5.12.2.1 Buccal Route
Buccal administration är avsedd att leverera läkemedel inom/genom buccal slemhinna för att uppnå en lokal eller systemisk effekt. Denna väg är särskilt attraktiv eftersom ämnen som absorberas genom buccal mucosa bypass gastrointestinal enzymatisk nedbrytning och den hepatiska första passeffekten. Munnen har ett relativt stort område för läkemedelsapplikation och god tillgänglighet jämfört med näsan, ändtarmen och vagina.3 dessutom är slemhinnan resistent mot skador eller irritation på grund av den snabba cellomsättningen4 och frekvent exponering för mat. Buccal slemhinna består av ett ytskikt av stratifierat skivepitel kopplat till den underliggande bindväven (lamina propria och submucosa) av en basal lamina. I bindväven finns ett nätverk av blodkapillärer där läkemedel som har trängt igenom epitelet kan komma in i systemcirkulationen. Ytskikten i epitelet (ungefär de översta 25-30%) rapporteras vara huvudbarriären för penetrering av ämnen.5,6 cellskikt av buccal slemhinna innehåller membranbeläggningsgranuler (mcg), vilka är sfäriska eller ovala organeller, 100-300 nm i diameter. Mcg verkar smälta samman med cellmembran och extrudera deras innehåll, främst lipider, in i det intercellulära utrymmet. Med hjälp av konfokal laserskanningsmikroskopi visualiserades regionen motsvarande MCG i svinbukkalt epitel som det hastighetsbegränsande skiktet för diffusion av hydrofil fluoresceinisotiocyanat.7 de intercellulära lipiderna som extruderas av MCG (150-200 mikrogram djup) representerar permeabilitetsbarriären för hydrofila föreningar. Ett nytt papper föreslog en dubbelskiktsdiffusionsmodell för att kvantitativt beskriva de relativa bidragen av epitel och bindväv till permeationsbarriären för 2′,3′-dideoxycytidin.8 Det visades att basala laminaskiktet i buccal epitel fungerade som en viktig barriär mot genomträngning av läkemedel.
läkemedelstransportvägarna över buccal slemhinna kan vara både transcellulära och paracellulära, men för många hydrofila läkemedel beror permeationen huvudsakligen på passiv diffusion via paracellulär väg. De flesta transbuccal permeationsstudier har genomförts i vitro9 med användning av olika diffusionsceller (genomströmningsceller, vertikal Franz-cell, horisontella celler, Ussing-kammare). En schematisk representation av en gemensam vertikal Franz diffusionscell reproduceras i Figur 1.
Figur 1. Schematisk representation av en monterad vertikal Franz diffusionscell: D, givarfack; M, membran; SP, provtagningsport; R, receptorfack; MB, magnetisk bar; WJ, vattenmantel.
Porcine buccal mucosa är den vanligaste modellbarriären för in vitro-experiment. Anatomin och metabolismen av detta nonkeratiniserade epitel liknar den hos mänsklig buccal slemhinna. I allmänhet används buccal slemhinna i full tjocklek i genomträngningsstudier. Tekniskt erhålls svinbuccal vävnad (kind) från ett slakteri och transporteras till laboratoriet i kall Krebs Buffert (pH 7.4). Buccal slemhinna, tillsammans med en del av submukosa, separeras noggrant från fett och muskler med hjälp av en skalpell. Därefter isoleras epitelet (inklusive slemskikt och basal lamina) med hjälp av ett elektrodermatom från den underliggande vävnaden. Den genomsnittliga tjockleken på proverna är ca 500 Crimson. På grund av den