exponeringskällor
i föreliggande papper visade vi fördelningen av Gd inom kortikal benvävnad och dess korrelation med de andra detekterade elementen. Det är känt från patientens historia att Mr utfördes 8 månader före biopsi, men det är fortfarande okänt om ett kontrastmedel användes. Därför kan vi inte hävda att GD-signalen härstammar från retention från denna enda exponeringshändelse. Det är rättvist att notera att andra än CE-Mr-källor för exponering för Gd är möjliga29, 30.
rare-earth elements (REE) gruvdrift och bearbetning kan nämnas i detta avseende, även om rapporterna om yrkesexponering i samband med andra negativa hälsoutfall än pneumokonios är sporadiska. Li et al. hittade högre urinnivåer av La, nd, Ce och Gd hos exponerade arbetare som hanterar Ce-och La-oxider ultrafina partiklar och nanopartiklar jämfört med icke-exposed31, men nästa papper från gruppen (förmodligen på samma ämnen), på kreatininjusterade urinnivåer av REEs, visade inte signifikant skillnad i gadoliniumnivåer32. Vi kunde inte hitta rapporter om deponering av gadolinium i yrkesmässigt utsatta ämnen.
under de senaste åren har den antropogena GD-föroreningen, särskilt i vattensystem, blivit ett ämne för omfattande forskning33, 34, 35. Vi tvivlar dock på att de låga koncentrationerna av Gd i kranvatten kan leda till den hittade ackumuleringen i benvävnad; och med tanke på det troliga ämnets yrkeshistoria är sannolikheten för förmodad yrkesmässig exponering för förhöjda koncentrationer av gadolinium avlägset.
vår hypotes är att observationerna i denna studie generellt kan vara karakteristiska för GD-upptaget av ben, oavsett källa. Avbildningsexperiment på större antal biopsier från patienter med känd historia av GD-exponering krävs för att systematiskt bestämma GD-ackumulering/retention med avseende på källan och planeras att göras efter denna pionjärstudie.
analys ex vivo, lokalisering inom ben
hittills undersöktes GD-retentionen i ben i bulk, och i många fall användes ICP-baserade tekniker för analysen16,17,36,37. Forskning utförd av induktivt kopplad plasma atomemissionsspektroskopi (ICP-AES) och ICP-MS jämförde linjär GBCA (Omniscan) med makrocyklisk (ProHanse) och avslöjade högre nivåer av retention i ben vid linjär kontrastmedel36,37. En undersökning som använde SEM-EDS för analysen rapporterade att ingen Gd upptäcktes i benet. Det kan bero på detektionsgränserna för den valda metoden eller på föregående provberedning, eftersom provet hade avkalkifierats 14. Medan detektionsgränserna för EDS vanligtvis är cirka 0.5 wt%, SR-XRF spektrometri (som används i föreliggande studie) har en mycket högre känslighet ner till sub-ppm24, vilket gör denna metod mer lämplig för lokal analys av spårämnen som Gd. Faktum är att de förväntade GD-koncentrationerna i ben efter exponering för GBCA ligger inom Få ppm, vilket stöds av bulkmätningarna (upp till 1, 77 ugg GD/g bone37) och in vivo-experiment (medelvärde 1, 19 ugg GD/g bone19).
eftersom koncentrationen av gadolinium i de upptäckta strukturerna är av stort intresse försökte vi kvantifiera lokalt GD-innehåll-och erhöll de maximala värdena i intervallet 70-270 cuberg/g (lokalt detekterad maximal koncentration, vägledande, inte att förväxla med bulkvärden som nämns ovan!)- det detaljerade förfarandet beskrivs i tilläggsmaterial. Detta korrelerar väl med resultaten som erhållits i ett jämförbart elementärt avbildningsexperiment med hjälp av hudbiopsi, där hot spot-koncentrationerna i GD-kartor överstiger 100 cuberg/g38.genom att korrelera elementära kartor erhållna vid ANKA synkrotron-och qBEI-bilder kunde vi tilldela de histologiska strukturerna, som verkar vara benägna att GD-ackumulering, nämligen (i) cementlinjer och (ii) vaskulära porväggar (gränssnitt till Haversian/Volkmanns kanaler). Tänkbart beror deponering inom kanalernas väggar på den direkta närheten till blodkärlen som har den huvudsakliga leveransvägen för Gd efter exponering. Cementlinjerna markerar osteongränserna, de är mineralrika och kollagenbrist (jämfört med osteons mineraliserade matris) och innehåller också icke-kollagenösa proteiner, såsom osteopontin, glykosaminoglykaner, osteokalcin och ben sialoprotein39. Cementlinjerna fastställs vid omkastningsfasen av osteonbildning (dvs. före bildandet av de nya sekventiella lamellerna)40. Om man antar att den övergående GD-exponeringen inträffade vid denna fas av osteonbildning är det troligt att Gd kan inkluderas i sammansättningen av cementlinjen och intilliggande lameller.
