Översikt över epidemiologi, Patofysiologi och diagnos av reumatoid artrit

symtom och diagnos

diagnosen av RA görs kliniskt baserat främst på fysiska undersökningsresultat.1 de 2 huvudklassificeringskriterierna sammanfattas i tabell 1.7,8 klassificeringskriterierna som publicerades 1987 av American College of Rheumatology (ACR), tidigare American Rheumatism Association, har kritiserats för sitt fokus på att identifiera patienter med mer etablerad RA-sjukdom (dvs. de som redan har utvecklat kronisk erosiv sjukdom).8 följaktligen kunde kriterierna från 1987 inte identifiera patienter med tidig sjukdom, som kunde dra största möjliga nytta av tillgängliga terapier.7 nyligen skapade ACR och European League Against Rheumatism (EULAR) en gemensam arbetsgrupp med det primära målet att utveckla klassificeringskriterier för att identifiera patienter tidigare i sjukdomsprocessen.8 liksom med 1987 års insats är klassificeringskriterierna 2010 ett sätt att identifiera patienter för kliniska prövningar, att differentiera patienter med synovit och att bestämma gruppen med högsta risk för att utveckla ihållande eller erosiv RA. ACR / EULAR-klassificeringskriterierna 2010 skapade emellertid också en schematisk för att identifiera bestämd RA.8

det finns några viktiga skillnader mellan klassificeringskriterierna 1987 och 2010 för RA, som visas i tabell 1.7,8 kriterierna från 1987 krävde en poäng på minst 4 från en sammanställning av 7 domäner, inklusive: morgonstyvhet, det totala antalet involverade leder, handinvolvering, närvaro av symmetri, reumatoida knölar, positivt reumatoidfaktortest (RF) och radiografiska förändringar.7 i 2010 års kriterier rekommenderades patientbedömning för dem med klinisk synovit i minst 1 LED som inte förklaras av en annan sjukdom. Bedömning innebär ett poängsystem från 0 till 5, baserat på antal och typ av gemensamma(s) inblandade. En involverad LED definierades som ledsvullnad eller ömhet vid undersökning som indikerar aktiv synovit. Stora leder inkluderar axlar, armbågar, höfter, knän och anklar. Små leder hänvisar till metacarpophalangeal (MCP), proximal interphalangeal (PIP), andra till femte metatarsophalangeal (MTP), tumme interphalangeal leder och handleder. De distala interfalangeala, första karpometakarpala lederna och de första metatarsofalangeala lederna är uteslutna från bedömning på grund av deras engagemang i artros. Det fanns inget specifikt krav på handartrit, reumatoid noduler eller symmetrisk artrit i 2010-kriterierna. Författarna noterade att symmetriskt engagemang inte var ett oberoende inslag i RA, även om sannolikheten för bilateral presentation ökade med större gemensamt engagemang och mer progressiv sjukdom.

I likhet med 1987-kriterierna använder 2010-kriterierna närvaron eller frånvaron av RF (en autoantikropp med hög affinitet riktad mot Fc-delen av immunoglobulin) som en av domänerna. Dessutom utnyttjar 2010-kriterierna närvaron eller frånvaron av en markör som identifierades nyligen, den anti-citrullinerade proteinantikroppen (ACPA).8 värden för RF och ACPA, markörer för autoimmun dysfunktion, görs enligt värden, där normal definieras som mindre än den övre gränsen för normal (ULN) för laboratoriet eller analysen, lågpositiv är mellan ULN och mindre än 3 gånger ULN och högpositiv är större än 3 gånger ULN. Markörer av inflammation, erytrocytsedimenteringshastigheten (ESR) och C-reaktivt protein (CRP) nivå, görs baserat på om de är normala eller onormala enligt referenslaboratoriestandarder. Till skillnad från 1987-kriterierna ansåg 2010-kriterierna behandlingstiden, men inte närvaron eller frånvaron av radiografiska förändringar, att faktor i slutresultatet. I RA-klassificeringskriterierna 2010 ansågs en poäng på minst 6 av 10 vara en indikation på RA, och därför skulle en patient övervägas för behandling.8 författarna rekommenderar att 2010 års ACR/EULAR-kriterier används för bedömning av befintliga och framtida patienter för att underlätta tidigare användning av behandlingar som kan förändra sjukdomsprogressionen.

