przegląd anatomii nerek i systemów transportu nerek
ponieważ znajomość anatomii nerek i systemów transportu komórek nabłonka nerki jest warunkiem koniecznym do zrozumienia, w jaki sposób leki wpływają na funkcję wydalniczą nerek, warto przejrzeć te aspekty fizjologii nerek przed rozpoczęciem tematu farmakologii nerek. Dodatkowe informacje na temat podstawowej biologii nerek można znaleźć w artykułach krążenie nerkowe; bariera filtracji kłębuszkowej: od biologii molekularnej do mechanizmów regulacyjnych; Molekularna podstawa wydalania potasu przez nerki.
dla każdej substancji, zdolność do dopasowania spożycia plus szybkość produkcji z szybkością eliminacji jest niezbędna do utrzymania składu płynów ustrojowych w ścisłych granicach, a zatem jest niezwykle ważna dla przeżycia. Rola nerki w tym zadaniu Jest Najważniejsza. Filtry nerkowe, w procesie zwanym filtracją kłębuszkową, ogromne ilości wody i rozpuszczonych substancji rozpuszczonych, wchłania większość tego, co jest filtrowane, ale pozostawia za sobą i wydziela do układu moczowego odpowiednią ilość każdej substancji, aby utrzymać homeostazę. U zdrowych, młodych osób dorosłych obie nerki wytwarzają razem około 120 ml min−1 przesączu (co jest normalnym wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR)); jednakże wydalane jest tylko około 1 ml min-1 moczu. W ten sposób ponad 99% objętości filtratu jest wchłaniane ponownie. Proces ten jest energochłonny; w związku z tym, pomimo faktu, że nerki stanowią tylko 0,5% masy ciała, zużywają 7% całkowitego spożycia tlenu w organizmie.
krew, która ma być przetwarzana przez jednostki filtrujące nerki, jest dostarczana do każdej nerki przez główną tętnicę nerkową, która rozgałęzia się na tętnice segmentowe, które dalej rozgałęziają się w tętnice międzyzębowe. Na granicy rdzenia nerkowego (wewnętrzna część nerki) i kory (zewnętrzna część nerki), tętnice międzyzębowe krzywa tworząc tętnice łukowe, które z kolei kiełkować prostopadłe gałęzie zwane tętnicami międzyzębowymi. Tętnice międzyzębowe dostają się do kory nerkowej i dostarczają krew do tętnic aferentnych. Nefron jest strukturą tworzącą mocz nerki (ludzka nerka zawiera około miliona nefronów) i składa się z korpusu nerkowego (zawierającego kłębuszek nerkowy) połączonego z rozszerzoną strukturą kanalikową (ryc. 1, panel środkowy). Pojedynczy aferentny arteriole wchodzi do każdego kłębuszka i gałęzi, tworząc kłębuszkowe naczynia włosowate(Rysunek 2). Gałęzie te następnie rekombinują, tworząc tętnicę eferentną, która przenosi krew z kłębuszków (ryc. 2). Tętniczki Efferent następnie albo rozgałęzia się do naczyń włosowatych, które otaczają struktury rurkowe w korze nerkowej lub schodzą do rdzenia, tworząc vasa recta, która dostarcza krew do naczyń włosowatych.
Rysunek 1. Ilustracja podsumowuje główne struktury nefronu oraz gdzie i jak diuretyki wpływają na funkcjonowanie nefronu.
Rysunek 2. Korpus nerkowy zawiera pęczek naczyń włosowatych zwanych kłębuszkami. Kłębuszek odbiera krew przez tętnicę aferentną, a krew opuszcza kłębuszek przez tętnicę eferentną. Ultrafiltrat jest wymuszany przez kłębuszkowe naczynia włosowate do przestrzeni Bowmana I wchodzi do kanalika proksymalnego w celu ostatecznego przetworzenia w celu wytworzenia moczu.
w naczyniach kłębuszkowych woda w osoczu jest wymuszana przez ciśnienie hydrostatyczne przez ultrafiltr, który składa się z trzech składników w szeregowych – fenestrowanych komórek śródbłonka, niekomórkowej błony podstawnej i szczelinowej przepony utworzonej przez specjalne komórki nabłonkowe zwane podocytami, które szczelnie otaczają naczynia kłębuszkowe. Średnia „operacyjna” średnica „porów” kłębuszkowych wynosi około 4 nm. W związku z tym cząsteczki o efektywnej średnicy >4 nm są coraz częściej zatrzymywane w miarę wzrostu efektywnej średnicy cząsteczki. W ten sposób atomy i cząsteczki o niskiej masie cząsteczkowej przechodzą z przefiltrowaną wodą do przestrzeni Bowmana (fig.2); podczas gdy w zdrowej nerce elementy komórkowe i makrocząsteczki o wysokiej masie cząsteczkowej we krwi są w większości wykluczane z układu moczowego przez filtr. Tak więc przefiltrowany płyn jest określany jako ultrafiltrat.
