prediktorn för dödlighet. Patienter med pH <7,0 har 20 gånger mortaliteten jämfört med patienter med pH > 7,0.

effekter på centrala nervsystemet (CNS) i detta skede kan inkludera huvudvärk, slöhet, kramper, delirium och koma. Obduktionsstudier av patienter som dör av metanolförgiftning visar att centrala nervsystemet är mycket mottagligt för metanols toxiska effekt. Patologiska förändringar som hittades vid obduktion inkluderade hjärnödem, hjärnblödning och hemorragisk nekros hittades hos en majoritet av patienterna. Patienter som uppvisar anfall eller koma har över 10 gånger dödligheten som patienter utan dessa symtom. Serummetanolnivåer har mycket lite prognostiskt värde för antingen permanenta visuella förändringar eller dödsfall.

det mesta av den långsiktiga sjukligheten på grund av metanolförgiftning är relaterad till den toxiska effekten på näthinnan och CNS. Dessa patologiska förändringar tenderar att kvarstå långt efter det giftiga intaget. Okulära fynd kan vara framträdande och kan inkludera fotofobi, centralt scotom, synfältfel, fasta elever och svårigheter med ljusanpassning. Pupilldysfunktion har också visat sig vara en stark prediktor för dödlighet.

CNS-effekterna kan innefatta bilateral hemorragisk nekros av putamen med blindhet, koma eller död. Plötslig död har inträffat på grund av hjärnödem efter blödning och ett antal författare har föreslagit att heparin som används i dialys kan öka denna risk. Patienter som överlever kan utveckla ett Parkinsonliknande syndrom eller en polyneuropati som en sen följd av förgiftningen och dessa konsekvenser av berusning kommer sannolikt att kvarstå på lång sikt. Andra systemiska fynd kan inkludera illamående, kräkningar, diafores och buksmärta. Buksmärtor kan bero på pankreatit.

vilka tester ska man utföra?

laboratorieavvikelser

Fundoskopiska tecken kan inkludera hyperemi, skivödem och optisk atrofi. De okulära fynden beror på den direkta cytotoxiska effekten av formate på näthinnan

anjongap

den mest framträdande laboratorieavvikelsen vid metanolförgiftning är en anjongapacidos. Acidosen beror på ackumulering av formate från metanols metabolism och en ökning av produktionen av laktat (se Figur 3). Som nämnts ovan föreslår en allvarlig acidos (dvs. pH < 7.0) en sen presentation av ett potentiellt dödligt intag och är den starkaste prediktorn för dödlighet. En patient som presenterar tidigt efter intag eller senare efter samtidig intag med etanol kan ha liten eller ingen acidos som gör diagnosen metanolförgiftning mycket svårare. Samma patienter får mest nytta av alkoholdehydrogenashämning eftersom den intagade metanolen fortfarande behöver metaboliseras för att formatera för att få sin toxiska effekt. Dessa patienter tenderar att ha en mycket bättre prognos.

Figur 3.

Osmolärt gap

metanol producerar också ett osmolärt gap. En serumnivå på 32 mg / dL ökar den uppmätta osmolariteten i serum med 10 mOsm / kg och serummetanolnivån kan uppskattas genom att multiplicera osmolärgapet med 3,2 (Figur 4). En hög serummetanolnivå bör därför orsaka ett gap mellan den beräknade osmolariteten i serum och den uppmätta osmolariteten genom fryspunktsdepression.

patienter med metanolförgiftning kan dock ha ett normalt gap (< 10 mOsm / kg) om de uppträder sent efter intag och metanolen har omvandlats till formate. Formate bidrar inte till serumets osmolaritet eftersom det balanseras av natrium, vilket ingår i den beräknade osmolariteten. Av denna anledning bör osmolaritetsgapet användas för att stödja diagnosen metanolförgiftning men det är inte tillräckligt känsligt för att utesluta berusning när det inte finns något gap.