epidemiologi

från befintliga data kan vissa allmänna slutsatser dras angående epidemiologin för RA. Den totala världsprevalensen av RA är cirka 0.5% till 1%, men kan minska i USA.8-10 med hjälp av data från 1995 och 2005 uppskattades förekomsten av RA hos vuxna amerikaner till 1,29 miljoner (0,6%), ner från den tidigare uppskattningen av 2,1 miljoner. År 1995 var förekomsten av RA hos amerikanska kvinnor (1,06%) nästan dubbelt så stor som hos män (0,61%). Intressant, eftersom de flesta data härleddes från patienter i Minnesota, kan de inte vara generaliserbara bortom Kaukasier.9 Det finns regional variation i förekomsten av RA. Förekomsten verkar vara högst hos Pima-indianer (5,3%) och Chippewa-indianer (6,8%) och lägst hos människor från Kina och Japan (0,2% -0,3%), vilket tyder på möjligheten att genetiska faktorer bidrar till RA.10 dessa skillnader i regional RA-prevalens kan också föreslå en roll för miljöfaktorer.

den exakta orsaken till RA är okänd. Den ledande hypotesen för detta (och de flesta andra autoimmuna störningar) är att RA är resultatet av en miljöexponering eller ”utlösare” hos en genetiskt mottaglig individ.11 vissa miljöfaktorer relaterade till kön har uppstått. Kvinnor som aktivt tar orala preventivmedel har en lägre förekomst av RA (~0,3/1000 kvinnor år) jämfört med kvinnor som aldrig tog orala preventivmedel (~0,65/1000 kvinnor år) eller de som tidigare tog orala preventivmedel (~0,55/1000 kvinnor år).10 både kvinnlig subfertilitet och den omedelbara postpartumperioden efter en första graviditet (särskilt vid amning) verkar öka risken för RA.10 andra potentiella miljöutlösare inkluderar virusinfektioner, såsom Epstein-Barr-virus, parvovirus och bakterieinfektioner med organismer som Proteus och mykoplasma. Värmechockproteiner och andra stressorer (t.ex. hypotalamus-pituitaryadrenala förändringar under negativa eller traumatiska livshändelser) påverkar immunreglering och cytokinproduktion.1 Heatshock-proteiner skapar immunkomplex som kan utlösa produktionen av RF.1 det gastrointestinala mikrobiomet har också varit inblandat i att utlösa autoantikroppsproduktion, beroende på de närvarande bakterierna.1 flera miljöfaktorer kan skapa posttranslationella modifieringar av barriärvävnader genom peptidyl arginin deiminas, typ IV (PADI4), ett enzym som är ansvarigt för posttranslationell citrullinering av peptidantigener på argininrester. PADI4 har förmågan att förändra citrullinering av mukosala proteiner, och det är associerat med Porphyromonas gingivalis, närvarande i periodontal sjukdom och hos patienter som röker cigaretter.1,12 cigarettrökning verkar vara förknippad med en ökad risk för RA och utvecklingen av en positiv RF.12

tvillingstudier visar överensstämmelse med 15% till 30% mellan monozygotiska tvillingar och 5% bland dizygotiska tvillingar, vilket tyder på att 50% till 60% av RA-fallen beror på genetiska faktorer.1,10 bland de genetiska faktorerna kopplade till RA-känslighet är skillnader i humana leukocytantigen (HLA) – DRB1-alleler, särskilt hos patienter som är positiva för RF och ACPA.1 HLA-DRB1 genotyper verkar påverka både sjukdomskänslighet och sjukdomens svårighetsgrad.10 interaktioner mellan gen och miljö har observerats; det finns en ökad förekomst av RA hos HLA-DRB1-individer som röker cigaretter. Kromosom 6, som innehåller generna för HLA-DRB1, påverkar ett antal immunprocesser, inklusive produktion av tumörnekrosfaktor (TNF).10

