klinisk farmakologi
verkningsmekanism
verkningsmekanismen för mesalamin (5-ASA) är okänd, men verkar vara lokal för tarmslemhinnan snarare än systemisk. Mukosalproduktion av arakidonsyrametaboliter, både genom cyklooxygenasepatvägar, dvs. prostanoider, och genom lipoxygenasvägarna, dvs., leukotriener och hydroxieikosatetraensyror, ökas hos patienter medulcerativ kolit, och det är möjligt att 5-ASA minskar inflammation genomblockera produktionen av arakidonsyrametaboliter.farmakokinetiken
farmakokinetik
Absorption
farmakokinetiken för 5-ASA och dess metabolit,N-acetyl-5-aminosalicylsyra (N-Ac-5-ASA), studerades efter en enstaka och multipla orala doser på 1,5 g APRISO i en crossover-studie på friska försökspersoner under fasta förhållanden. Under multipeldosperioden fick varje patientapriso 1,5 g (4 x 0.375 g kapslar) var 24: e timme (QD) under 7 dagar i följd.Steady state uppnåddes dag 6 av QD-dosering baserat på dalkoncentrationer.
efter enstaka och multipla doser av APRISO observerades maximala plasmakoncentrationer cirka 4 timmar efter dosen. Vid steady state observerades måttliga ökningar (1,5-faldigt och 1, 7-faldigt) av systemisk exponering (AUC0-24) till5-ASA och N-Ac-5-ASA jämfört med en engångsdos APRISO.farmakokinetiska parametrar efter en engångsdos på 1,5 gAPRISO och vid steady state hos friska försökspersoner under fastande tillstånd visas i Tabell 2.
tabell 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 bharmoniskt medelvärde (pseudo SD); cefter 7 dagars behandling |
i en separat studie (n = 30) observerades att underfasting betingelser om 32% 11% av den administrerade dosen varsystemiskt absorberad baserat på den kombinerade kumulativa urinutsöndringen of5-Asa och n-ac-5-ASA över 96 timmar efter dosen.
effekten av ett intag av hög fetthalt på absorptionen avmesalamin granulat (samma granulat som finns i APRISO kapslar) utvärderades hos 30 friska försökspersoner. Ämnen mottagna 1.6 g mesalamin granulesin dospåse (2 x 0,8 g) efter en snabb måltid över natten eller en fettrik måltid i acrossover-studien. Under fed-förhållanden var tmax för både 5-ASA och N-Ac-5-ASALÅNGVARIG med 4 respektive 2 timmar. En måltid med hög fetthalt påverkade inte cmaxfor 5-ASA, men en ökning med 27% av den kumulativa urinutsöndringen av 5-ASA observerades med en måltid med hög fetthalt. Den totala absorptionsgraden av N-Ac-5-Asapåverkades inte av en måltid med hög fetthalt. Eftersom APRISO och mesalamingranuler isachet var bioekvivalenta kan APRISO tas utan hänsyn till mat.
Distribution
i en in vitro-studie, vid 2,5 CG/mL, mesalamin ochn-Ac-5-ASA är 43 6% respektive 78 1% CG bundna till plasmaproteiner.Proteinbindning av N-Ac-5-ASA verkar inte vara koncentrationsberoende vid koncentrationer som sträcker sig från 1 till 10 mikrogram/mL.
Metabolism
huvudmetaboliten av mesalamin är-acetyl-5-aminosalicylsyra (N-Ac-5-ASA). Det bildas av n-acetyltransferasaktivitet i levern och tarmslimhinnan.
eliminering
efter enstaka och multipla doser av APRISO var medelhalvlivet 9 till 10 timmar för 5-ASA och 12 till 14 timmar för N-Ac-5-ASA. Av ungefär 32% av den absorberade dosen utsöndrades cirka 2% av dosenoförändrad i urinen, jämfört med cirka 30% av dosen utsöndrad som N-Ac-5-ASA.
in Vitro Läkemedelsinteraktionsstudie
i en in vitro-studie med humana levermikrosomer, 5-ASA och dess metabolit, N-Ac-5-ASA, visades inte hämma det huvudsakliga CYP-enzymet som utvärderades (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4). Mesalaminoch dess metabolit förväntas därför inte hämma metabolismen av andra läkemedelsom är substrat för CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4.
