Wirusowe zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia rozstrzeniowa: mechanizmy, objawy i zarządzanie/podyplomowe czasopismo medyczne

etiologia i patofizjologia

wirusy powodujące zapalenie mięśnia sercowego

wirusy, o których wiadomo, że powodują zapalenie mięśnia sercowego, są wymienione w ramce 1. HIV jest ważną przyczyną chorób mięśnia sercowego, ale pełna recenzja wykracza poza zakres tego artykułu (aby zapoznać się z recenzją, patrz Barbaro5). Wirus Coxsackie B jest najczęściej związany z zapaleniem mięśnia sercowego. Jest członkiem rodziny pikornawirusów i rodzaju enterowirusów i jest blisko spokrewniony z innymi enterowirusami, takimi jak echowirus, poliowirus i rinowirus. Większość dorosłych w pewnym momencie została zainfekowana tym kardiotropowym wirusem. W grupie zdrowych dorosłych przeciwciał neutralizujących przeciw dwóm serotypom coxsackie B wykryto w surowicy u 86% badanych.6

PATHOGENESIS

With the application of cellular and molecular biological approaches to the badanie mechanizmów wirusowego uszkodzenia mięśnia sercowego, nasze zrozumienie zapalenia mięśnia sercowego i jego progresji do kardiomiopatii rozstrzeniowej znacznie wzrosła. Jasne zrozumienie patofizjologii postępu uszkodzenia mięśnia sercowego i rozwoju kardiomiopatii rozstrzeniowej jest ważne w leczeniu tej często wahającej się choroby.

jest prawdopodobne, że zarówno mechanizmy immunologiczne, jak i bezpośrednie wirusowe mechanizmy cytotoksyczne niszczenia tkanek mięśnia sercowego są ważne w patogenezie wirusowej choroby serca (recenzje patrz Kawai7 oraz Knowlton i Bardorff8).

mechanizmy odpornościowe uszkodzenia mięśnia sercowego

u immunokompetentnego pacjenta odpowiedź immunologiczna stymulowana przez białka wirusowe ogranicza replikację wirusa, a u większości pacjentów usuwa wirusa z gospodarza. Jednak sama odpowiedź immunologiczna może powodować uszkodzenie mięśnia sercowego, a równowaga między korzystnymi i szkodliwymi skutkami odpowiedzi znacząco wpływa na stopień utraty komórek serca.

po wirusowej inwazji mięśnia sercowego pierwsza fala infiltracji komórek odpornościowych składa się z komórek NK (Natural killer). Uważa się, że komórki NK mają działanie kardioprotekcyjne poprzez ograniczenie replikacji wirusa. Istnieją dowody w mysich modelach zapalenia mięśnia sercowego, że myszy z niedoborem odpowiedzi komórek NK mają cięższe zapalenie mięśnia sercowego.Infiltracji komórek NK towarzyszy wytwarzanie różnych cytokin, w tym interleukiny (IL)-1β, czynnika martwicy nowotworu α (TNFa), interferonu γ i IL-2β. Cytokiny te mogą mieć zarówno korzystny, jak i szkodliwy wpływ na czynność mięśnia sercowego(patrz matsumori10). Badania eksperymentalne wykazały korzystny wpływ IL-10 na przeżycie i późniejszą czynność mięśnia sercowego w mysim modelu zapalenia mięśnia sercowego,11 i istnieją przekonujące dane wykazujące szkodliwy wpływ TNFa w zapaleniu mięśnia sercowego.Istnieją również najnowsze dane pokazujące, że substancja zwężająca naczynia endotelina odgrywa rolę w patogenezie zapalenia mięśnia sercowego.13

w tym samym czasie, co pierwsza fala komórek NK, istnieją również komórki podobne do NK, które w przeciwieństwie do komórek NK powodują uszkodzenie mięśnia sercowego poprzez uwalnianie cząsteczek perforyny. Tworzą one okrągłe zmiany podobne do porów na powierzchni błony miocytów serca i przyczyniają się do zaburzeń cytoszkieletu mięśnia sercowego.14

