farmakologia: Tramadol jest centralnie działającym Związkiem przeciwbólowym. Występują co najmniej dwa uzupełniające się mechanizmy, Wiązanie macierzystego i metabolitu M1 z receptorami opioidowymi mu oraz słabe hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny.
Paracetamol to kolejny środek przeciwbólowy działający ośrodkowo. Dokładne miejsce i mechanizm jego działania przeciwbólowego nie jest jasno określony.
po ocenie w standardowym modelu zwierzęcym połączenie tramadolu i paracetamolu wykazywało działanie synergiczne.
farmakokinetyka: ogólne: Tramadol podaje się w postaci racematu i w krążeniu wykrywa się zarówno ( – ), jak i (+) postaci tramadolu i M1. Farmakokinetyka tramadolu i paracetamolu w osoczu po podaniu doustnym 1 tabletki Ultracet przedstawiono w tabeli. Tramadol ma wolniejsze wchłanianie i dłuższy okres półtrwania w porównaniu z paracetamolem. (Patrz tabela.)
po pojedynczej doustnej dawce 1 tabletki złożonej tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), maksymalne stężenie w osoczu 64,3/55,5 ng/mL i 4,2 µg/mL (paracetamol) jest osiągane po 1,8 godziny i 0.9 godzin (paracetamol), odpowiednio. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosi 5, 1/4, 7 godziny i 2, 5 godziny (paracetamol).
badania farmakokinetyczne produktu Ultracet po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki u ochotników nie wykazały istotnych interakcji między tramadolem a paracetamolem.
kliknij ikonę, aby zobaczyć tabelę/rysunek/obrazek
wchłanianie: Średnia bezwzględna biodostępność tramadolu HCl wynosi około 75% po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg tramadolu w tabletkach. Średnie maksymalne stężenie w osoczu tramadolu racemicznego i M1 po podaniu 2 tabletek produktu Ultracet występuje odpowiednio po około 2 i 3 godzinach po podaniu dawki u zdrowych osób dorosłych.
doustne wchłanianie paracetamolu po podaniu produktu Ultracet jest szybkie i prawie całkowite i występuje głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenia paracetamolu w osoczu występują w ciągu 1 godziny i nie ulegają zmianie podczas jednoczesnego podawania z tramadolem.
wpływ pokarmu: Doustne podawanie produktu Ultracet z pokarmem nie ma istotnego wpływu na maksymalne stężenie w osoczu ani na stopień wchłaniania tramadolu lub paracetamolu, tak aby produkt Ultracet można było przyjmować niezależnie od pory posiłku.
Dystrybucja: objętość dystrybucji tramadolu wynosiła odpowiednio 2, 6 i 2, 9 L/kg mc.u mężczyzn i kobiet po podaniu dożylnym dawki 100 mg. Wiązanie tramadolu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 20%.
Paracetamol wydaje się być szeroko rozpowszechniony w większości tkanek ciała z wyjątkiem tłuszczu. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0, 9 L / kg.
stosunkowo niewielka część (~20%) paracetamolu wiąże się z białkami osocza.
metabolizm: profile stężeń tramadolu i jego metabolitu M1 w osoczu mierzonych po podaniu u ochotników produktu Ultracet nie wykazały istotnych zmian w porównaniu z dawkowaniem samego tramadolu.
około 30% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 60% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. Głównymi szlakami metabolicznymi wydają się być N-I O-demetylacja i glukuronidacja lub siarczanowanie w wątrobie. Tramadol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wiele dróg, w tym przez CYP2D6.
Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie przez kinetykę pierwszego rzędu i obejmuje 3 główne oddzielne drogi: koniugację z glukuronidem; koniugację z siarczanem; i utlenianie za pomocą szlaku enzymatycznego cytochromu P-450.
wydalanie: Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Okres półtrwania w osoczu tramadolu racemicznego i M1 wynosi odpowiednio około 6 i 7 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji tramadolu racemicznego wydłużył się z około 6-7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu Ultracet.
okres półtrwania paracetamolu u dorosłych wynosi około 2-3 godzin. Jest nieco krótszy u dzieci i nieco dłuższy u noworodków i pacjentów z marskością wątroby. Paracetamol jest eliminowany z organizmu głównie przez tworzenie koniugatów glukuronidu i siarczanu w sposób zależny od dawki. Mniej niż 9% paracetamolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
Toksykologia: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie: połączenie tramadolu z paracetamolem: nie przeprowadzono badań na zwierzętach ani badań laboratoryjnych produktu złożonego (tramadolu i paracetamolu) w celu oceny karcynogenezy, mutagenezy lub upośledzenia płodności.
nie obserwowano działania teratogennego związanego z lekiem u potomstwa szczurów leczonych doustnie skojarzeniem tramadolu i paracetamolu. Wykazano, że produkt złożony z tramadolu i paracetamolu jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u szczurów w dawce toksycznej dla matek (50/434 mg/kg mc.tramadolu i paracetamolu) 8, 3 razy większej od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, ale nie wykazywał działania teratogennego przy tej dawce. Toksyczność dla zarodka i płodu polegała na zmniejszeniu masy płodu i zwiększeniu liczby żeber nadliczbowych. Niższe i mniej ciężkie dawki toksyczne dla matek (10/87 i 25/217 mg/kg tramadolu / paracetamolu) nie powodowały toksyczności dla zarodka ani płodu.
Rakotwórczość/mutagenność: Tramadol HCl: w badaniu rakotwórczości u myszy, zwłaszcza u starszych myszy (podawanie doustne do 30 mg/kg mc.przez około 2 lata, chociaż badania nie przeprowadzono z zastosowaniem maksymalnej tolerowanej dawki), obserwowano nieznaczne, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania 2 typowych guzów mysich, płucnych i wątrobowych. Uważa się, że to odkrycie nie sugeruje zagrożenia u ludzi. Nie stwierdzono tego w badaniu rakotwórczości u szczurów.
Tramadol nie wykazywał działania mutagennego w następujących testach: Test aktywacji mikrosomalnej salmonelli Amesa, test komórek ssaczych cho/HPRT, test chłoniaka myszy (przy braku aktywacji metabolicznej), test dominującej śmiertelnej mutacji u myszy, test aberracji chromosomowej u chomików chińskich oraz testy mikrojąderkowe szpiku kostnego u myszy i chomików Chińskich.
słabe wyniki mutagenne występowały w obecności aktywacji metabolicznej w teście chłoniaka myszy i teście mikrojąderkowym u szczurów. Ogólnie rzecz biorąc, masa dowodów z tych badań wskazuje, że tramadol nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla ludzi.
zaburzenia płodności/wpływ na reprodukcję: nie obserwowano wpływu tramadolu na płodność w dawkach doustnych do 50 mg/kg mc.u samców szczurów i 75 mg/kg mc. u samic szczurów.
Tramadol oceniano w badaniach okołoporodowych i pourodzeniowych na szczurach. Potomstwo matek otrzymujących dawkę doustną (podawaną przez zgłębnik) ≥50 mg / kg mc. zmniejszało masę ciała, a przeżywalność szczeniąt zmniejszała się we wczesnym okresie laktacji po dawce 80 mg/kg mc. (6-10 razy większej od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi). Nie obserwowano toksyczności u potomstwa matek otrzymujących 8, 10, 20, 25 lub 40 mg/kg mc. W tym badaniu obserwowano toksyczność dla matek przy wszystkich dawkach tramadolu, ale wpływ na potomstwo był widoczny tylko przy większych dawkach, gdy toksyczność dla matek była cięższa.