zyprazydon w porównaniu z olanzapiną w przyroście masy ciała związanym z leczeniem schizofrenii: sześciomiesięczne, podwójnie ślepe, randomizowane badanie grup równoległych
Enric Álvarez*; Miguel Bernardo**; José Ramón Gutiérrez Casares***; Ángel L. Montejo****
* Psychiatria. Hospital De La Santa Creu i Sant Pau. CIBERSAM, Universitat Autónoma de Barcelona, IBSantpau Barcelona. Spain
* * Department of Psychiatry, Szpital Kliniczny w Barcelonie, CIBERSAM, University of Barcelona, IDIBAPS, Barcelona. Hiszpania
* * * Szpital Uniwersytecki w Badajoz. Ekstremistyczna służba zdrowia, Badajoz. Hiszpania
* * * * Szpital Uniwersytecki w Salamance. School of Medicine, University of Salamanca, Salamanca. Spain
This study was funded by Pfizer.
Correspondence
ABSTRACT
Background and Objectives: Wcześniejsze dane z analizy bezpieczeństwa wskazują, że olanzapina może powodować znaczne zwiększenie masy ciała, podczas gdy nie obserwowano zmian w przypadku stosowania zyprazydonu. Otyłość może stanowić zagrożenie dla zdrowia i powodować odstawienie leków przeciwpsychotycznych. W celu dalszej oceny różnicującego wpływu zyprazydonu i olanzapiny na zwiększenie masy ciała, przeprowadzono badanie, w którym głównym punktem końcowym skuteczności była masa ciała.
metody: Przeprowadzono sześciomiesięczne, randomizowane, podwójnie ślepe, równoległe badanie z udziałem mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 70 lat, z podstawową diagnozą schizofrenii (DSM-IV-TR) i stanem klinicznym wymagającym rozpoczęcia leczenia nowym lekiem przeciwpsychotycznym, zyprazydonem lub olanzapiną w stosunku 1:1, w celu oceny związanych z leczeniem zmian masy ciała. Uwzględniono 50 pacjentów. Wyniki oceny skuteczności oceniano przed rozpoczęciem leczenia oraz po 1., 4., 12., 18. i 24. tygodniu leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była procentowa zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych w 24. tygodniu. Oceniono również bezpieczeństwo stosowania.
wyniki: W 24. tygodniu stwierdzono znamiennie większe zwiększenie masy ciała (7, 5%, p <0, 0001) u pacjentów leczonych olanzapiną niż u pacjentów leczonych zyprazydonem, a liczba pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie masy ciała > 7% była istotnie większa w grupie leczonej olanzapiną w porównaniu z grupą leczoną zyprazydonem (n = 11 ) w porównaniu z N = 3 ; lub = 6, 246, wartość P = 0, 0150). PANNS-N znacznie zmniejszył się w obu grupach. Większość AEs była umiarkowana lub łagodna w obu grupach.
wnioski: olanzapina istotnie zwiększa masę ciała w porównaniu z zyprazydonem w 24.tygodniu. Jednakże leczenie zyprazydonem lub olanzapiną poprawiało wynik panss dodatni, ujemny i ogólny wynik psychopatologiczny i było dobrze tolerowane.
słowa kluczowe: leki przeciwpsychotyczne; przyrost masy ciała; zyprazydon; olanzapina; otyłość.
wprowadzenie
pacjenci ze schizofrenią wykazują wyższą prewalencję otyłości, nietolerancji glukozy i cukrzycy typu 2, z genetycznym powiązaniem z enzymami zaangażowanymi w glikolizę1,2 i wyższym odsetkiem zdarzeń sercowo-naczyniowych3. Ponadto wiele leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji wiąże się z większym ryzykiem zwiększenia masy ciała2, 4,insulinooporności, hiperglikemii i dyslipidemii5. Połączenie tych różnych czynników, wrażliwości genetycznej, siedzącego trybu życia i złej diety oraz działań niepożądanych związanych z leczeniem przeciwpsychotycznym stanowią ważny czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi6. Otyłość nie tylko stanowi zagrożenie dla zdrowia i długowieczności, ale może również spowodować przerwanie leczenia przeciwpsychotycznego7.
zyprazydon i olanzapina są skutecznymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, często stosowanymi w leczeniu schizofrenii i zaburzeń schizoidalnych. Nietypowe leki przeciwpsychotyczne wykazują lepszą skuteczność i mniej działań niepożądanych niż typowe leki przeciwpsychotyczne8,9. Jednak nadal są one podatne na niepożądane działania, w tym hipotensję hipostatyczną10, somnolencję11, zwiększenie masy ciała1,2, dyslipidemia12, hiperglikemię i cukrzycę mellitus5 oraz hiperprolaktynemię, które mogą powodować problemy z płodnością, zaburzenia seksualne i zmniejszoną gęstość mineralną kości13,14.