patofysiologi

kännetecknet svullnad, beniga erosioner och synovial förtjockning återspeglar de underliggande inflammatoriska och autoimmuna processerna. Samspelet mellan miljöfaktorer och genetisk mottaglighet leder till förändrad post-transkriptionell reglering och självproteincitrullinering tidigt i sjukdomsprocessen.1 Citrullinering är en normal fysiologisk process i döende celler, och under normala omständigheter kommer cellerna inte i kontakt med immunsystemet. När clearance är otillräckligt läcker emellertid peptidylarginindeiminas (PAD) enzymer och citrullinerade proteiner ut ur de döende cellerna och kontaktar immunsystemet. PAD-enzymerna citrullinerar extracellulära proteiner som innehåller arginin, vilket skapar citrullinerade antigener. Patienter med vissa HLA-DRB1-genotyper, benämnda delade epitoper, genererar peptider som inte längre erkänns som” själv ” och utvecklar följaktligen ACPA. Nedströms konsekvenser inkluderar immunkomplex utveckling och förlust av tolerans mot själv.1,13 RF är också en indikation på autoantikroppsproduktion.1 Van de Sande och kollegor visade, med hjälp av kontrastförstärkt magnetisk resonansavbildning (MRI) och ledsynovialbiopsi hos friska individer och patienter med RF och/eller ACPA, att systemisk autoantikroppsproduktion och inflammation föregår inflammation och vidhäftningsmolekylbildning i synovium, vilket indikerar att kanske en ”andra träff” krävs för att involvera synovium i RA.14 Den initiala utvecklingen av RF och ACPA kan föregå utvecklingen av klinisk RA som involverar synovium med upp till 15 år.15

förhållandet mellan förlust av självtolerans och synovial involvering är oklart vid denna tidpunkt, men synovit uppstår när leukocyter infiltrerar synoviumet.1 Leukocytackumulering återspeglar cellmigration, som aktiveras genom endotelaktivering och uttryck av vidhäftningsmolekyler såsom E-selektin, intercellulär vidhäftningsmolekyl (ICAM) och vaskulär celladhesionsmolekyl.1,14 lokal hypoxi, cytokinfrisättning, otillräcklig lymfangiogenes (som begränsar cellulär utgång), fibroblastaktivering och synovial omorganisation ökar inflammerad vävnad och kan bidra till de gemensamma symtomen på RA.1