tidsberoende livskraften måste buccal epitel användas inom 2 timmar efter borttagning. Slemhinnan är monterad till exempel på en Ussing-kammare med slemhinnans sida vänd mot givarfacket. Donator-och acceptorfack är fyllda med Krebs-Buffert (pH 7.4). Karbogengas (95% O2, 5% CO2) cirkuleras genom båda facken för att bibehålla vävnadens livskraft och ge tillräcklig blandning. Elektrofysiologiska parametrar bestäms för att bedöma integriteten och livskraften hos det biologiska provet. Efter en 1-h jämviktsperiod vid 34 0,5 0,5 C, ersätts receptorn med färsk Krebs-buffert och givarsidan fylls med givarlösningen. En mättad läkemedelslösning används som givare för att mäta permeabilitetskoefficienten. Diffusionsexperiment utförs för 3 h.vid bestämning av läkemedelskoncentrationsprofilen inom buccal epitel har tunnskivningstekniken applicerats efter transportförsöken.10 buckala slemhinneprover frystes också i flytande kväve och lagrades vid -85 kg C under perioder på upp till 6 månader. Frysta prover användes sedan för permeabilitetsstudier: det observerades att slemhinnans permeabilitetsegenskaper inte påverkades negativt av frysning och lagring.11
dataanalys för bestämning av permeabilitetskoefficient genom slemhinnan utförs vanligtvis under steady-state Transporttid.8 för endimensionell diffusion kan permeabiliteten hos ett diffusant genom ett fast membran beräknas som:
där Pe är diffusantens permeabilitetskoefficient (cm s−1), är ci C koncentrationsskillnaden mellan membranets två ytor och JSS är flödet vid steady state (mg s−1 cm−2).
steady-state-flödet ges med följande ekvation:
där UBICM är mängden diffusant som transporteras genom membranet under intervalltiden Ubigt vid steady state, och A är diffusionsområdet.
buccal läkemedelsabsorptionsstudier utfördes in vitro och in vivo med porcin buccal slemhinna.12 fördelningen av fluoresceinisotiocyanat (FITC)-märkta dextrans i epitelet med användning av konfokal laserskanningsmikroskopi gjorde det möjligt att visualisera permeationsvägarna. Vid molekylvikter lägre än 20 kDa hindrades passagen av hydrofila FITC-dextrans. Den paracellulära vägen befanns vara huvudvägen för dessa molekyler. En in vivo-leveransanordning, bestående av en applikationskammare innehållande en lösning av FITC-märkt dextran 4400 (FD4) eller buserelin, fästes på buccal slemhinna i 4 timmar med ett lim. Plasmanivåerna vid Steady-state uppnåddes snabbt. Samtidig administrering av 10 mM natriumglykodeoxikolat, en absorptionsförstärkare, ökade den absoluta biotillgängligheten för FD4.
i en nyare studie visade 13 in vitro-permeabiliteten hos porcin buccal mucosa konsekvent lägre värden med olika markörer (arecolin, 17 ml östradiol, vatten och vasopressin) jämfört med porcin munslimhinna. Porcine mouth floor mucosa var en bra modell av human buccal mucosa med användning av ett kontinuerligt genomströmnings perfusionssystem(20 C, 24 h).
för att möjliggöra in vitro-studier av irritation, orala patologier och grundläggande munhålighetsfenomen finns Epiorala och Epigingivalvävnadsmodeller tillgängliga, bestående av normala, humana härledda epitelceller (MatTek corporation, Ashland, MA, USA). Cellerna har odlats för att bilda flerskiktade, mycket differentierade modeller av humana buccal-och gingivalfenotyper.