poprzednie badania nie wykazały zmian masy ciała ani metabolizmu u pacjentów leczonych produktem zyprazydone1,2,15, zyprazydon wykazuje małą skłonność do wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych (EPS) lub nieprawidłowości w laboratorium 8,16,17 i nie wpływa negatywnie na funkcje seksualne pacjentów schizofrenicznych18. Donoszono, że zyprazydon powoduje zmniejszenie masy ciała i zmniejszenie stężenia lipidów w surowicy krwi19, 20.
olanzapina jest jednym z najczęściej przepisywanych leków przeciwpsychotycznych, o udowodnionej skuteczności w leczeniu objawów schizofrenii21-23. Jednakże olanzapina należy do nietypowych leków przeciwpsychotycznych wywołujących zwiększenie masy ciała24, 25,jest również związana ze znacznym zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, LDL i insuliny na czczo 20, 26,27. W poprzednich badaniach porównujących zyprazydon z olanzapiną, wyłącznie lub w skojarzeniu z innymi lekami, wykazano znamiennie większe zwiększenie masy ciała i BMI olanzapiny oraz większe prawdopodobieństwo szybkiego zwiększenia masy ciała niż w przypadku jakiegokolwiek innego leczenia7,20,26,27. Jednak we wszystkich tych badaniach zmienna skuteczności była zmienna pierwszorzędowa, a ocena masy ciała stanowiła jedynie część badania bezpieczeństwa.
leczenie przeciwpsychotyczne jest często długotrwałe i konieczne jest rozważenie zwiększonego ryzyka zmian metabolicznych w opiece nad pacjentem. Dlatego to randomizowane, podwójnie ślepe badanie zostało zaprojektowane w celu specyficznego rozwiązania problemu przyrostu masy ciała w dłuższej perspektywie (6 miesięcy), który jest podstawową zmienną. Ponadto, biorąc pod uwagę, że inne czynniki są związane z usposobieniem pacjentów i przestrzeganiem leczenia, w tym badaniu oceniono jakość życia, ogólne funkcjonowanie, preferencje i stosunek do leczenia, aby dostarczyć więcej informacji na temat kwestii, które należy rozwiązać w tych długoterminowych terapii i omówić ich związek z głównym celem.
metody
w okresie od kwietnia 2003 r.do lutego 2007 r. przeprowadzono sześciomiesięczne, randomizowane, wieloośrodkowe, równoległe badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oszacowania i porównania wpływu zyprazydonu na masę ciała w porównaniu z olanzapiną w leczeniu schizofrenii.
badanie przeprowadzono w 11 ośrodkach w całej Hiszpanii. Do badania włączono mężczyzn lub kobiety w wieku 18-70 lat z pierwotnym rozpoznaniem schizofrenii, zgodnie z DSM-IV-TR28, oraz ze stanem klinicznym wymagającym rozpoczęcia leczenia nowym lekiem przeciwpsychotycznym. Pacjenci lub ich przedstawiciel prawny wyrazili świadomą zgodę. Kryteria wykluczające: istotne klinicznie choroby fizyczne lub nieprawidłowości w zapisie EKG w wywiadzie (np. QTc > 500 ms), istotne klinicznie nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, padaczka, napady padaczkowe, psychochirurgia, Brak odpowiedzi na leczenie lub wcześniejsza nietolerancja olanzapiny lub zyprazydonu; ciąża lub laktacja; dowody serologiczne na obecność wirusa HIV lub zapalenia wątroby; leczenie którymkolwiek z leków w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe; pacjentka nie jest w stanie lub ma trudności z przestrzeganiem protokołu badania; bezpośrednie ryzyko popełnienia krzywdy sobie lub innym; jednoczesne leczenie lekami przeciwpsychotycznymi po randomizacji; depot leków przeciwpsychotycznych w ciągu jednego miesiąca od wejścia na rynek; leczenie lekami przeciwdepresyjnymi lub stabilizatorami nastroju w ciągu dwóch tygodni od randomizacji; nadużywanie substancji w ciągu poprzednich 3 miesięcy; organiczna choroba psychiczna; leczenie lekami klinicznymi badanymi w ciągu 30 dni przed randomizacją.
badanie zostało opracowane zgodnie z deklaracją Helsinki29, a protokół badania został zatwierdzony przez Komitety etyczne odpowiadające zaangażowanym ośrodkom oraz przez Departament Produktów Leczniczych Stosowanych u ludzi Hiszpańskiej Agencji Leków i produktów zdrowotnych (AEMPS).
pacjenci zostali włączeni do badania 12 godzin po poprzedniej dawce leku przeciwpsychotycznego, z wyjątkiem pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi typu depot (patrz powyżej) i zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1.
dawkowanie leczenia i harmonogram wizyt
dawkowanie było elastyczne w ciągu 3 poziomów: Małe (zyprazydon 40 mg dwa razy na dobę lub olanzapina 5 mg dwa razy na dobę), średnie (zyprazydon 60 mg dwa razy na dobę lub olanzapina 15 mg raz na dobę) i duże (zyprazydon 80 mg dwa razy na dobę lub olanzapina 10 mg dwa razy na dobę). Leczenie rozpoczynano od małej dawki przez 1. – 7. dzień, a od 3.dnia dawkę można było dostosować.