de underliggande faktorerna associerade med immunaktivering och sjukdomsprogression involverar de adaptiva och medfödda immunvägarna, tillsammans med cytokiner, tillväxtfaktorer och intracellulära signalmolekyler. Den genetiska variationen av immunaktivering hos patienter med RA leder till kaskaden av immunitet och förstörelse som finns i RA. Figuren visar att synovialmembranet infiltreras med olika inflammatoriska celltyper, som i slutändan arbetar tillsammans för att orsaka ledförstörelse.1 dendritiska celler uttrycker cytokiner (interleukin -12, 15, 18 och 23), HLA klass II-molekyler och costimulatoriska molekyler (CD80/86) och är involverade i antigenpresentation och T-cellaktivering. T-celler kräver 2 signaler för aktivering, där den första signalen är antigenspecifik och involverar T-cellreceptorer och IL-2. Den andra signalen, eller costimulatorisk signal, involverar interaktion mellan CD80 / 86 på den antigenpresenterande (dendritisk cell) och CD28 på T-cellen.1,16 blockad av den costimulatoriska signalen genom konkurrerande hämning av CD80/86 förhindrar T-cellaktivering och nedströms händelser.17 När T-cellaktivering inträffar rekryteras T-hjälparceller (TH) (t.ex. Th0, Th1, Th17). Th17-celler producerar IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 och TNF-Kubi. Dendritiska celler och rekryterade makrofager utsöndrar båda transformerande tillväxtfaktor Javi, IL-1CI, IL-6, IL-21 och IL-23 för att stödja Th17-differentiering, vilket skapar en inflammatorisk miljö. IL – 17A arbetar med TNF-Kubi för att främja aktiveringen av fibroblaster och kondrocyter. Icke-specifik t-cellkontaktaktivering förmedlas genom CD40 och CD40 ligand, CD200 och CD200 ligand, ICAM-1 och leukocytfunktionsassocierat antigen-1. Th17-celler utlöser också humoral adaptiv immunitet medierad av synoviala B-celler. B-celler utlöses av faktorer inklusive en proliferationsinducerande ligand, B-lymfocytstimulator och CC-och CXC-kemokiner.1 B-celler utsöndrar autoantikroppar, föreliggande antigener till T-celler och stimulerar synoviala fibroblaster genom utsöndring av cytokiner (t.ex. lymfotoxin-Kubi och TNF).15-härledda plasmaceller är också involverade i autoantikroppsproduktion, autoantigenpresentation och cytokinproduktion som involverar IL-6, TNF-Kubi och Lt-Kubi.1,18

celler i det medfödda immunsystemet, inklusive makrofager, mastceller och naturliga mördarceller, är också viktiga i patofysiologin för synovial inflammation i RA. Makrofagmognad medieras av granulocytkolonstimulerande faktor och granulocyt-makrofagkolonstimulerande faktor. Makrofager aktiveras av avgiftsliknande receptorer och nukleotidbindande oligomerisering domainlike receptorer. Makrofager utsöndrar TNF-Kubi, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23 och är involverade i frisättningen av matrisnedbrytningsenzymer, fagocytos, antigenpresentation och reaktiva syreintermediärer. Neutrofiler, närvarande i synovialvätskan, syntetiserar inflammatoriska prostaglandiner, proteaser och reaktiva syre mellanprodukter. Mastceller frigör cytokiner, kemokiner, proteaser och vasoaktiva aminer.1

intracellulära signaltransduktionsvägar kan också vara involverade i patogenesen av RA, eftersom cytokinfrisättning återspeglar hur celler svarar på miljöstress.18 Janus kinasvägar, mitogenaktiverade proteinkinaser (MAPKs), p38 MAPK, c-Jun N-terminal Kinas, kärnfaktor-kB (NF-kB) och receptoraktivator av kärnfaktor kappa-B ligand (RANKL) alla kan bidra till svar på inflammation.1,18 fibroblastliknande synoviocyter ändrar egenskaper i inställningen av RA. I RA uttrycker fibroblastliknande synoviocyter förändrade nivåer av cytokiner, kemokiner, vidhäftningsmolekyler, matrismetalloproteinaser och vävnadshämmare av metalloproteinas. Orsaken till den resulterande synovial hyperplasi förstås ofullständigt, men de förändrade fibroblastliknande synoviocyterna bidrar till lokal broskförstöring, synovial inflammation och T-cell-och B-cellöverlevnad. De förändrade fibroblastliknande synoviocyterna är resistenta mot apoptos, eventuellt genom mutationer av tumörsuppressorgenen P53, uttryck av värmechockproteiner, modulering av endoplasmatisk retikulum och cytokininducerad aktivering av NF-kB, vilket gynnar fibroblastliknande synoviocytöverlevnad i närvaro av ligering med TNF-Kubi-receptorn.1 dessutom främjar RANKL och makrofagkolonistimulerande faktor osteoklastdifferentiering och ledbroskinvasion.1