Figur 4.

hur ska patienter med metanolförgiftning hanteras?

diagnos

uppskattning av serumnivåer i metanolförgiftning

som diskuterats ovan kommer alkoholerna att producera ett osmolärt gap när de är närvarande i serumet i signifikanta mängder. Även om det finns några försiktighetsåtgärder som ska noteras med dess användning, kan osmolärgapet användas för att uppskatta serumkoncentrationen av alkoholerna. Om man tänker på att det osmolära gapet kan ha ganska låg specificitet och känslighet för detektering av alkoholförgiftning på grund av variationer i det normala gapet i den allmänna befolkningen, kan det vara till hjälp som ett snabbt sätt att uppskatta serumnivåerna av berusningsmedlet. Det ska inte användas som enda kriterier för att bestämma en behandlingsstrategi vid eventuell förgiftning med en av alkoholerna, men det kan vara användbart när andra kliniska data stöder diagnosen Figur 4 beskriver användningen av osmolär gap för att uppskatta serumnivån hos alkoholförgiftningsmedlet. En ökning av det osmolära gapet på 10 mOsm/L skulle förväntas orsakas av en koncentration av läkemedlet som anges i tabellen. Till exempel, om metanol skulle orsaka en ökning av det osmolära gapet på 10 mOsm/L, skulle den förväntade koncentrationen av metanol vara 32 mg/dL. För att uppskatta koncentrationen av det angivna medlet multipliceras det osmolära gapet dividerat med 10 med den faktor som anges i tabellen för den specifika alkoholen.

det är viktigt att komma ihåg att ett lågt gap inte alltid innebär en låg risk för berusning. För det första kommer gapet att underskatta serumnivåerna hos vissa människor som börjar med en låg osmolaritet i serum. För det andra kommer gapet att falla när alkoholen metaboliseras och i fallet med etylenglykol och metanol är metaboliterna giftiga och därför kan en patient med lågt gap fortfarande ha en indikation på aggressiv terapi inklusive dialys.

nödhantering

stödjande behandling

stödjande behandling formetanolförgiftning inkluderar luftvägsskydd, cirkulationsstöd,korrigering av metaboliska abnormiteter och kontroll av anfall.Bikarbonat är indicerat för patienter med pH < 7.3. Användningen avfolat har inte studerats noggrant hos människor men har visat sig öka metabolismen av formate till koldioxid och vatten idjur. Det kan ges som en 50 mg intravenös dos var 4: e timme för 5doser sedan en gång om dagen. Symtomatiska patienter ska ges en dos AV1 mg/kg folinsyra intravenöst.

bikarbonatbehandling

bikarbonatbaserade intravenösa vätskor ska ges till alla patienter med acidos på grund av metanolförgiftning om det inte finns en kontraindikation för volymen. Användningen av bikarbonatbaserade vätskor kan hjälpa patienter på två sätt. Ofta kommer patienter att presentera en viss grad av volymutarmning och volymersättning hjälper till att upprätthålla njurfunktionen och möjliggöra renal clearance av metanol och formate. Bikarbonat är också indicerat för patienter med pH < 7.3 för att korrigera acidosen.

korrigeringen av acidosen minskar förhållandet mellan myrsyra och formate. Myrsyra har sannolikt den större toxiska effekten på mitokondriell cytokromoxidas än formate. Därför bidrar det ökade förhållandet mellan myrsyra och folat vid acidos till minskningen av serumets pH genom att främja laktatproduktionen. Jämfört med formate har myrsyra också en större toxisk effekt på CNS och okulär vävnad på grund av dess förmåga att korsa cellmembranet. Några studier har sett en korrelation mellan förbättring av okulär och CNS toxicitet och korrigering av acidos vid metanolförgiftning.

behandling

etanol

etanol har använts som en hämmare av alkoholdehydrogenas vid metanolförgiftning i 50 år men har inte godkänts av FDA. Standardladdningsdosen etanol är 0,6 g / kg följt av en konstant infusion för att hålla etanolnivån i blodet mellan 100 och 200 mg/dl. Den genomsnittliga underhållsdosen etanol är 100 mg/kg/timme men är signifikant högre för alkoholister och måste också ökas medan patienten är i dialys. Etanolhalten i blodet bör kontrolleras var 1-2 timme tills ett steady state har uppnåtts och därefter var 2 till 4 timmar (Figur 6). De potentiella negativa effekterna av etanol inkluderar depression i centrala nervsystemet, hypoglykemi, andningsdepression och aspiration.

Figur 5.

Figure 6.