korrelation med andra element, möjliga retentionsmekanismer
korrelationen mellan Gd och andra element kan belysa GD: s kemiska miljö inom ackumuleringarna och på retentionsmekanismen. Tillgängliga Data om GD-avsättningar i huden tyder på en kolokalisering med sådana element som Ca, P och Zn. Abraham et al. observerad Gd i samband med Ca av SIMS10. Birka et al. används LA-ICP-MS och drog slutsatsen att matchande GD-och P-distributioner föreslår närvaron av olösliga avlagringar av GdPO4 i vävnadssektionen; och GD-och Ca-korrelationen kan föreslå att Gd orsakar kalciuminnehållande avsättningar, vilket utlöser förkalkning11. George et al. undersökt GD-ackumulering i hud som påverkas av NSF med SR-XRF och fann tydlig korrelation mellan GD -, Ca-och P-fördelningar och användningen av utökad absorption finstrukturspektroskopi (EXAFS) fick vidare anta GD-närvaro i form av GdPO4-liknande strukturer13. En inhomogen Zn-distribution hittades också i hela GD-och Ca-avlagringarna, även om man drog slutsatsen att Zn inte visar en enkel korrelation med dessa element i huden. På samma gång, hög et al. även med användning av SR-XRF observerade kolokalisering av Gd, Ca och Zn i hudvävnad och antog att Ca och Zn underlättar förskjutning av Gd från kelatbildning12. Intressanta resultat erhölls genom Clases et al., who undersökte inte bara hud utan också hjärnavlagringar, med användning av LA-ICP-MS.i hudens elementära fördelning av GD, P, Ca och Zn korrelerade i plats och form, vilket pekade på överflödet av olösliga fosfatarter, medan i hjärnkorrelationer och samlokalisering av Gd med P, Ca, Zn, liksom Fe observerades38.
trots all pågående forskning förblir mekanismen för GD-inkorporering i ben obestämd, och formen, i vilken den deponeras, är inte känd. Undersökningen av rumslig fördelning av Gd inom ben kan vara avgörande för att förstå det, och sådana studier kallas for41. Även om hudavlagringsmekanismen kan skilja sig från ackumuleringen i ben, fann vi också Gd i förkalkade regioner. Darrah et al. föreslog att jonisk Gd3+ frisatt från Gd-kelater därefter införlivas i den kolsyrade kalciumhydroxiapatitmineralfasen av bone17. En sådan process, så kallad ”transmetallation”, där molekylen av GBCA förmodligen genomgår in vivo-miljö, hänvisar till konkurrensen mellan endogena katjoner (Fe3+, Zn2+, Mg2+, Ca2+, etc.) och Gd3+, såväl som mellan endogena anjoner (karbonat, hydroxid, fosfat etc.) och liganden. Ca-transmetallationen stöds av GD-likhet med Ca, jonernas Joniska radier är 107,8 pm för Gd och 114 pm för kalcium. I detta sammanhang vill vi nämna vår tidigare studie om SR-införlivande i ben, eftersom Sr också kemiskt liknar Ca. Hos patienter som fick SR-ranelat för behandling av osteoporos hittades SR övervägande i den nybildade benmatrisen (bildad under perioden med ökade SR-serumnivåer) och den införlivades i hydroxiapatitkristallerna som förändrade/ökade kristallgitterkonstanten42, 43. Därför kan vi anta att GD-retention är av samma natur, vilket kan bedömas ytterligare genom specieringsanalys.