TNF-Kubi och IL-6 tros spela den mest centrala rollen i patogenesen av RA. TNF-Kubi aktiverar cytokiner, kemokinuttryck och endotelcelladhesionsmolekyler, skyddar fibroblaster, främjar angiogenes, undertrycker reglerande T-celler och främjar smärta. IL-6 främjar leukocytaktivering och autoantikroppsproduktion och bidrar till anemi, kognitiv dysfunktion och dysregulering av lipidmetabolism.1 både TNF-Kubi och IL-6, liksom RANKL, förstärker osteoklastaktivering och differentiering.1

sjukdomsbörda och prognos

den komplexa patofysiologin hos RA leder till synovial hyperplasi, broskskada och benaktig erosion, som vanligtvis drabbar upp till 80% av patienterna inom 1 år efter diagnos. Eroderat ben verkar inte visa några bevis på reparation i RA, vilket tyder på att huvudmålet bör vara att förhindra benaktig erosion, vilket noterades i 2010 ACR/EULAR klassificeringskriterier.1,8 ledskador leder till smärta och funktionshinder.19 upp till en tredjedel av patienterna är arbetsoförhindrade inom 2 år efter sjukdomsuppkomsten och cirka 50% är arbetsoförhindrade efter 10 år.15,19 den fysiska, känslomässiga och sociala effekten av RA bidrar till dålig hälsorelaterad livskvalitet.19 sjukdomens svårighetsgrad är korrelerad med graden av smärta och fysisk funktion, även om patienter gör sin smärta värre än läkare uppskattar.20,21

sjukdomsbördan för RA är inte begränsad till de drabbade lederna och dess fysiska påverkan. RA är förknippat med ett antal systemiska komplikationer relaterade till den underliggande sjukdomsprocessen. Tabell 2 sammanfattar komponenterna i extraartikulär RA.1,2,11,22 ett antal organ och organsystem är potentiellt involverade i RA, särskilt vid allvarlig sjukdom.2 Det verkar som om persistens av inflammatoriska mediatorer bidrar till det extraartikulära engagemanget. Patienter med extraartikulära manifestationer av RA verkar ha högre dödlighet, särskilt bland män i förhållande till kvinnor.2 Det verkar som om en majoritet av dödsfallen hos patienter med RA är relaterade till hjärt-kärlsjukdom.1,6 dödligheten i den allmänna befolkningen under de senaste 40 åren har inte speglats i RA-befolkningen, och det verkar inte förklaras enbart av traditionella kardiovaskulära riskfaktorer, såsom dyslipidemi, rökning, diabetes och högt blodtryck.1,6,23 kardiovaskulär dödlighet verkar vara minst 1,5 gånger högre i RA—befolkningen än i den allmänna befolkningen, och det beror förmodligen på en kombination av skillnader i traditionella kardiovaskulära riskfaktorer och RA-sjukdomsrelaterade faktorer.1,6

bedömning av sjukdomsaktivitet

prognosen för RA påverkas av svårighetsgraden av sjukdomen och effektiviteten av behandlingen.24 klinisk remission, definierad som frånvaron av signifikanta tecken och symtom på inflammation med eller utan ytterligare behandling, förekommer hos 20% eller mindre av patienterna. Däremot kan remission eller uppnåelse av låg sjukdomsaktivitet (LDA), vanligtvis med fortsatt behandling, uppnås hos upp till 75% av patienterna.24 trots uppnåendet av LDA har radiografiska bevis på progressionen av ledskada och synovit genom övervakning av MR-eller ultraljudsresultat noterats.24 mer än en tredjedel av patienterna med klinisk remission uppvisar tecken på synovit på ultraljud.25 dessutom är snabb radiologisk progression under det första året efter diagnos prognostisk för funktionshinder över 8 år jämfört med personer utan snabb progression.26 även om radiografiska bevis på sjukdomsprogression är ett användbart och specifikt sätt att utvärdera sjukdomsprogression och effektiviteten av behandlingen, är det mindre användbart för rutinmässig övervakning på kontoret.