Djurtoxikologi och/eller farmakologi
njurtoxicitet
djurstudier med mesalamin (13-veckors och 26-veckors oraltoxicitetsstudier på råttor samt 26-veckors och 52 – veckors orala toxicitetsstudier indogs) har visat att njurarna är det huvudsakliga målorganet för mesalamin toxicitet.Orala doser på 40 mg / kg / dag (ca 0.20 gånger den humana dosen, på grundval avkroppsyta) producerade minimal till lätt rörformig skada och doser på 160 mg/kg/dag (cirka 0,90 gånger den humana dosen, på grundval av kroppsyta)eller högre hos råttor producerade njurskador inklusive tubulär degeneration,tubulär mineralisering och papillär nekros. Orala doser på 60 mg / kg / dag (cirka 1, 1 gånger humandosen, på basis av kroppsyta) eller higherinhundar producerade också njurskador inklusive tubulär atrofi, interstitialcellinfiltration, kronisk nefrit och papillär nekros.
överdosering
enstaka orala doser på 800 mg/kg (cirka 2,2 gånger den rekommenderade humana dosen på basis av kroppsyta) och 1800 mg / kg(cirka 9,7 gånger den rekommenderade humana dosen på basis av kroppsyta)av mesalamin var dödliga för möss respektive råttor och resulterade i ingastrointestinal och njurtoxicitet.
kliniska studier
ulcerös kolit
två liknande, randomiserade, dubbelblinda,placebokontrollerade multicenterstudier genomfördes hos totalt 562 vuxnapatienter i remission från ulcerös kolit. Studiepopulationerna hade ett medelvärde på 46 år (11% ålder 65 år eller äldre), var 53% kvinnor och var främst vita (92%).
ulcerös kolit sjukdomsaktivitet bedömdes med amodified Sutherland Disease Activity Index1 (DAI), vilket är en summa avfyra subscores baserat på avföringsfrekvens, rektal blödning, slemhinneutseende onendoskopi och läkares betyg av sjukdomsaktivitet. Varje subscore kan variera från 0 till 3, för en total möjlig DAI-poäng på 12.
vid baslinjen hade cirka 80% av patienterna en totalDAI-poäng på 0 eller 1,0. Patienterna randomiserades 2:1 för att få antingen APRISO1, 5 g eller placebo en gång dagligen på morgonen i sex månader. Patienterna bedömdes vid baslinjen, 1 månad, 3 månader och 6 månader på kliniken, med endoskopi utförd vid baslinjen, i slutet av studien eller om kliniska symtom utvecklades.Återfall definierades som en rektal blödning subscale poäng på 1 eller mer och amukosal utseende subscale poäng på 2 eller mer med hjälp av DAI. Analysen av intent-to-treat-populationen var en jämförelse av andelen patienter som förblev återfallsfria i slutet av sex månaders behandling. För tabellen nedan (tabell 3) räknades alla patienter som för tidigt drog sig ur studien för någon anledning som återfall.
i båda studierna var andelen patienter som var kvarrelapsfria efter sex månader större för APRISO än för placebo.
tabell 3: procent av patienterna Återfallsfria* genom6 månader i APRISO-Underhållsstudier
| Apriso 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
undersökning av könsundergrupper identifierade inteskillnad som svar på APRISO bland dessa undergrupper. Det fanns för få äldre och för få afroamerikanska patienter för att på ett adekvat sätt bedöma skillnadeneffekter i dessa populationer.
användningen av APRISO för behandling av ulcerös kolit bortom sex månader har inte utvärderats i kontrollerade kliniska prövningar.