Celltransport

granskning av renal anatomi och Njurtransportsystem

eftersom kunskap om renal anatomi och renal epitelcelltransportsystem är en förutsättning för att förstå hur läkemedel påverkar njurens utsöndringsfunktion, är det värt att granska dessa aspekter av njurfysiologi innan man tar upp ämnet renal farmakologi. För ytterligare information om grundläggande njurbiologi, se artiklar Njurcirkulation; glomerulär Filtreringsbarriär: från molekylärbiologi till regleringsmekanismer; Den molekylära grunden för renal kaliumutsöndring.

för ett givet ämne är förmågan att matcha intag plus produktionshastighet med elimineringshastighet avgörande för att bibehålla kroppsvätskans sammansättning inom strikta gränser och är därför kritiskt viktigt för överlevnad. Njurens roll i denna uppgift är avgörande. Njurfiltret, genom en process som kallas glomerulär filtrering, stora mängder vatten och upplösta lösta ämnen, absorberar det mesta av det som filtreras, men lämnar kvar och utsöndrar i urinrummet precis rätt mängd av varje ämne för att upprätthålla homeostas. Hos friska, unga vuxna producerar de två njurarna tillsammans cirka 120 ml min−1 filtrat (vilket är den normala glomerulära filtreringshastigheten (GFR)); emellertid utsöndras endast cirka 1 ml min−1 urin. Således återabsorberas mer än 99% av filtratvolymen. Denna process är energiintensiv; följaktligen, trots att njurarna utgör endast 0,5% av kroppsvikt, konsumerar de 7% av det totala syreintaget i kroppen.

Figur 2. Njurkroppen innehåller ett bunt kapillärer som kallas glomerulus. Glomerulus tar emot blod via en afferent arteriole och blod lämnar glomerulus via den efferenta arteriolen. Ultrafiltrat tvingas genom glomerulus glomerulära kapillärer in i Bowmans utrymme och går in i den proximala tubulen för ultimat bearbetning för att producera urin.

i de glomerulära kapillärerna tvingas plasmavatten genom hydrostatiskt tryck genom ett ultrafilter som består av tre komponenter i serie – fenestrerade endotelceller, ett icke-cellulärt källarmembran och slitsmembran bildade av speciella epitelceller som kallas podocyter som tätt omger glomerulära kapillärer. Den operationella medeldiametern för glomerulär pore är ungefär 4 nm. Följaktligen behålls molekyler med en effektiv diameter >4 nm alltmer när molekylens effektiva diameter ökar. Således passerar atomer och molekyler med låg molekylvikt med filtrerat vatten i Bowmans utrymme (Figur 2); medan i en frisk njure cellulära element och makromolekyler med hög molekylvikt i blod mestadels utesluts från urinfacket av filtret. Således kallas den filtrerade vätskan som ett ultrafiltrat.

en gång bildad strömmar ultrafiltratet in i den proximala tubulen (PT), som är sammanhängande med Bowmans utrymme (Figur 2). PT tar en invecklad väg i njurbarken tills den slutligen bildar en rak del som kommer in i njurmedulla (Figur 1, mittpanel). PT är ansvarig för huvuddelen av reabsorptionen, till exempel reabsorberas cirka 65% av filtrerad Na+ här; eftersom PT är mycket permeabel för vatten återabsorberas vatten tillsammans med elektrolyter.

därefter ändrar PT morfologin och bildar den fallande tunna lemmen (DTL). DTL dyker djupt in i medulla och gör en hårnålsvängning för att bli den stigande tunna lemmen (ATL). I njurmedulla ändrar ATL morfologin för att bli den tjocka stigande lemmen (TAL) (Figur 1, mittpanel). Tillsammans bildar den raka delen av PT tillsammans med DTL, ATL och TAL en u-formstruktur som kallas Henles slinga. TAL har en stor reabsorptiv kapacitet och ansvarar för att fånga cirka 25% av filtrerad Na+.det är viktigt att TAL passerar mellan de afferenta och efferenta arteriolerna, som idealiskt placerar TAL för att skicka kemiska signaler till den afferenta arteriolen i samma nefron (figurerna 1 och 2, mittpanelen). I detta avseende övervakar en plack av specialiserade epitelceller i TAL, kallad makula densa, koncentrationen av NaCl som lämnar Henles slinga. Om denna koncentration överskrider gränserna skickar makula densa kemiska signaler till den afferenta arteriolen. Dessa signaler begränsar den afferenta arteriolen, vilket minskar det hydrostatiska trycket i motsvarande glomerulus och därmed minskar belastningen av ultrafiltrat som nefronet måste bearbeta. Denna homeostatiska mekanism kallas tubuloglomerulär återkoppling (TGF). Förutom TGF reglerar makula densa reninfrisättning från juxtaglomerulära celler som finns i väggen av afferenta arterioler (Figur 2). Ökningar och minskningar av NaCl-leverans till makula densa hämmar respektive stimulerar frisättningen av renin. Renin verkar på angiotensinogen för att generera angiotensin I; och angiotensinomvandlande enzym (ACE) omvandlar angiotensin I till angiotensin II. eftersom angiotensin II har omfattande effekter på kardiovaskulära, autonoma nervösa och njursystem, kan makula densa-mekanismen djupt påverka homeostas.