ett antal sjukdomsaktivitetsindex har utvecklats för användning i kliniska prövningar och kontorsinställningen för att standardisera definitioner och vägleda behandling. Utvecklingen av standardiserade mått på sjukdomsaktivitet (som definierar remission, LDA och hög sjukdomsaktivitet ) möjliggör en ”treat-to-target” – strategi med farmakologisk terapi.15 dessa mål gör det möjligt för läkare och patienter att sätta mål för behandling. En detaljerad granskning av indexen/ skalorna ligger utanför ramen för detta manuskript, men några kommer att kort markeras. Disease Activity Score (das) 28 är en poäng på 28 ömma eller svullna leder, en patient global bedömning och en läkare Global bedömning, tillsammans med ESR (DAS28-ESR) eller CRP (DAS28-CRP).24 värden definierar HDA, måttlig sjukdomsaktivitet (MDA), LDA eller remission. Förändringar i poäng definierar förbättring eller försämring av sjukdom, beroende på förändringens riktning. Andra vanliga skalor inkluderar det förenklade sjukdomsaktivitetsindexet (SDAI), det kliniska sjukdomsaktivitetsindexet (CDAI), rutinbedömningen av patientindexdata 3 (RAPID3) och ACR-kriterierna för procentförbättring i involverat gemensamt Antal (t.ex. ACR20, ACR50 och ACR70).27,28 viktigt, alla dessa index är något annorlunda i antal och typ av datapunkter som samlats in. Det bör noteras att ACR-kriterier och CDAI vanligtvis används i randomiserade kliniska prövningar, medan RAPID3 (ett mått på fysisk funktion, smärta och global status) används mestadels av amerikanska reumatologer i klinisk praxis. En ny studie jämförde HDA, LDA och uppnåendet av remission (definierad av 8 olika index) hos patienter behandlade med anti-TNF-medel och fann en stor variation i resulterande klassificering av LDA, HDA och remission enligt de olika indexen.29 i enlighet med dessa begränsningar av sjukdomsaktivitetsindex och deras beroende av gemensamt engagemang finns det stort intresse för att utveckla nya markörer för tidig RA, och undersökningar pågår.30

för användning i kliniska prövningar rekommenderade ACR/EULAR nyligen införlivande av 1 av 2 möjliga metoder för att definiera klinisk remission.31 utredarna kan välja ett booleskt kriterium, där alla 4 av följande måste uppfyllas: tender joint count på 1 eller färre, svullna ledantal på 1 eller färre, C-reaktivt proteinnivå på 1 mg/dL eller mindre, och patientens globala bedömning av 1 eller färre (i skala 0-10). Alternativt kan SDAI användas med en målpoäng på 3,3 eller mindre.31

etablerade index fokuserar främst på artikulära åtgärder, men står inte specifikt för extraartikulära manifestationer. Uppdateringen 2012 av ACR RA – behandlingsrekommendationerna 2008 ger vägledning för att bestämma sjukdomsaktivitet (LDA, MDA, HDA eller remission) och funktioner med dålig prognos.32,33 dålig prognos är förknippad med någon av följande egenskaper hos sjukdomen: funktionell begränsning av standardiserade hälsofrågeformulär, extraartikulär sjukdom, positiv RF, positiv ACPA eller beniga erosioner dokumenterade av röntgenbild.

slutsats

RA, en systemisk autoimmun sjukdom som involverar lederna och andra organ, är förknippad med smärta, funktionshinder och dödlighet. Nyligen fokus på identifiering av sjukdomen tidigare i processen, innan omfattande led-och benskador uppstår, ger hopp om ytterligare förbättringar i hanteringen av RA. Antigenpresentation, T-cellaktivering, autoantikroppsproduktion, TNF-Kubi och IL-6 är centrala mediatorer i patofysiologin hos artikulär och extraartikulär RA. Standard sjukdomsaktivitetsindex kan användas för att styra treatto – target-tillvägagångssätt för farmakologisk intervention, vilket är fokus för nästa artikel i detta tillägg.Författare tillhörighet: Weill Medical College of Cornell University, Sjukhus för speciell kirurgi, New York, NY.