Fomepizole

Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepizol ska fortsätta tills serummetanolnivån är < 20 mg/dl och patienten är asymptomatisk med ett normalt serum pH. Fomepizol avlägsnas med dialys och måste därför doseras var 4: e timme under dialys (Figur 7).

slutsatser

Figur 7.

hämning av alkoholdehydrogenas – etanol och fomepizol

huvudsyftet medbehandling av metanolförgiftning är att begränsa ackumuleringen avformat. Detta uppnås genom att hämma alkoholdehydrogenas medantingen etanol eller fomepizol. Båda har visat sig sakta nermetabolismen av metanol till formate. En av dessa två motgift bör varaanvänds så snart som möjligt för att förhindra produktion av formate.Indikationer för användning av antingen etanol eller fomepizol inkluderar en serumnivå > 20 mg/dL, ett högt osmolärt gap efter intag av metanol eller ahögt index för misstanke om metanolförgiftning hos en kritiskt sjukpatient (Figur 5).

dosen av båda hämmare av alkoholdehydrogenas måste ökas under dialys.

Fomepizol kan vara den föredragna motgiften vid metanolförgiftning eftersom nivåer inte behöver följas, det har färre biverkningar, orsakar inte ytterligare sedering och det har ett mycket enklare doseringsschema både med och utan samtidig dialys. Slutligen, på grund av den låga biverkningsprofilen, kan vissa patienter som behandlas med fomepizol inte behöva observation på en intensivvårdsavdelning om de annars är stabila utan signifikant acidos. Andra studier har funnit en ökning av kostnaden med användning av fomepizol och rekommenderar användning av etanol när det är möjligt. Med antingen motgift ska behandlingen fortsätta tills metanolnivån inte kan detekteras eller båda symtomen och acidosen löser sig och nivån är < 20 mg/dL.

hemodialys

metanol som resten av alkoholerna (t.ex.etylalkohol, etylenglykol och isopropylalkohol) har alla läkemedelsegenskaper som möjliggör snabb borttagning med hemodialys. De har alla låga molekylvikter, är hydrofila, har liten Vd och jämviktar snabbt med det intravaskulära utrymmet. Läkemedelsegenskaperna hos dessa föreningar listas i Figur 8. Etanoltoxicitet kräver vanligtvis inte hemodialys eftersom de flesta patienter kommer att återhämta sig med enbart stödjande åtgärder.

figur 8.

uppskatta dialystid

liksom alla alkoholer har metanol en liten Vd och snabb jämvikt med kärlutrymmet, dess eliminering följer därför noggrant första ordningens kinetik under dialys.eliminering av alla alkoholer kommer att följa formeln för första ordningens kinetik:

C1/C0 = e-kt/V

om vi bestämmer en slutlig koncentration C1 som vi vill uppnå, kan vi lösa för den tid som krävs för dialys för att uppnå denna slutliga koncentration:

t (min) = – ln (C1 /C0) x Vd(L) / k (l/min)

som ett exempel, om en 100 kg man har ett metanolintag med en nivå av 80 mg/dL och vi vill utföra dialys med ett membran som kan leverera en k = 0,3 L/min tills hans nivå är mindre än 20 mg/dL då

t = – ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L/min = 277 min = 4 timmar 37 min

det är viktigt att notera att denna uppskattning inte tar hänsyn till endogen clearance av alkoholen och därför överskattar den tid som behövs om patienten har signifikant njurclearance.indikationer

hemodialys tar bort både metanol och myrsyra effektivt och hjälper till att korrigera acidosen som ses vid metanolförgiftning. Det bör övervägas hos alla patienter med svår acidos eller annan eldfast metabolisk störning, höga formatnivåer, kramper, synförändringar, funduskopiska abnormiteter eller mentala statusförändringar (Figur 9). Den traditionella indikationen för dialys var en metanolnivå > 50 mg/dL. Men med tillgången på fomepizol, en mindre giftig motgift jämfört med etanol och eftersom serummetanolnivån inte har kopplats till permanenta visuella förändringar eller död, har vissa författare hävdat att en hög metanolnivå ensam inte längre är en indikation på dialys om ingen annan indikation på dialys finns. Att hålla dialys hos patienter med hög metanolnivå bör endast övervägas om alla följande villkor är uppfyllda:

Figur 9.

hemodialys kan hindra upprätthållandet av tillräckliga etanolnivåer och ett antal författare har beskrivit användningen av etanolberikade dialysatlösningar. Hemodialysen ska fortsätta tills serummetanolnivån är odetekterbar eller patienten har ett normalt serum pH och en nivå < 20 mg/dL. Om en snabb metod för bestämning av metanolnivån inte är tillgänglig kan osmolärgapet användas som surrogatnivå och i så fall bör dialys utföras tills gapet sjunker till normalt.

i fall av mycket höga metanolnivåer behandlade med högeffektiv dialys kan det finnas en liten rebound (< 20 mg/dL). Av denna anledning bör alkoholdehydrogenashämmaren fortsättas i några timmar efter avslutad dialys och metanolnivån bör kontrolleras igen. Se uppskatta dialystid för alkoholförgiftning ovan för ett exempel på hur man approximerar den nödvändiga dialystiden.