faza leczenia (6 miesięcy) obejmowała 6 wizyt: Dzień 1 (tydzień 0), tydzień 1, Tydzień 4, Tydzień 12, tydzień 18 i Tydzień 24. Wizyta kontrolna (tydzień 48) przeprowadzona sześć miesięcy po zakończeniu leczenia. Badane leki zgłaszano od wizyty 1 do 6. Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź w dowolnym momencie badania, na co wskazuje wynik klinicznego globalnego wrażenia poprawy (ang. Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I) ≥ 6, zostali wycofani.
oceny skuteczności i bezpieczeństwa
mierzono: masę ciała, BMI i obwód talii (WC); ciśnienie krwi i tętno; pozytywną i negatywną skalę zespołu (panss)30; kliniczną skalę globalnego wrażenia (CGI) 31 i inną dla poprawy (CGI-I); aktywność fizyczną pacjenta; skalę preferencji pacjenta (PPS) do pomiaru zadowolenia pacjenta z leczenia; hiszpańska wersja Health Utilities Index-Mark 3 (HUI-3) 32,22. Apetyt mierzono za pomocą wizualnej skali analogowej (vas), subiektywnej metody kwantyfikacji. Pacjent zaznacza poziom apetytu od ostatniej wizyty na poziomej linii oznaczonej 0 (brak apetytu) po lewej i 10 (bardzo głodny) po prawej stronie. Odległość od 0 jest następnie mierzona w cm i określana ilościowo poziom apetytu.
wszystkie wyniki skuteczności oceniano podczas wizyty 1 (wartości wyjściowe) i dodatkowo: CGI-s, CGI-I i PANSS od wizyty 2 do 7, apetyt i aktywność fizyczna pacjenta od wizyty 3 do 6, PPS i HUI-3 podczas wizyty 4 i 6
oceny bezpieczeństwa obejmowały monitorowanie kliniczne, elektrokardiogramy, parametry życiowe, zdarzenia niepożądane (AES) i testy laboratoryjne bezpieczeństwa. Oceny bezpieczeństwa zostały zgłoszone zgodnie z wymogami Worldwide Safety Standards (WSS) Wersja 3.
analiza statystyczna
wszystkie analizy przeprowadzono w populacji ITT (intent-to-treat) przy użyciu SAS® w wersji 8.2 lub wyższej. Badania statystyczne były 2-I p-wartości 0.05 lub mniejsze uznano za istotne statystycznie. Leczenie zostało zakwalifikowane jako kategoryczne. 95% przedziały ufności (CI) zostały skonstruowane wokół wszystkich szacowanych różnic w leczeniu. Wszystkie zmiany analizowano za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), w tym efektów dla grupy leczonej i wartości wyjściowej (jeśli dotyczy). Do podsumowania wszystkich ocen bezpieczeństwa wykorzystano statystyki opisowe. Zdarzenia niepożądane zostały zakodowane zgodnie ze słownikiem medycznym dla działań regulacyjnych (MedDRA). Nie przeprowadzono formalnych badań statystycznych dotyczących parametrów bezpieczeństwa.
wyniki
usposobienie i dawka leku
chociaż badanie było początkowo przeznaczone dla 112 pacjentów, w okresie badania przesiewowego oceniano tylko 58 pacjentów. Ostatecznie do grupy włączono 50 pacjentów z ITT: 27 pacjentów leczonych zyprazydonem i 23 pacjentów leczonych olanzapiną. W okresie badania leczenie przerwało łącznie 29 pacjentów (19 w grupie leczonej zyprazydonem i 10 w grupie leczonej olanzapiną). Chociaż większość przypadków przerwania leczenia nie była związana z badanym lekiem, 2 przypadki (po jednym w każdej grupie) były spowodowane brakiem skuteczności, a 7 (5 W przypadku zyprazydonu i 2 w przypadku olanzapiny) było spowodowanych działaniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem leku. Mediana czasu leczenia była mniejsza w grupie otrzymującej zyprazydon (52,5 dnia) niż w grupie otrzymującej olanzapinę (164 dni ; 32% pacjentów w grupie otrzymującej zyprazydon i 58% w grupie otrzymującej olanzapinę ukończyło badanie.
w okresie leczenia pacjenci otrzymywali zyprazydon w średniej dawce 107, 4 ± 27, 3 mg/dobę, a pacjenci otrzymywali olanzapinę w średniej dawce 15 ± 3, 3 mg/dobę.
charakterystyka wyjściowa
charakterystyka Demograficzna była jednorodna w obu grupach i nie wykazywała istotnych różnic. Pacjenci z ITT byli w wieku 19-63 lat, a większość w wieku 18-44 lat. Szczegółowe dane demograficzne przedstawiono w tabeli 1. Podobna liczba pacjentów w obu leczonych grupach otrzymywała jednocześnie leki (26 w grupie leczonej zyprazydonem i 21 w grupie leczonej olanzapiną). Najczęściej przyjmowanymi (przez ≥ 5 pacjentów w obu grupach) grupami były lorazepam, lormeta-zepam i rysperydon.