den andra möjliga transmetallationskonkurrenten är Zn, som redan föreslogs av några av ex vivo-mätningarna av hudavlagringar som diskuterats ovan. 2010, S. Greenberg publicerade en fallrapport om en patient med kronisk Zn-förgiftning, som pekade på möjlig GD-retention på grund av GD-Zn-transmetallation44. Med våra mätningar utförda på Diamond Light Source och ESRF synkrotroner med submikrometerstrålar fokuserade vi på GD-strukturerna inom mineraliserat ben. Dessa avbildningsexperiment avslöjade en lokal överlappning av Gd och Zn. Även om deras distributionsmönster inte är desamma, verkar Gd endast vara närvarande inom områdena med högt Zn-innehåll. De tidigare undersökningarna från vår grupp visade högt innehåll av Zn, Pb och Sr i cementlinjerna22. Nuvarande resultat som visar ömsesidigt beroende mellan Gd och Zn, kan stödja GD-Zn-transmetallationen som mekanism för GD-retention.
betydelse och möjlig toxicitet
Gadolinium tillhör gruppen sällsynta jordartsmetaller, det finns normalt inte i levande organismer och det är mycket giftigt i sin fria Joniska Gd3+ form3. Benvävnad är metaboliskt aktiv och genomgår kontinuerligt ombyggnad. Därför är det troligt att långsam endogen GD-frisättning i blodomloppet inträffar, och risken är ännu högre hos personer med ökad benresorption (graviditet, amning, under klimakteriet; hos osteoporotiska patienter)17,45. Ökning av säkerhetsproblem när det gäller användningen av GBCAs utlöste djurforskning, som undersökte GD-retention av olika vävnader, under enstaka eller upprepad administrering av GBCAs hos friska djur, liksom i inducerade sjukdomsmodeller. Jost et al. jämfört linjära och makrocykliska GBCAs med avseende på hjärndeposition hos råttor efter 2 veckors upprepad administrering med användning av LA-ICP-MS46. Tidigare okänd plats för GD-ackumulering identifierades av Delfino et al., som observerade GD-deponering i periodontala vävnader i murinmodell med inducerad njursjukdom, med användning av SR-XRF och LA-ICP-MS47. Intressanta resultat som visar differentiell ackumulering av Gd av olika benvävnader – kortikalt, trabekulärt ben och benmärg hos juvenila och vuxna råttor av ICP-MS publicerades av Fretellier et al.48. En intressant forskningslinje-användning av GBCAs under graviditet och potentiell effekt av Gd på foster, undersöktes av Prola-Netto et al. i rhesus makaker, och även om endast extremt låga nivåer av Gd hittades i juvenila vävnader efter exponering i livmodern, identifierades lårbenet som ett ställe med konsekvent GD-retention hos alla djur49. Hittills har emellertid studierna som möjliggjorde förtydligande av mekanismer för GD-införlivande i ben, liksom dess ytterligare öde, inte genomförts, därför kallas djurmodeller och studier som involverar mänskliga biopsier för50.kunskapen om deponering av GD från GBCAs i ben är av betydelse, särskilt med tanke på nyligen fått bevis på dess ackumuleringsbeteende i hjärnvävnad och möjliga risker förknippade med toxicitet för fri Gd. Så vitt vi vet är dessa mätningar det första försöket att avbilda GD-ansamlingar i benvävnaden, vilket är av exceptionellt värde för att förstå mekanismerna för GD-retention och vidare för förutsägelser om säkerheten hos GBCAs.
Outlook
sammanfattar de viktigaste frågorna för den fortsatta forskningen vi föreslår att fokusera på: (i) systematisk analys av biopsier från patienter med känd historia av GBCA-intag i jämförelse med kontroller utan klinisk GD-exponering, (ii) djurstudier som jämför GD-kompletterade och kontrolldjur för att skilja ackumuleringsmönster för kontinuerlig såväl som korttidsexponeringshändelser, (iii) kvantifiering av Gd inom ben som kan uppnås med hjälp av matrismatchade standarder (de andra elementära avbildningsmetoderna, såsom LA-ICP-MS och SIMS kan också tillämpas); (iv) speciering av den deponerade Gd måste utföras, t. ex. av XANES och EXAFS för att få kunskap om den specifika kemiska formen, vilket är viktigt för att förutsäga eventuell hälsorisk (toxicitet).