1. Patienten får fomepizol.

2. Patienten är kliniskt stabil, vaken och vaken.

3. Patienten har normal njurfunktion.

4. Serumbikarbonatet och anjongapet är normala.

5. Det finns inga tecken på slutorganskador som visuella eller fundiscopic förändringar.

patienter med hög metanolnivå som inte behandlas med dialys bör övervakas noggrant för utveckling av acidos eller synförändringar som skulle indikera behovet av akut dialys.

detaljer om dialysreceptet

Clearance-konstanter med högeffektiva membran har varit så höga som 250 ml / min för både formate och metanol. Dosen av både etanol och fomepizol måste ökas under hemodialys.

komplikationer

det finns ett par viktiga möjliga komplikationer av hemodialys vid metanolförgiftning. Den mest drastiska komplikationen är hjärnblödning. Denna risk kan bero på kombinationen av bilateral cerebral ischemi hos basala ganglier som kan uppstå på grund av formattoxicitet och användning av heparin under dialys. Det är inte klart om undvikande av heparin under dialys skulle minska risken för hjärnblödning men försiktighet är motiverad vid användning av heparin vid metanolförgiftning.

hypofosfatemi är en ganska vanlig komplikation av långvarig hemodialys för metanolförgiftning. Fosfat kan ges perifert eller ett fosfatberikat dialysat kan användas. Som nämnts ovan kan hemodialys leda till otillräckliga nivåer av alkoholdehydrogenashämmare om dosen av motgift inte ökas under behandlingen.

vad är beviset?

Abramson, s, Singh, AK. ”Behandling av alkoholförgiftningar: etylenglykol, metanol och isopropanol”. . vol. 9. 2000. s. 695-701.

Kraut, JA, Kurtz, I. ”giftiga alkoholintag: kliniska egenskaper, diagnos och hantering”. . vol. 3. 2008. s. 208-225. ld, Richardson, kj, Purssell, ra, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ML. ”En utvärdering av osmolgapet som ett screeningtest för giftig alkoholförgiftning”. . vol. 8. 2008. PP. 5

Hunderi, OH, Hovda, KE, Jacobsen, D. ”användning av osmolal gap för att styra start och varaktighet av dialys vid metanolförgiftning ”. . vol. 40. 2006. s. 70-74.

Singh, a, Samson, R, Girdha, A. ”porträtt av en metanol-Berusad hjärna”. . vol. 124. 2011. s. 125-127.

Barceloux, GD, Bond, GR, Krenzelok, EP, Cooper, h, Vale, JA. ”American Academy of Clinical Toxicology Ad Hoc Committee om behandlingsriktlinjerna för metanol, P: American Academy of Clinical Toxicology practice riktlinjer för behandling av metanolförgiftning”. . vol. 40. 2002. s. 415-446.

Brent, J. ”Fomepizol för etylenglykol och metanolförgiftning”. New England Journal of Medicine. vol. 360 . 2009. s. 2216-2223.

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, grön, J, Rumack, BH, hört, SE. ”2009 årsrapport från American Association of Poison Control Centers nationella Giftdatasystem (NPD)”. Clin Toxicol (Phila). vol. 45. 2009. s. 815-917.

Paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddam, H, Brahmi, n, Afshari, R, Sandvik, L, Jacobsen, D. ”riskfaktorer relaterade till dåligt resultat efter metanolförgiftning och förhållandet mellan resultat och motgift–en multicenterstudie”. Klinisk toxikologi: den officiella tidningen för American Academy of Clinical Toxicology &European Association of Poisons Centers & kliniska toxikologer. vol. 50. 2012. s. 823-31. En nyare granskning av fall med svår metanolförgiftning som undersökte riskfaktorerna för ett dåligt resultat. Det stödde tidigare studier att ett lågt serum pH förblir markören med den starkaste korrelationen med sjuklighet och dödlighet.