finansieringskälla: denna aktivitet stöds av ett utbildningsbidrag från Bristol-Myers Squibb.

författare avslöjande: Dr Gibofsky rapporterar konsultrådsmedlemskap, honoraria, föreläsning och aktieägande med Abbott, Amgen, Genentech, Pfizer och UCB. Han rapporterar också aktieägande med Johnson & Johnson och GlaxoSmithKline.

författarinformation: analys och tolkning av data; utarbetande av manuskriptet; och kritisk revision av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll.

adress korrespondens till: post till: Allan Gibofsky, MD, sjukhus för speciell kirurgi, 535 e 70th St, New York, NY 10075. E-post: gibofskya@ hss.edu.

1. McInnes ib, Schett G. patogenesen av reumatoid artrit. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219.
2. Turesson C, Jacobsson L, Bergstr U. extraartikulär reumatoid artrit: prevalens och dödlighet. Reumatologi (Oxford). 1999;38(7):668-674.
3. Moreland L. ouppfyllda behov vid reumatoid artrit. Artrit Res Ther. 2005; 7 (suppl 3): S2-S8.
4. McCain Ja Jr. otillfredsställda behov vid behandling av reumatoid artrit. Förvaltad Vård. 2009; 18 (suppl 5): 1-6.
5. Bansback n, Marra CA, Finckh a, Anis A. ekonomin för behandling vid tidig reumatoid artrit. Bästa Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(1):83-92.det finns många olika typer av produkter. Dödlighet trender i reumatoid artrit: rollen av reumatoid faktor. J Rheumatol. 2008;35(6):1009-1014.
6. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. American Rheumatism Association 1987 reviderade kriterier för klassificering av reumatoid artrit. Artrit Rheum. 1988;31(3):315-324.
7. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 reumatoid artrit klassificeringskriterier: en American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Artrit Rheum. 2010;62(9):2569-2581.
8. Helmick CG, Felson DT, Lawrence RC, et al; nationell Artritdataarbetsgrupp. Uppskattningar av förekomsten av artrit och andra reumatiska tillstånd i USA. Del I. Artrit Rheum. 2008;58(1):15-25.
9. Silman AJ, Pearson JE. Epidemiologi och genetik av reumatoid artrit. Artrit Res. 2002; 4 (suppl 3): S265-S272.
10. Gibofsky A, Winchester RJ, Patarroyo M, Fotino M, Kunkel HG. Sjukdomsföreningar av Ia-liknande mänskliga alloantigener: kontrasterande mönster vid reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus. J Exp Med. 1978;148(6):1728-1732.
11. de Pablo P, Chapple ILC, Buckley CD, Dietrich T. periodontit vid systemiska reumatiska sjukdomar. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(4): 218-224.
12. van Venrooij WJ, van öl JJ, Pruijn GJ. Anti-CCP antikroppar: det förflutna, nuet och framtiden. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):391-398.
13. van de Sande MG, de hår MJ, van der Leij C, et al. Olika stadier av reumatoid artrit: synoviums egenskaper i den prekliniska fasen. Ann Rheum Dis. 2011;70(5):772-777.
14. Isaacs JD. Det förändrade ansiktet av reumatoid artrit: hållbar remission för alla? Nat Rev Immunol. 2010;10(8):605-611.
15. Huppa JB, Davis MM. T-cell-antigenigenkänning och den immunologiska synapsen. Nat Rev Immunol. 2003;3(12):973-983.
16. Birbara CA. Hantering av otillräckligt svar på TNF-Jacobs antagonistterapi vid reumatoid artrit: vilka är alternativen? Internet Journal of Rheumatology. 2008;5(2). doi: 10.5580 / 1ddb.
17. Rasheed Z, Haqqi TM. Uppdatering om mål för biologiska terapier för reumatoid artrit. Curr Rheumatol Rev. 2008; 4 (4):246.