Po uformowaniu ultrafiltrat wpływa do kanalika proksymalnego (PT), który przylega do przestrzeni Bowmana (ryc. 2). PT przebiega w korze nerkowej ścieżką zawiłą, aż w końcu utworzy prostą część, która wchodzi do rdzenia nerkowego (ryc. 1, panel środkowy). PT jest odpowiedzialny za większość reabsorpcji, na przykład około 65% filtrowanego Na+ jest ponownie wchłaniane tutaj; ponieważ PT jest wysoce przepuszczalny dla wody, woda jest ponownie wchłaniana wraz z elektrolitami.
następnie PT zmienia morfologię i tworzy zstępującą cienką kończynę (DTL). DTL nurkuje głęboko w rdzeniu i sprawia, że Spinka skręca, aby stać się wstępującą cienką kończyną (ATL). W rdzeniu nerkowym ATL zmienia morfologię w grubą kończynę wstępującą (Tal) (ryc. 1, panel środkowy). Razem prosta część PT wraz z DTL, ATL i Tal tworzy strukturę W Kształcie Litery U zwaną pętlą Henle ’ a. Tal ma dużą zdolność reabsorpcji i jest odpowiedzialny za wychwytywanie około 25% filtrowanego Na+.
co ważne, TAL przechodzi między tętnicami aferentnymi i eferentnymi, co idealnie pozycjonuje TAL do wysyłania sygnałów chemicznych do tętnicy aferentnej tego samego nefronu (ryc. 1 i 2, panel środkowy). W związku z tym płytka wyspecjalizowanych komórek nabłonkowych w TAL, zwana plamką plamkową densa, monitoruje stężenie NaCl wychodzące z pętli Henle ’ a. Jeśli stężenie to przekracza granice, plamka densa wysyła sygnały chemiczne do tętnicy aferentnej. Sygnały te zwężają tętnicę aferentną, co zmniejsza ciśnienie hydrostatyczne w odpowiednim kłębuszku, a tym samym zmniejsza obciążenie ultrafiltratu, które musi przetwarzać nefron. Ten mechanizm homeostatyczny nazywa się sprzężeniem zwrotnym tubuloglomerular (TGF). Oprócz TGF plamka densa reguluje uwalnianie reniny z komórek aparatu przykłębuszkowego, które znajdują się w ścianie tętniczek aferentnych (fig. 2). Zwiększenie i zmniejszenie dostarczania NaCl do plamki żółtej odpowiednio hamuje i stymuluje uwalnianie reniny. Renina działa na angiotensynogen, wytwarzając angiotensynę I; a enzym konwertujący angiotensynę (Ace) przekształca angiotensynę i w angiotensynę II. ponieważ angiotensyna II ma szeroki wpływ na układ sercowo-naczyniowy, autonomiczny układ nerwowy i nerki, mechanizm plamki żółtej może głęboko wpływać na homeostazę.
Po prostu dystalnie do densy plamki żółtej, kanalik ponownie zmienia morfologię, tworząc dystalny kanalik zwinięty (DCT) (ryc. 1, panel środkowy). Podobnie jak w przypadku Tal, DCT aktywnie transportuje NaCl, ale nie jest przepuszczalny dla wody. Pozwala to zarówno TAL, jak i DCT wytwarzać rozcieńczony mocz. DCT z różnych nefronów są opróżniane do systemu kanałów zbiorczych przez rurki łączące (ryc. 1, panel środkowy). Poprzez wzajemne oddziaływanie skomplikowanych mechanizmów, kanały zbiorcze zapewniają precyzyjną modulację składu i objętości ultrafiltratu. To tutaj aldosteron (steroid nadnerczy) i wazopresyna (zwany także hormonem antydiuretycznym) regulują odpowiednio wydalanie elektrolitów i wody.
