asymptomatisk utgjutning av Herpes Simplex Virus 1 och 2: konsekvenser för förebyggande av överföring

det är kontraintuitivt att sexuell överföring av herpes simplex virus (HSV) oftare resulterar från kontakt under en kort episod av asymptomatisk utgjutning än från kontakt med lesioner. När allt kommer omkring är virustitrar mycket högre och den genomsnittliga varaktigheten av utgjutning är mycket längre när lesioner är närvarande , och risken för överföring efter en enda kontakt med lesioner är utan tvekan mycket högre än en enda kontakt med asymptomatisk utgjutning. Mer än 2 decennier sedan, rollen av asymtomatisk utgjutelse i överföring av HSV föreslogs genom utvärdering av de senaste sex partners inblandade i överföring av genital herpes och genom utvärdering av mödrar som överförs HSV till nyfödda ännu saknade en historia av genital herpes .

i en studie publicerad 1985 intervjuades och utvärderades nyligen sexpartners av personer med genital herpes i första avsnittet med klinisk undersökning, viral kultur och herpes antikroppstestning för att bestämma källan till sexuell överföring och om källpartnern hade symtom och var känd för att ha genital herpes vid tidpunkten för överföringen . Bland 66 nya sexpartners som identifierats som källpartnern gav endast 29 (44%) en historia av ny sexuell kontakt när lesioner var närvarande. Överföring av genital herpes hos de flesta försökspersoner (37 ) verkade ha resulterat från sexuell kontakt i frånvaro av lesioner eller symtom, och 23 av 66 källkontakter, inklusive 2 från vilka HSV-2 isolerades från livmoderhalsen, hade ingen historia av oral eller genital herpes.

Även om denna studie väckte oro över den potentiella risken för överföring under asymptomatisk utgjutning, fanns det motiverade farhågor om att historier från källpartners kan vara partiska. Det var också svårt att föreställa sig att asymptomatisk utgjutning kunde vara ansvarig för mer än hälften av den sexuella överföringen av HSV när de tillgängliga uppgifterna under 1980-talet, som baserades på viruskultur, föreslog att asymptomatisk genital utgjutning av HSV-2 inträffade så sällan som 1% av dagarna hos kvinnor och var svår att upptäcka alls hos män . Det fanns inget sätt att uppskatta risken för överföring under perioder med asymptomatisk utgjutning, och inga ingrepp med bevisad effekt kunde rekommenderas kort av avhållsamhet. Inga data fanns tillgängliga angående effektiviteten av rutinmässig kondomanvändning mellan symtomatiska episoder, och en preliminär rapport föreslog till och med att antiviral terapi kanske inte minskar frekvensen av asymptomatisk utsöndring .

oron för återkallande bias av källpartnerna löstes till stor del i en prospektiv studie på 144 heteroseksuella par med 1 symptomatisk partner med genital herpes och 1 asymptomatisk partner utan en historia av genital herpes och utan detekterbar HSV-2-antikropp vid studieinträde . I denna studie höll båda parterna dagböcker som registrerade varje sexuell kontakt, liksom närvaron eller frånvaron av symtom eller lesioner i den symptomatiska partnern. Överföring inträffade hos 14 (9,7%) av paren, inklusive 13 där dagböcker upprätthölls under den period då överföringen inträffade. Även om 4 par (31%) rapporterade sexuell kontakt under prodromen (1 fall) eller inom några timmar innan lesioner först noterades av den symptomatiska partnern (3 fall), i 9 fall (69%) överföring berodde på sexuell kontakt när källpartnern rapporterade inga symtom eller skador.

frekvensen av asymptomatisk utgjutning klargjordes i en serie prospektiva studier baserade på detektion av viral utgjutning genom polymeraskedjereaktion (PCR) amplifiering av viralt DNA, vilket är mycket känsligare än viruskultur . I dessa studier dokumenterades asymptomatisk utsöndring från anogenitala platser hos 80% -90% av seropositiva män och kvinnor, var närvarande på ~20% av dagarna med daglig provtagning och var närvarande vid ännu högre frekvens under de första 3 månaderna efter förvärv av första episoden genital herpes . Behandling med oralt aciklovir, valacyklovir eller famciklovir minskade signifikant frekvensen av asymptomatisk utgjutning och daglig suppressiv behandling med valacyklovir minskade både frekvensen av asymptomatisk utgjutning och risken för överföring av genital HSV-infektion . Dessutom visades rutinmässig kondomanvändning mellan episoder också minska risken för överföring av könsherpes .