18. Combe B. Progression vid tidig reumatoid artrit. Best Prac Res Clin Rheumatol. 2009;23(1):59-69.
19. Gvozdenovic E, Koevoets R, van der Heijde D, Huizinga T, Allaart R, Landew kub R. bedömning av global sjukdomsaktivitet hos RA-patienter som övervakas i METEORDATABASEN: patientens mot reumatologens åsikt. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (suppl 3): 653.Somers TJ, Shelby RA, Keefe FJ, et al. Sjukdomens svårighetsgrad och domänspecifik artritsjälveffektivitet: relationer till smärta och funktion hos patienter med reumatoid artrit. Artrit Vård Res (Hoboken). 2010;62(6):848-856.
20. Myasoedova E, Crowson CS, Turesson C, Gabriel SE, Matteson EL. Förekomst av extraartikulär reumatoid artrit i Olmsted County, Minnesota, 1995-2007 mot 1985-1994: en befolkningsbaserad studie. J Rheumatol. 2011;38(6):983-989.
21. Boyer JF, Gourraud PA, Cantagrel a, Davignon JL, Constantin A. traditionella kardiovaskulära riskfaktorer vid reumatoid artrit: en metaanalys. Gemensam Ben Ryggrad. 2011;78(2):179-183.
22. Machold KP. Förebyggande och botemedel mot reumatoid artrit: är det möjligt? Best Prac Res Clin Rheumatol. 2010;24(3):353-361.
23. Zufferey P, m Acirller B, Brulhart L, Tamborrini G, Scherer a, Ziswiler HR. persistens av ultraljudssynovit hos patienter som uppfyller das och/eller de nya ACR / EULAR RA remission definitionerna: resultat av SONARPOÄNGEN tillämpas på patienterna i SCQM-kohorten. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (suppl 3): 149.
24. van Den Broek M, Dirven L, de Vries-Bouwstra J, et al. Den kliniska relevansen av snabb radiologisk progression under det första behandlingsåret under 8 års uppföljning av patienter med tidig reumatoid artrit. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (suppl 3): 329.
25. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, et al. Ett förenklat sjukdomsaktivitetsindex för reumatoid artrit för användning i klinisk praxis. Reumatologi (Oxford). 2003;4292:244-257.
26. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al; American College of Rheumatology. Preliminär definition av förbättring av reumatoid artrit. Artrit Rheum. 1995;3896:727-735. 29. Hirano Y, Oishi Y, Yamauchi K. En jämförande studie av kliniska sammansatta åtgärder (DSA28, SDAI, CDAI, Boolean) med användning av patienter med reumatoid artrit behandlad med anti-TNF-medel. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (suppl 3): 372.
27. Somers K, Geusens P, Elewaut D, et al. Nya autoantikroppsmarkörer för tidig och seronegativ reumatoid artrit. J Autoimmun. 2011;36(1):33-46.
28. Felson dt, Smolen JS, Wells G, et al; American College of Rheumatology; europeiska ligan mot reumatism. American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism provisorisk definition av remission vid reumatoid artrit för kliniska prövningar. Artrit Rheum. 2011;63(3):573-586.
29. Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 uppdatering av 2008 American College of Rheumatology rekommendationer för användning av sjukdomsmodifierande antirheumatiska läkemedel och biologiska medel vid behandling av reumatoid artrit. Artrit Vård Res (Hoboken). 2012;64(5):625-639.
30. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al; American College of Rheumatology. American College of Rheumatology 2008 rekommendationer för användning av icke-biologiska och biologiska sjukdomarmodifiera antirheumatiska läkemedel vid reumatoid artrit. Artrit Rheum. 2008;59(6):762-784.