wpływ na zwiększenie masy ciała
masa ciała była stabilna w 24.tygodniu w grupie przyjmującej zyprazydon, nie wykazując istotnej różnicy w stosunku do masy podstawowej (-0, 1% spadek; N. s.< 0, 0001) (Tabela 2). Różnica w zmianie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych pomiędzy grupami była statystycznie istotna we wszystkich punktach czasowych, a u pacjentów leczonych olanzapiną we wszystkich wizytach wykazano istotne zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych(Tabela 2). Liczba pacjentów, u których w 24.tygodniu wystąpiło zwiększenie masy ciała o ≥ 7%, była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej zyprazydon (N = 3 ) niż w grupie leczonej olanzapiną (N = 11 ) (lub = 6, 246; p = 0.0150). Różnica między grupami była również widoczna w 12.tygodniu (p = 0, 0266) i 18. tygodniu (P = 0, 0261) (dane nie zostały przedstawione).
drugorzędowe punkty końcowe w 24.tygodniu przedstawiono w tabeli 3. U pacjentów leczonych zyprazydonem nie obserwowano istotnych zmian WC i BMI po 24 tygodniach, podczas gdy u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano istotne zwiększenie obu parametrów, co powodowało istotną różnicę w 24-tygodniowym LSM (najmniejszej średniej kwadratowej) obu wartości pomiędzy grupami.
wyniki skuteczności leczenia Zyprazydonem powodowały istotne zmniejszenie (tj. poprawę) liczby PANNS-N i olanzapiny, co stanowiło istotne zmniejszenie wszystkich podskali panns. Wszystkie zmniejszenia były istotnie większe w grupie leczonej olanzapiną niż w grupie leczonej zyprazydonem. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w liczbie pacjentów, u których wystąpiła poprawa objawów schizofrenii w poszczególnych grupach, ocenianej za pomocą ziprazydonu (7 ) w porównaniu z 11 olanzapiną; p = 0, 1385). W skali CGI – s, U 19 pacjentów w grupie otrzymującej zyprazydon i U 16 pacjentów w grupie otrzymującej olanzapinę, w momencie rozpoczęcia leczenia choroba była umiarkowanie lub znacznie nasilona; w 24.tygodniu leczenia było odpowiednio 19 i 12 pacjentów (dane nie zostały przedstawione). W skali CGI-I U 5 pacjentów w grupie otrzymującej zyprazydon i U 4 w grupie otrzymującej olanzapinę stwierdzono „znaczną poprawę”, u 1 w grupie otrzymującej zyprazydon i U 4 w grupie otrzymującej olanzapinę „znaczną poprawę” po 24 tygodniach (dane nie zostały przedstawione). Pacjenci leczeni olanzapiną mieli lepszą ocenę zaostrzenia objawów (CGI-s) (lub: 3, 321; p = 0, 0286) i poprawy (CGI-I) (lub: 3, 512; P = 0.0307) w 24.tygodniu niż u pacjentów leczonych zyprazydonem. Jednakże, podobnie jak w przypadku wyników PANNS, nie stwierdzono istotnych różnic w liczbie pacjentów, u których stwierdzono poprawę wartości CGI-s (4 w grupie leczonej zyprazydonem vs 7 w grupie leczonej olanzapiną; p = 0, 2379) i CGI-I (6 w grupie leczonej zyprazydonem vs 8 w grupie leczonej olanzapiną; P = 0, 2823) pomiędzy grupami. Większe zadowolenie z leczenia, mierzone w PPS, obserwowano w grupie przyjmującej zyprazydon niż w grupie leczonej olanzapiną (p = 0,0161). Jak pokazano w tabeli 4, apetyt zmniejszył się również znacząco u pacjentów leczonych zyprazydonem, podczas gdy apetyt nieznacznie zwiększył się w grupie leczonej olanzapiną. Chociaż wzrost apetytu w tym ostatnim nie osiągnął istotności statystycznej, zmiana była statystycznie różna w poszczególnych grupach leczonych. Nie stwierdzono istotnych różnic między ciśnieniem tętniczym i tętnem w grupach leczonych.
wyniki dotyczące bezpieczeństwa
podczas tego badania nie odnotowano zgonów. Działania niepożądane podczas tego badania i badań laboratoryjnych podsumowano w tabeli 5. Połowa działań niepożądanych w każdej grupie była związana z leczeniem (zyprazydon: sedacja, lęk, niepokój, schizofrenia i nadmierna potrzeba; olanzapina: schizofrenia, niepokój). Dwadzieścia jeden działań niepożądanych związanych z leczeniem wystąpiło u 15 pacjentów (53, 6%) w grupie leczonej zyprazydonem i u 11 pacjentów (33, 3%) w grupie leczonej olanzapiną.