i de PCR-baserade utgjutningsstudierna som beskrivits ovan samlades prover en gång dagligen. Nya matematiska modelleringsstudier tyder dock på att kasta episoder kan orsakas av flera korta överlappande episoder snarare än enstaka reaktiveringar , och en rapport från Zhu et al. föreslår att persistens av HSV-specifika T-celler som är angränsande till sensoriska nervändar snabbt kan rensa lokala reaktiveringar. I detta nummer av tidskriften, Mark et al. rapportera resultaten av en prospektiv studie av oral shedding i 18 HSV-1-seropositiva friska vuxna och anogenital shedding i 25 HSV-2-seropositiva friska vuxna som samlade prover 4 gånger dagligen i 60 dagar. Anogenital shedding upptäcktes på 20% av 962 dagar och medianvaraktigheten var 13 timmar. Oral shedding detekterades på 12% av 691 dagar under vilka alla 4 prover samlades in och medianvaraktigheten för shedding var 24 timmar. anmärkningsvärt var >20% av anogenitala och orala reaktiveringar varade 6 timmar i 6 timmar och 49% av anogenitala reaktiveringar och 39% av orala reaktiveringar varade 12 timmar i 12 timmar. totalt sett, 84% av försökspersonerna som samlade genitala svabbar och 83% av dem som samlade orala svabbar hade prov positivt med 81 genom PCR.

en viktig slutsats som kan dras av resultaten från studien av Mark et al. , de tidigare PCR-baserade shedding-studierna och en gång dagligen valacyclovir transmissionsstudien är att det nu finns tillräckligt med data för att överväga PCR-baserad mätning av asymptomatiska shedding-hastigheter som en surrogatmarkör för överföringsrisk. Suppressiv antiviral terapi med en av HSV-DNA-polymerashämmarna (dvs., acyklovir, valacyklovir eller famciklovir) minskar signifikant frekvensen, men undertrycker inte fullständigt, kasta och en gång dagligen minskar valacyklovirbehandling risken för överföring med ~50% bland personer med en historia på upp till 9 episoder per år . Som sådan bör andra strategier undersökas i ett försök att ytterligare minska frekvensen av asymptomatisk utgjutning och risken för överföring. Oavsett om strategin använder ett terapeutiskt vaccin, en immunmodulator såsom resiquimod applicerad på lesioner, ett antiviralt läkemedel med ett annat mål , såsom en helikas-primashämmare eller en av de för närvarande godkända HSV-DNA-polymerashämmarna, verkar det klokt att först utvärdera regimen i en liten PCR-baserad shedding-studie och att bara överväga en annan storskalig överföringsstudie när mer fullständig undertryckning kan demonstreras.

även om studien av Mark et al. är begränsat till immunkompetenta vuxna, deras resultat kan också bidra till vår förståelse av interaktionen mellan HSV-2 och HIV vid förvärv och överföring av HIV-1-infektion. Risken för förvärv av HIV-infektion ökar med HSV-2-infektion , särskilt när förvärv av HSV-2 är nyligen . Även om acyklovir 400 mg via munnen två gånger dagligen inte minskade förekomsten av HIV-infektion bland kvinnor i Tanzania, var följsamhet baserat på pillerantal suboptimal, och det fanns ingen signifikant minskning av asymptomatisk genital utsöndring av HSV-2 bland acyklovirmottagarna .

hos HIV-infekterade personer leder HSV-2-infektion till aktivering av latent HIV och till ökade mängder HIV RNA i könssekretioner och plasma , och asymptomatisk utsöndring av HSV-2 är associerad med högre frekvens och mängd HIV-1 RNA i könssekretioner . I vissa studier som utfördes före tillgängligheten av högaktiv antiretroviral behandling ledde tillsatsen av acyklovir till mono – eller dualnukleosidhämmare antiretroviral behandling förlängd överlevnad och behandling med högdos oral acyklovir till minskningar i plasma HIV-1 RNA-nivåer . I 2 nyligen genomförda studier på män och kvinnor som var samtidigt infekterade med HIV och HSV-2 och som inte fick antiretroviral behandling resulterade behandling med valacyklovir 500 mg 2 gånger dagligen i minskningar av genomsnittlig plasma HIV-1 RNA–belastning på 0,33-0,53 log10 kopior/mL . Pågående studier bör avgöra om dessa minskningar av HIV-belastningen leder till minskad överföring eller resulterar i en fördröjning av sjukdomsprogressionen.

slutligen, vad ska vi berätta för våra patienter om asymptomatisk utsöndring och risken för överföring? Patent med genital herpes bör rådas att helt enkelt undvika sexuell kontakt när lesioner är närvarande är inte tillräckligt för att förebygga överföring och att asymtomatisk utgjutelse är ofta och är den vanligaste mekanismen för överföring till sex partners. Patienter kan också rådas att även om inget annat än avhållsamhet kan ge fullständigt skydd, kan risken för överföring minskas avsevärt genom både undertryckande antiviral terapi och regelbunden användning av kondomer.