drugą falą komórek obserwowanych w mięśniu sercowym są limfocyty T, które osiągają szczyt po 7-14 dniach od zaszczepienia wirusa. Pokrywa się to z najcięższą fazą uszkodzenia mięśnia sercowego.Uważa się, że komórki T odgrywają ważną rolę zarówno w klirensie wirusowym, jak i w uszkodzeniach serca za pośrednictwem układu immunologicznego. Wykazano, że komórki T są zdolne do niszczenia zakażonych wirusem kardiocytów in vitro.Zaproponowano, że komórki te mogą uszkadzać zakażone wirusowo miocyty z powodu mimikry molekularnej—to znaczy antygeny mięśnia sercowego, które wykazują podobieństwa do białka wirusowego, powodują, że limfocyty T pierwotnie skierowane do wirusa reagują krzyżowo z antygenem gospodarza i powodują uszkodzenie miocytów. Produkty zniszczenia komórek serca mogą następnie stymulować dalszą lizę komórek T.

równowaga między korzystnym i szkodliwym wpływem odpowiedzi immunologicznej u ludzi jest mniej wyraźna. Duże badanie leczenia immunosupresyjnego u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego nie wykazało korzystnego działania u pacjentów otrzymujących immunosupresję.Jednak w mniejszym badaniu stwierdzono korzystny wpływ podania immunoglobuliny pacjentom z zapaleniem mięśnia sercowego.19

ostatnie badania rzuciły nieco światła na tę dychotomię20(aby zapoznać się z recenzją, zobacz Knowlton i Bardorff8). U myszy zakażonych wirusem coxsackie B pozbawionych różnych składników komórkowego układu odpornościowego, Opavsky i wsp. wykazali, że aktywność różnych podtypów komórek T była ważnym wyznacznikiem uszkodzenia mięśnia sercowego.Wykazano, że brak limfocytów T CD4+ i CD8+ znacznie zmniejszał stan zapalny komórek i śmiertelność wywołaną zakażeniem coxsackie B. Stąd selektywne leczenie ukierunkowane na podgrupy komórek odpornościowych może być skuteczniejszą interwencją w ostrej wirusowej chorobie serca. Czas każdego leczenia może być również ważnym wyznacznikiem skuteczności.

rola tlenku azotu w patogenezie ostrego zapalenia mięśnia sercowego

ostatnio duże zainteresowanie budzi rola syntazy tlenku azotu (NOS) w ostrym zapaleniu mięśnia sercowego. W zdrowym sercu tlenek azotu pochodzący z komórek śródbłonka moduluje relaksację mięśnia sercowego i funkcję rozkurczową2122 oraz reakcję Frank-Szpaka, 23 i poprawia wydajność energetyczną.Tlenek azotu może również wpływać na sprzężenie pobudzenie-skurcz, częstość akcji serca i reakcję na receptory β-adrenergiczne.Podczas ostrego zapalenia mięśnia sercowego występuje znaczna ekspresja indukowanej izoformy NOS (iNOS), zarówno w naciekających komórkach zapalnych, jak i w miocytach serca26, która wytwarza duże ilości tlenku azotu i rodnikowego peroksynitrytu.27 ekspresja iNOS jest prawdopodobnie indukowana przez cytokiny, takie jak TNFa i IL-1β.Pochodzący z iNOS tlenek azotu może mieć korzystne działanie ze względu na jego działanie przeciwwirusowe.Z drugiej strony, nadmierne wytwarzanie tlenku azotu, zwłaszcza w kontekście zwiększonego stresu oksydacyjnego, może być szkodliwe-na przykład, powodując depresję mięśnia sercowego, apoptozę i martwicę.2930 równowaga między korzystnymi i szkodliwymi skutkami może zależeć od przestrzennych i czasowych wzorców ekspresji iNOS w trakcie choroby.