dyskusja
zgodnie z protokołem badania, 78 pacjentów (39 w każdej grupie) powinno zostać ocenionych pod kątem mocy statystycznej 80% w celu wykrycia różnicy 5 kg, szacując SD = 7,7. Jednak ostateczna populacja ITT obejmowała 50 pacjentów. Chociaż mogło to stanowić ograniczenie, różnica masy ciała pomiędzy grupami po 24 tygodniach wynosiła 7, 5% (SD = 4, 5). Moc wynosiła 99%, a wynik był lepszy niż początkowo planowano.
zgodnie z wcześniejszymi badaniami masa ciała była stabilna w grupie otrzymującej zyprazydon, podczas gdy w grupie otrzymującej olanzapinę obserwowano statystycznie istotne zwiększenie w stosunku do wartości początkowych w każdym punkcie czasowym6,7. W związku z tym u pacjentów leczonych zyprazydonem nie wystąpiły istotne zmiany WC i BMI, podczas gdy u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano istotne zwiększenie zarówno parametrów jak i masy ciała. W poprzednim badaniu34 odsetek pacjentów leczonych olanzapiną z przyrostem masy ciała o ≥ 7% był nawet większy: 60% pacjentów po 3 miesiącach, z czego 80% po 1 roku leczenia olanzapiną. Dawkowanie olanzapiny we wspomnianym badaniu było podobne lub mniejsze niż w naszym badaniu. Nie jest to zaskakujące, ponieważ dawka nie była związana ze zwiększeniem masy ciała olanzapiny, ale była związana z odpowiedzią na terapeutyczną25. U pacjentów, u których występują największe korzyści z wystąpienia objawów olanzapiny, istnieje również największe ryzyko znacznego zwiększenia masy ciała.
jako możliwą przyczynę tego wpływu na masę ciała zaproponowano zmiany w przyjmowanym pokarmie. W badaniu tym stwierdzono istotne zmniejszenie apetytu u pacjentów leczonych zyprazydonem, podczas gdy nie odnotowano istotnych zmian u pacjentów leczonych olanzapiną. Stymulacja apetytu jest silnie skorelowana z powinowactwem leku przeciwpsychotycznego do receptorów H1 i receptorów adrenergicznych alfa135, a zmniejszenie apetytu u pacjentów leczonych zyprazydonem jest prawdopodobnie związane z niskim powinowactwem leku do receptora H1. Pacjenci leczeni olanzapiną nie wykazywali istotnego zwiększenia apetytu, ale nadal wykazywali istotne zwiększenie masy ciała, co sugeruje, że inne mechanizmy mogą wiązać się ze zwiększeniem masy ciała wywołanym olanzapiną. Tschoner et al. u pacjentów leczonych olanzapiną stwierdzono zwiększenie stężenia glukozy na czczo i zwiększenie skali w modelu insulinooporności, podczas gdy działania tego nie obserwowano u pacjentów leczonych zyprazydonem, co wskazuje na udział tego efektu w zwiększeniu masy ciała wywołanym olanzapiną 6. Badania na zwierzętach wykazały, że olanzapina, ale nie zyprazydon, pobudza spożywanie tłuszczów36, a przewlekłe leczenie olanzapiną upośledza lipolizę spowodowaną przez adipocyty37. Ponadto w poprzednich badaniach stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu, trójglicerydów i cholesterolu LDL u pacjentów leczonych olanzapiną,a nie u osób leczonych zyprazydonem 6, 38. Aktywność fizyczna jest istotnie zmniejszona u pacjentów leczonych olanzapiną39,40, ale lub wysiłek fizyczny w tym badaniu znacząco faworyzuje olanzapinę w porównaniu z pacjentami leczonymi zyprazydonem i stąd nie wyjaśnia różnicy w zwiększeniu masy ciała.
u pacjentów leczonych olanzapiną wykazano znamiennie lepsze wyniki w podskaliach PANNÓW niż u pacjentów leczonych zyprazydonem, co potwierdza wyniki poprzedniego badania20. Uczestnicy tego badania przerwali wcześniejsze leczenie z powodu nietolerancji, co utrudnia porównanie z naszym obecnym badaniem. Dawka zyprazydonu była podobna, ale dawka olanzapiny była większa. W badaniu,w którym stosowano większą dawkę olanzapiny, wykazano zwiększającą się krzywą zależności dawki od objawów schizofrenii21, 41, co może wyjaśniać większą poprawę w grupie Pann w porównaniu do grupy zyprazydonu. Opisywano jednak,że olanzapina w dawkach większych niż 20 mg/dobę stwarza większe ryzyko wystąpienia ważnych działań niepożądanych42, 43.