komórki nabłonkowe wyściełające kanaliki nefronu mają błonę wierzchołkową (w kontakcie z płynem kanalikowym) i błonę podstawno-boczną (w kontakcie z płynem śródmiąższowym) (ryc. 2). Membrana wierzchołkowa wykazuje mikrowilli (Rysunek 2), które razem nazywane są ” obramowaniem pędzla.”Obramowanie pędzla znacznie zwiększa powierzchnię reabsorpcji ultrafiltratu. Proces reabsorpcji jest inicjowany przez Na+, K+–Atpazę (zwaną również pompą na+) w błonie podstawno-bocznej, która hydrolizuje 5′ – trifosforan adenozyny (ATP) i wykorzystuje tę energię chemiczną do transportu Na+ do przestrzeni śródmiąższowej i jednocześnie K+ do komórki. Tworzy to skierowany do wewnątrz gradient elektrochemiczny Dla Na+ przez błonę komórkową, a większość transportu przez nerki jest, bezpośrednio lub pośrednio, zasilana przez ten gradient. W związku z tym energia w gradiencie Na+ jest wykorzystywana przez różne mechanizmy, na przykład przez transportery wierzchołkowe, które cotransportują rozpuszcza się w świetle rurki w stosunku do ich gradientów elektrochemicznych do komórek nabłonka nerki. Te cotransportery są nazywane symportery i proces nazywa się symport lub cotransport. Ważne przykłady obejmują symportery, które cotransportują na+ z glukozą, na+ z H2PO4−, Na+ z aminokwasami, na+ z Cl− i na+ z K+ i CL−. W ten sposób symportery pośredniczą w ruchu Na+ i cotransportowanych substancji rozpuszczonych z rurowego światła do komórki. Oprócz symportery, apical membrany mogą wyrażać kontrtransporters, zwany antyportery, które przenoszą Na+ do komórki, jednocześnie przenosząc ukierunkowane substancje rozpuszczone do kanalikowego światła do wydalania (proces znany jako kontrtransport lub antyport). Pierwszym przykładem może być wymiennik Na+–H+ (nhe), w którym istnieje wiele izoform. Wreszcie, wewnętrzny gradient Na+ może być bezpośrednio wykorzystany przez apical epithelial na + channels (ENaCs), które pozwalają na wewnętrzną dyfuzję luminal Na+ do komórek nabłonkowych. Po wejściu do wnętrza komórki, wchłonięty na+ wychodzi z błony podstawno-bocznej do przestrzeni śródmiąższowej. Ten również jest napędzany głównie przez pompy Na+, ale może również obejmować inne rodzaje systemów transportowych w zależności od segmentu nefronów; na przykład w PT uczestniczy bazolateralny cotransporter sodowo-wodorowęglanowy (NBC).
na+-linked symporters in apical membrates increase intracellular concentration of their co-substrats in nerkowych komórkach nabłonkowych. Jeśli te ko-substraty są przepuszczalne przez membranę, po prostu dyfundują przez membranę bazolateralną do przestrzeni śródmiąższowej. Jeśli nie, ich ruch w Przestrzeń śródmiąższową odbywa się za pośrednictwem transportu pośredniczącego, który może obejmować określone symportery, antyportery, uniportery (przenosi substancję bez partnera) lub kanały.
gdy Na+ i inne substancje rozpuszczające gromadzą się w przestrzeni śródmiąższowej, w komórce nabłonka tworzy się gradient ciśnienia osmotycznego, a ponieważ niektóre komórki nabłonkowe są przepuszczalne dla wody, woda może dyfundować w całej komórce do przedziału śródmiąższowego (szlak międzykomórkowy). W związku z tym woda przemieszcza się przez określone kanały wodne (akwaporyny, których jest wiele rodzajów) zlokalizowane zarówno w błonie wierzchołkowej, jak i bazolateralnej. Ponadto w niektórych segmentach nefronów woda może dyfundować pomiędzy komórkami nabłonkowymi (szlak parakomórkowy). Gdy woda dyfunduje z rurowego światła do przedziału śródmiąższowego, stężenie innych substancji rozpuszczonych pozostałych w płynie rurowym wzrasta. Zapewnia to gradient dla tych substancji do dyfuzji w przestrzeni śródmiąższowej. Ponownie, może to nastąpić zarówno przez transcellular (prosta dyfuzja, symportery, antyportery, uniportery i kanały), jak i paracellular pathways; jednak niektóre substancje rozpuszczone (np. kreatynina) nie mogą negocjować ani transcellular ani paracellular pathways i dlatego są zatrzymywane w świetle kanalików i wydalane z moczem. Wreszcie, nagromadzenie wody i substancji rozpuszczonych w komorze śródmiąższowej zwiększa śródmiąższowe ciśnienie hydrostatyczne, które napędza ponownie wchłonięty materiał do naczyń włosowatych okołostawowych w celu odzyskania przez organizm. Aby uzyskać bardziej szczegółowy przegląd anatomii i fizjologii nerek, zobacz Reilly and Jackson (2011).