wirusowe mechanizmy uszkodzenia mięśnia sercowego

bezpośrednie skutki toksyczności za pośrednictwem wirusa obejmują martwicę ogniskową miocytów przy braku nacieku komórek zapalnych w ciągu trzech dni od zakażenia. W tym samym czasie, co komórki NK, ochronne przeciwciała przeciwwirusowe i nacierające makrofagi zaczynają usuwać wirusa z mięśnia sercowego, z pomocą cytokin lub bez. Pomimo tych mechanizmów obronnych ostra replikacja wirusa może—w zależności od okoliczności pacjenta-spowodować szybką i ciężką dekompensację czynności serca. W eksperymentalnych modelach zapalenia mięśnia sercowego zjadliwość wirusów kardiotropowych zwiększa się przez niedożywienie, wiek 31, 32 i ćwiczenia.Badanie zwierząt zmuszonych do regularnego wykonywania ćwiczeń fizycznych po zakażeniu wirusem kardiotropowym wykazało wzrost martwicy serca i śmiertelności. Stan hormonu płciowego przyczynia się również do wyniku infekcji wirusowej serca, ciąża jest szczególnie silnym czynnikiem predysponującym.34-36 najważniejszym czynnikiem jest jednak stan immunologiczny. Jeśli początkowa odpowiedź immunologiczna jest nieskuteczna i wirus nie jest eliminowany, przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego może ewoluować, z potencjalnym rozwojem kardiomiopatii rozstrzeniowej.

mechanizmy zaangażowane w przejście od wirusowego zapalenia mięśnia sercowego do kardiomiopatii rozstrzeniowej były trudne do wyjaśnienia. Do niedawna pojawiły się kontrowersje co do tego, czy obecność genomów enterowirusowych w sercu ma znaczenie dla etiologii przewlekłej choroby, czy też stanowią one po prostu resztki poprzedniej infekcji. Dwa badania wyciągnęły przeciwne wnioski. Figulla i wsp. sugerowali,że obecność enterowirusowego RNA w biopsjach endomiokardialnych jest pozytywnym czynnikiem prognostycznym w odniesieniu do hemodynamicznego i klinicznego wyniku 37, podczas gdy prospektywne badanie z naszej własnej instytucji wykazało, że obecność enterowirusowego RNA w mięśniu sercowym u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego lub kardiomiopatią rozstrzeniową była niezależnym predyktorem anadverse rokowania.

trwałe genomy enterowirusowe i adenowirusowe zidentyfikowano na podstawie reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i hybrydyzacji serca in situ. W niedawnym badaniu Pauschinger i wsp. wykazano, że u 22% pacjentów z dysfunkcją lewej komory i klinicznie podejrzewanym zapaleniem mięśnia sercowego aktywna replikacja enterowirusowego RNA w mięśniu sercowym.W badaniu tym zastosowano odwrotną TRANSKRYPTAZĘ PCR do wykrywania RNA o ujemnej nici. Transkrypcja RNA nici minus z szablonu enterowirusowego nici plus jest podstawowym pierwszym etapem replikacji enterowirusowej i jest wskazaniem do aktywnej replikacji RNA genomów enterowirusowych.

kluczowym pytaniem było, czy ta replikacja może wytworzyć nowe antygenowe nieinfekcyjne białko wirusowe wystarczające do wywołania trwającego urazu mięśnia sercowego. W eleganckim eksperymencie in vitro Wesselyet al zbadał skutki niskiej replikacji genomów enterowirusowych w izolowanych miocytach serca, w sposób podobny do obserwowanego w sercach z uporczywą infekcją wirusową.Obecność wirusowego materiału genetycznego była wystarczająca do wywołania przerwania włókien sercowych i innych cech urazu mięśnia sercowego niezależnie od wpływu immunologicznego komórek gospodarza. W podobnym eksperymencie ta sama grupa wytworzyła przekonujące dane potwierdzające rolę proteazy enterowirusowej w zaburzeniu cytoszkieletu komórek serca, co jest rozpoznawalną cechą kardiomiopatii rozstrzeniowej.

następnie ta sama grupa wykazała, że transgeniczne myszy z sercową ekspresją swoistej kopii genomu wirusa coxsackie B rozwinęły zmiany morfologiczne i nieprawidłowe sprzężenie pobudzająco–skurczowe podobne do obserwowanych w kardiomiopatii rozstrzeniowej. Serca tych myszy miały molekularne, histologiczne i funkcjonalne cechy przypominające ludzką kardiomiopatię rozstrzeniową, ze wzrostem wymiarów rozkurczowych i skurczowych lewej komory oraz zmniejszonym skracaniem ułamkowym lewej komory. Badanie histologiczne wykazało zwłóknienie miocytów i zwyrodnienie.Badania te dają przekonujące poparcie dla hipotezy, że niski poziom ekspresji genomu wirusowego – przy braku dojrzewania zakaźnego potomstwa wirusa-może wywoływać przewlekłe dynamiczne uszkodzenie mięśnia sercowego.