natomiast w dwóch innych badaniach nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia. Badanie przeprowadzone przez Lieberman et al.Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej zmianie punktacji w skali PANNSA w stosunku do wartości wyjściowych ani pomiędzy olanzapiną a zyprazydonem. Podobnie, badanie Simpson et al. nie stwierdzono różnic w poprawie punktacji Pann w grupach 26,27. W badaniach tych stosowano podobne elastyczne dawki, jak w zastosowanych przez nas dawkach, które wykazały taką samą skuteczność zarówno w leczeniu olanzapiną, jak i ziprazydonem. Prawdopodobnym wyjaśnieniem może być to, że chociaż zyprazydon jest wskazany w leczeniu schizofrenii w zakresie dawek 40-160 mg/dobę, optymalna dawka jest bliższa 120 mg/doba44, a średnia dawka w naszym badaniu, nieco niższa niż średnie dawki w dwóch pozostałych badaniach, może nie być optymalna. Ponadto biodostępna dawka mogła być jeszcze niższa. Chociaż poziom zyprazydonu w osoczu wykazuje znaczącą dodatnią korelację z zajęciem receptora, dawka nie przewiduje poziomu osocza44, ponieważ pokarm może wpływać na wchłanianie zyprazydonu45, wpływ może zależeć od czasu przyjmowania leku.
w grupie przyjmującej zyprazydon było 1, 6 razy więcej przypadków przerwania leczenia niż w grupie leczonej olanzapiną,wykazując większą krotność różnicy między obydwoma metodami leczenia niż w innych badaniach7, 20. Większość AEs była łagodna lub umiarkowana w obu grupach i obejmowała zdarzenia niepożądane zwykle obserwowane podczas stosowania tych leków20, 34. Skala PPS wskazuje, że pacjenci preferowali zyprazydon zamiast olanzapiny.
to badanie wykazało znamiennie większe zwiększenie masy ciała w 24.tygodniu u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z pacjentami leczonymi zyprazydonem. Zgłaszane stopniowe zmniejszenie apetytu mogło przyczynić się do niewielkiego zmniejszenia masy ciała obserwowanego u pacjentów leczonych zyprazydonem. Z drugiej strony, pacjenci przyjmujący olanzapinę wykazywali pewne zwiększenie apetytu, ale zmiany w tej grupie pacjentów nie były istotne i nie wykazywały postępującego wzrostu zmienności, o którym zgłaszali pacjenci przyjmujący zyprazydon. Analogowa skala wizualna jest subiektywną metodą pomiaru apetytu i chociaż różnice w apetycie były istotne i wydawało się, że wyniki tego badania były znaczące, to nieznaczne zwiększenie apetytu lub brak wysiłku fizycznego nie wydają się odpowiedzialne za zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych olanzapiną, co sugeruje inne mechanizmy. Preferencje żywieniowe tłuszczu i dysregulacja metaboliczna mogą odgrywać rolę w podstawowej przyczynie. Zarówno w grupie zyprazydonu, jak i olanzapiny były dobrze tolerowane i wykazywały zmniejszenie punktacji w skali PANSS w 24.tygodniu. Chociaż zmniejszenie było znamiennie większe dla wszystkich punktów w grupie leczonej olanzapiną, nie można wykluczyć możliwości zmniejszenia biodostępności zyprazydonu.
u pacjentów, u których zwiększenie masy ciała podczas leczenia schizofrenii może stanowić problem, należy podjąć próbę leczenia zyprazydonem ze względu na jego dobry profil bezpieczeństwa w tej dziedzinie.
podziękowania
wsparcie w pisaniu prac medycznych zostało zapewnione przez Medical Statistics Consulting i zostało sfinansowane przez Pfizer.
1. Allison DB, Fontaine kr, Heo M, Mentore JL, Cappelleri JC, Chandler LP, et al. Rozkład wskaźnika masy ciała wśród osób ze schizofrenią i bez niej. J Clin Psychiatry 1999; 60(4): 215-220.
2. Baptista T, De Mendoza S, Beaulieu s, Bermudez A, Martinez M. zespół metaboliczny podczas atypowego leczenia lekami przeciwpsychotycznymi: mechanizmy i postępowanie. Metab Syndr Relat Disord 2004; 2(4): 290-307.
3. Enger C, Weatherby L, Reynolds RF, Glasser DB, Walker AM. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność wśród pacjentów ze schizofrenią. J Nerv Ment Dis 2004; 192(1): 19-27.
4. Allison DB, Mentore JL, Heo m, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, et al. Przyrost masy ciała wywołany przez leki przeciwpsychotyczne: kompleksowa synteza badawcza. Am J Psychiatry 1999; 156(11): 1686-1696.
5. Kane JM, Barrett EJ, Casey DE, Correll CU, Gelenberg AJ, Klein s, et al. Metaboliczne efekty leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. J Clin Psychiatry 2004; 65(11): 1447-1455.
6. Tschoner a, Engl J, Rettenbacher M, Edlinger m, Kaser S, Tatarczyk T, et al. Wpływ sześciu leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji na masę ciała i metabolizm-ocena ryzyka i wyniki badań prospektywnych. Farmakopsychiatria 2009; 42(1): 29-34.
7. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, et al. Skuteczność leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z przewlekłą schizofrenią. N Engl J Med 2005; 353(12): 1209-1223.
8. King DJ. Leczenie farmakologiczne negatywnych objawów schizofrenii. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8(1): 33-42.
9. Weiden P, Aquila R, Standard J. nietypowe leki przeciwpsychotyczne i długotrwałe leczenie schizofrenii. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl 11): 53-60.
10. Drici MD, Priori S. ryzyko sercowo-naczyniowe atypowego leczenia lekami przeciwpsychotycznymi. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16 (8): 882-890.
11. Gao K, Ganocy SJ, Gajwani P, Muzina DJ, Kemp DE, Calabrese JR. przegląd wrażliwości i tolerancji leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową lub schizofrenią: skupienie się na senności. J Clin Psychiatry 2008; 69 (2): 302-309.
12. Nasrallah HA. Nietypowe skutki uboczne metaboliczne wywołane przez leki przeciwpsychotyczne: spostrzeżenia z profili wiązania receptorów. Mol Psychiatry 2008; 13(1): 27-35.
13. Baldwin D, Mayers A. seksualne skutki uboczne leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych. Adv Psychiatra 2003; 9(3): 202-210.
14. Montejo al. Świadomość prolaktyny: istotne znaczenie dla zdrowia fizycznego w schizofrenii. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18 (Suppl 2): S108-114.
15. Keck PE, Jr., McElroy SL, Arnold LM. Zyprazydon: nowy atypowy lek przeciwpsychotyczny. Expert Opin Pharmacother 2001; 2(6): 1033-1042.
16. Kane JM, Khanna s, Rajadhyaksha S, Giller E. skuteczność i tolerancja zyprazydonu u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21(1): 21-28.
17. Keck P, Jr., Buffenstein a, Ferguson J, Feighner J, Jaffe w, Harrigan EP, et al. Zyprazydon 40 i 120 mg / dobę w ostrym zaostrzeniu schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych: 4-tygodniowe badanie kontrolowane placebo. Psychofarmakologia (Berl) 1998; 140(2): 173-184.
18. Montejo AL, Rico-Villademoros F. Zmiany funkcji seksualnych u pacjentów ambulatoryjnych ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychotycznymi leczonych zyprazydonem w Warunkach praktyki klinicznej: 3-miesięczne prospektywne badanie obserwacyjne. J Clin Psychopharmacol 2008; 28(5): 568-570.
19. Kingsbury SJ, Fayek M, Trufasiu D, Zada J, Simpson GM. Pozorny wpływ zyprazydonu na stężenie lipidów i glukozy w osoczu. J Clin Psychiatry 2001; 62 (5): 347-349.
20. Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Rosenheck RA, et al. Skuteczność olanzapiny, kwetiapiny, rysperydonu i zyprazydonu u pacjentów z przewlekłą schizofrenią po odstawieniu wcześniej nietypowych leków przeciwpsychotycznych. Am J Psychiatry 2006; 163 (4): 611-622.
21. Beasley CM, Jr., Tollefson G, Tran P, Satterlee w, Sanger T, Hamilton S. olanzapina w porównaniu z placebo i haloperydolem: wyniki ostrej fazy północnoamerykańskiego podwójnie ślepego badania olanzapiny. Neuropsychopharmacology 1996; 14(2): 111-123.
22. Conley RR, Mahmoud R. Randomizowane, podwójnie ślepe badanie z zastosowaniem rysperydonu i olanzapiny w leczeniu schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych. Am J Psychiatry 2001; 158 (5): 765-774.
23. Gomez JC, Crawford AM. Lepsza skuteczność olanzapiny niż haloperydolu: analiza pacjentów ze schizofrenią w wieloośrodkowym badaniu międzynarodowym. J Clin Psychiatry 2001; 62( Suppl 2): 6-11.
24. Bobes J, Rejas J, Garcia-Garcia m, Rico-Villademoros F, Garcia-Portilla MP, Fernandez I, et al. Zwiększenie masy ciała u pacjentów ze schizofrenią leczonych rysperydonem, olanzapiną, kwetiapiną lub haloperydolem: wyniki badania EIRE. Schizophr Res 2003; 62 (1-2): 77-88.
25. Kinon BJ, Kaiser CJ, Ahmed S, Rotelli MD, Kollack-Walker S. związek pomiędzy wczesnym i szybkim przyrostem masy ciała a zmianą masy ciała w ciągu jednego roku leczenia olanzapiną u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniami pokrewnymi. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(3): 255-258.
26. Simpson GM, Glick ID, Weiden PJ, Romano SJ, Siu CO. Randomizowane, kontrolowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe Porównanie skuteczności i tolerancji zyprazydonu i olanzapiny u pacjentów w ostrej chorobie ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi. Am J Psychiatry 2004; 161(10): 1837-1847.