leveransen av tiokolchikosid, ett muskelavslappnande medel, genom munslemhinnan studerades genom att undersöka dess In vitro-genomträngning genom munslemhinnan hos svin och in vivo buccal transport hos människor.10 en bioadhesiv skiva och en snabbupplösande skiva för buccal respektive sublingual administration testades. Genomträngningen in vitro av tiokolchikosid genom porcin buccal slemhinna från dessa doseringsformer jämfördes med in vivo-läkemedelsabsorptionen hos människor. Buccal absorptionstest utfördes på friska frivilliga i enlighet med Rathbone.14 före varje administrering tvättade volontärerna munnen med 100 mL destillerat vatten. Doseringsformen (4 mg tiokolchikosid) placerades sedan under tungan (snabbupplösande skiva) eller i kontakt med gingivalslemhinnan (bioadhesiv skiva) och hölls på plats för att undvika att svälja under en fast tidsperiod. Återstoden av doseringsformen utvisades sedan och munnen sköljdes med vatten. Återstoden av doseringsformen och tvättlösningarna kombinerades och analyserades för det återstående läkemedelsinnehållet. Den snabbupplösande formen (sublingual) resulterade i ett snabbt upptag av 0.5 mg tiokolchikosid inom 15 min, medan samma dos med bioadhesiv buccalform kan absorberas under en längre tid. Trots variationen i in vivo-resultaten hittades en intressant korrelation mellan in vitro (svin) och in vivo (human) data för båda doseringsformerna.Buccal leveranssystem inkluderar munvatten, sprayer, tuggummi, bioadhesiva tabletter, geler och lappar. Transbuccal leveransenheter kan enkelt appliceras och tas bort. Läkemedelsbehandling i munhålan utsätts emellertid för en snabb eliminering av läkemedel på grund av spolningsverkan av saliv och kan kräva upprepade och frekventa doser. Denna aspekt kan påverka variationen mellan patienten och är sannolikt starkt beroende av den systemteknik som används för att hålla läkemedelsprodukten i kontakt med den absorberande slemhinnan. Faktum är att signifikant absorption erhålls genom en långvarig exponering av läkemedlet på slemhinnans yta. Lektiner eller bioadhesiva ämnen har föreslagits för att förlänga systemets uppehållstid och förbättra läkemedelsabsorptionen genom munslemhinnan.15 en sublingual tablett för snabb läkemedelsabsorption baserad på blandningar av bärarpartiklar delvis täckta av fina läkemedelspartiklar studerades för fentanylcitrat buccal leverans.16 plasmakoncentrationer av fentanyl erhölls inom 10 min, utan någon andra topp. Den bioadhesiva komponenten hindrade fentanyl från att sväljas utan att hindra dess frisättning och absorption. Chimera agglomerat, en formulering i pulverform baserad på primära partiklar som agglomereras i mjuka och porösa kluster, representerar en ny doseringsform för buccal insufflation.17 dessa fritt flytande pulver kan användas för att generera en mun aerosol eller för direkt introduktion i gingivalutrymmet för att uppnå bioadhesion och snabb eller försenad upplösning. Det lämpliga valet av läkemedelsproduktformulering och appliceringssätt kan förbättra reproducerbarheten av administreringen och svaret. Man måste emellertid komma ihåg att doserna som kan appliceras förblir i storleksordningen några tiondelar milligram och läkemedlets lipidlöslighet förbättrar administrationens tillförlitlighet. Denna sista aspekt stöddes av den goda absorptionen av fentanyl jämfört med det mer hydrofila morfinet.18
buckal immunisering med filmer laddade med plasmid-DNA (CMV-beta-gal) eller beta-galaktosidasprotein har också studerats.19 Dubbelskiktsfilmer utvecklades med användning av olika polymerer som det mukoadhesiva skiktet och ett farmaceutiskt vax som det ogenomträngliga stödskiktet. Dessa filmer applicerades på buccal-påsen av kaniner och immunsvaret mot beta-gal bestämdes. Alla kaniner immuniserades med plasmid-DNA administrerat via buccal-vägen, medan ingen var genom subkutan injektion av antigenproteinet. Olika mukoadhesiva filmer baserade på kitosanhydroklorid och polyakrylsyra natriumsalt visade möjligheten att uppnå buccal absorption av problematiska läkemedel såsom acyklovir.20
slutligen baserades ett annat tillvägagångssätt vid buccal leverans på en bioadhesiv enhet som en metod för att kontrollera leverans av cyanokobalamin till mag-tarmkanalen hos manliga beaglehundar.21 nyheten var i användningen av bioadhesiv kontrollerad leverans i munnen för att förbättra gastrointestinal absorption av detta aktivt transporterade läkemedel. Signifikant högre biotillgänglighet observerades med buccal bioadhesive-enheten än med den orala kapseln med omedelbar frisättning.