bara distalt till makula densa ändrar tubulen igen morfologi för att bilda den distala invecklade tubulen (DCT) (Figur 1, mittpanel). Som med TAL transporterar DCT aktivt NaCl men är inte permeabelt för vatten. Detta gör att både TAL och DCT kan producera en utspädd urin. DCT från olika nefroner töms in i uppsamlingskanalsystemet via anslutningsrör (Figur 1, mittpanel). Via ett samspel av invecklade mekanismer ger uppsamlingskanalerna exakt modulering av ultrafiltratkomposition och volym. Det är här som aldosteron (en adrenal steroid) och vasopressin (även kallad antidiuretiskt hormon) reglerar elektrolyt respektive utsöndring av vatten.

epitelceller som fodrar nefronens tubuler har ett apikalt membran (i kontakt med rörformig vätska) och ett basolateralt membran (i kontakt med interstitiell vätska) (Figur 2). Det apikala membranet uppvisar mikrovilli (Figur 2) som tillsammans kallas borstgränsen. Borstgränsen ökar enormt ytan för reabsorption av ultrafiltrat. Processen för reabsorption initieras av Na+, K + – ATPas (även kallad Na+-pumpen) i det basolaterala membranet som hydrolyserar adenosin 5′ – trifosfat (ATP) och använder denna kemiska energi för att transportera Na+ in i det interstitiella utrymmet och samtidigt K+ in i cellen. Detta skapar en inåt riktad elektrokemisk gradient för Na+ över cellmembranet, och de flesta transporter av njuren drivs antingen direkt eller indirekt av denna gradient. I detta avseende utnyttjas energi i Na+ – gradienten av olika mekanismer, till exempel av apikala transportörer som cotransport löser i den rörformiga lumen mot deras elektrokemiska gradienter i renala epitelceller. Dessa cotransporters kallas symporters och processen kallas symport eller cotransport. Viktiga exempel inkluderar symporer som cotransport Na + med glukos, Na + med H2PO4−, Na+ med aminosyror, Na+ med Cl−och Na+ med både K+ och Cl -. Symporters förmedlar således rörelse av Na+ och cotransporterade lösta ämnen ut ur den rörformiga lumen in i cellen. Förutom symporters kan apikala membran uttrycka mottransportörer, kallade antiporters, som bär Na+ in i cellen samtidigt som de flyttar riktade lösta ämnen in i den rörformiga lumen för utsöndring (en process som kallas mottransport eller antiport). Ett utmärkt exempel skulle vara na+ – H + – växlaren (NHE), av vilken det finns flera isoformer. Slutligen kan den inre Na + – gradienten utnyttjas direkt av apikala epitel-Na+ – kanaler (enacs), vilket möjliggör inåtdiffusion av luminal Na+ i epitelceller. En gång inuti cellen, reabsorberas Na+ lämnar det basolaterala membranet i det interstitiella utrymmet. Detta drivs också mestadels av Na + – pumpar, men kan också involvera andra typer av transportsystem beroende på nefronsegmentet; till exempel I PT deltar den basolaterala natriumbikarbonatcotransportören (NBC).

Na + – länkade symporterare i apikala membran ökar intracellulära koncentrationer av deras Co-substrat i renala epitelceller. Om dessa Co-substrat är membrangenomsläppliga diffunderar de helt enkelt över det basolaterala membranet in i det interstitiella utrymmet. Om inte, sker deras rörelse i det interstitiella utrymmet via medierad transport som kan involvera specifika symporters, antiporters, uniporters (bär ämnet utan partner) eller kanaler.

När Na + och andra lösta ämnen ackumuleras i det interstitiella utrymmet bildas en osmotisk tryckgradient över epitelcellen, och eftersom vissa epitelceller är permeabla för vatten kan vatten diffundera över cellen i det interstitiella facket (transcellulär väg). I detta avseende rör sig vatten genom specifika vattenkanaler (aquaporiner – av vilka det finns många typer) belägna både i apikala och basolaterala cellmembran. Dessutom kan i vissa nefronsegment vatten diffundera mellan epitelceller (paracellulär väg). När vatten diffunderar från den rörformiga lumen i det interstitiella facket ökar koncentrationen av andra lösta ämnen kvar i den rörformiga vätskan. Detta ger sedan en gradient för dessa ämnen att diffundera in i det interstitiella utrymmet. Återigen kan detta inträffa via både den transcellulära (enkel diffusion, symporters, antiporters, uniporters och kanaler) och paracellulära vägar; vissa lösta ämnen (t.ex. kreatinin) kan emellertid inte förhandla om antingen de transcellulära eller paracellulära vägarna och behålls därför i den rörformiga lumen och utsöndras i urinen. Slutligen ökar ackumuleringen av vatten och lösta ämnen i det interstitiella facket interstitiellt hydrostatiskt tryck, vilket driver det reabsorberade materialet i de peritubulära kapillärerna för återtagning av kroppen. För en mer detaljerad granskning av renal anatomi och fysiologi se Reilly and Jackson (2011).