27. Simpson GM, Weiden P, Pigott T, Murray s, Siu CO, Romano SJ. Sześciomiesięczne, zaślepione, wieloośrodkowe, kontynuujące badanie z zastosowaniem zyprazydonu w porównaniu z olanzapiną w schizofrenii. Am J Psychiatry 2005; 162(8): 1535-1538.
28. American Psychiatric Association., American Psychiatric Association. Zespół zadaniowy DSM-IV. Podręcznik diagnostyczno-statystyczny zaburzeń psychicznych: DSM-IV-TR. IV edycja Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
29. WMA. Deklaracja Światowego Stowarzyszenia Medycznego z Helsinek: zasady etyczne w badaniach medycznych z udziałem ludzi. J Postgrad Med. 2002; 48(3): 206-208.
30. Kay SR, Fiszbein a, Opler LA. Skala zespołu pozytywnego i negatywnego (panss) dla schizofrenii. Schizophr Bull 1987; 13(2): 261-276.
31. Guy W, National Institute of Mental Health (U. S.). Oddział Badań Psychofarmakologicznych., Wczesny Program Klinicznej Oceny Leków. ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Ks. ed. Rockville, Md.: U. S. Dept. of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, National Institute of Mental Health, Psychopharmacology Research Branch, Division of Extramural Research Programs; 1976.
32. Feeny D, Furlong W, Boyle M, Torrance GW. Systemy klasyfikacji stanu zdrowia z wieloma atrybutami. Health Utilities Index. Pharmacoeconomics 1995; 7 (6): 490-502.
33. Ruiz m, Rejas J, Soto J, Pardo a, Rebollo I. Adaptation and validation of the Health Utilities Index Mark 3 into Spanish and correction norms for Spanish population. Med Clin (Barc) 2003; 120(3): 89-96.
34. McEvoy JP, Lieberman JA, Perkins DO, Hamer RM, Gu H, Lazarus A, et al. Skuteczność i tolerancja olanzapiny, kwetiapiny i rysperydonu w leczeniu wczesnych psychoz: randomizowane, podwójnie zaślepione porównanie trwające 52 tygodnie. Am J Psychiatry 2007; 164(7): 1050-1060.
35. Baptista T, Zarate J, Joober R, Colasante C, Beaulieu S, Paez X, et al. Lek indukowany przyrost masy ciała, przeszkodą w skutecznej farmakoterapii: skoncentruj się na lekach przeciwpsychotycznych. Curr Drug Targets 2004; 5(3): 279-299.
36. Hartfield AW, Moore NA, Clifton PG. Wpływ nietypowych leków przeciwpsychotycznych na przyjmowanie intralipidów i nadpobudliwość wywołaną kokainą u szczurów. Neuropsychopharmacology 2006; 31(9): 1938-1945.
37. Minet-Ringuet J, Even PC, Valet P, Carpene C, Visentin V, Prevot D, et al. Zmiany metabolizmu lipidów i ekspresji genów w adipocytach szczura podczas przewlekłego leczenia olanzapiną. Mol Psychiatry 2007; 12 (6): 562-571.
38. Rettenbacher MA, Ebenbichler C, Hofer a, Kemmler G, Baumgartner S, Edlinger m, et al. Wczesne zmiany stężenia lipidów w osoczu podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21(6): 369-372.
39. Fell MJ, Anjum N, Dickinson K, Marshall KM, Peltola LM, Vickers S, et al. Wyraźny wpływ podchronicznego leczenia lekami przeciwpsychotycznymi na dobór makroskładników odżywczych, masę ciała, otyłość i metabolizm u samic szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 2007; 194(2): 221-231.
40. Fleischhaker C, Heiser P, Hennighausen K, Herpertz-Dahlmann B, Holtkamp K, Mehler-Wex C, et al. Kliniczne monitorowanie leków w psychiatrii dzieci i młodzieży: skutki uboczne atypowych neuroleptyków. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16(3): 308-316.
41. Fanous a, Lindenmayer JP. Schizofrenia i zaburzenia schizoafektywne leczonych olanzapiną w dużych dawkach. J Clin Psychopharmacol 1999; 19(3): 275-276.
42. Farah A. nietypowość atypowych leków przeciwpsychotycznych. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005; 7(6): 268-274.
43. Reich J. Zastosowanie dużych dawek olanzapiny w psychozach opornych na leczenie. Am J Psychiatry 1999; 156 (4): 661.
44. Mamo D, Kapur S, Shammi CM, Papatheodorou G, Mann s, Therrien F, et al. Badanie PET nad przyswajaniem receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT2 u pacjentów ze schizofrenią leczonych ziprazydonem w dawkach terapeutycznych. Am J Psychiatry 2004; 161( 5): 818-825.
45. Hamelin BA, Allard S, Laplante L, Miceli J, Wilner KD, Tremblay J, et al. Wpływ czasu standardowego posiłku na farmakokinetykę i farmakodynamikę nowego atypowego leku przeciwpsychotycznego zyprazydonu. Farmakoterapia 1998; 18 (1): 9-15.