jak wspomniano powyżej, ARS działają jako regulatory i cząsteczki sygnalizacyjne w rozwoju komórek odpornościowych. Nietrudno sobie wyobrazić, że ARS działają również jako cząsteczki plejotropowe, które regulują różne procesy biologiczne w chorobach immunologicznych, takich jak choroby autoimmunologiczne, choroby zakaźne i odporność nowotworu.
ARSs i choroby autoimmunologiczne
powszechnie wiadomo, że ARSs są często zaangażowane w rozwój ASSD jako swoiste autoantygeny. Choroba ta jest heterogeniczną grupą chorób autoimmunologicznych charakteryzujących się śródmiąższową chorobą płuc (ILD), zapaleniem mięśni, zapaleniem rąk, zjawiskiem Raynauda i zapaleniem stawów. Do tej pory istnieje głównie osiem autoprzeciwciał anty-ARS, w tym anty-histydyl (anty-Jo-1), Anty-alanyl (anty-PL-12), anty-treonyl (anty-PL-7), anty-asparaginyl (anty-KS), anty-glicyl (anty-EJ), anty-fenyloalanyl (anty-Zo), anty-tyrozyl (anty-Ha) i anty-izoleucyl (anty-OJ) w ASSD62, 63. Wśród nich przeciwciało anty-Jo-1 jest najczęstsze. Poprzednie badanie Stone et al.Stwierdzono, że poziomy autoprzeciwciała anty-Jo-1 były w niewielkim stopniu skorelowane z aktywnością miopatii zapalnej idiopatycznej. Co uderzające, swoistość autoprzeciwciała anty-ARS była związana z cechami klinicznymi, nasileniem choroby, a nawet przeżywalnością pacjentów z ASSD65, 66, 67, 68. Hamaguchi et al.69 odkryło, że autoprzeciwciała anty-ARS na ogół się wykluczają, co oznacza, że dwa lub więcej przeciwciał rzadko pojawiało się u tego samego pacjenta z ASSD. Co ważniejsze, odkryli, że kliniczna diagnoza anty-Jo-1, Anty-EJ i anty-PL-7 to głównie zapalenie wielomięśniowe lub zapalenie skórno-mięśniowe; kliniczna diagnoza anty-PL-12 to głównie klinicznie amiopatyczne zapalenie skórno-mięśniowe lub ILD; a diagnoza kliniczna anty-KS i anty-OJ była głównie ILD. Tymczasem u pacjentów z autoprzeciwciałami anty-PL-7, anty-EJ i anty-Jo-1 rozwinęłoby się później zapalenie mięśni, gdyby tylko wykazali ILD w momencie wystąpienia. W porównaniu z pacjentami bez anty-PL-7, u chińskich pacjentów z ASSD z anty-PL-7 prawdopodobieństwo wystąpienia szybko postępującej ILD było większe, a wskaźnik przeżywalności zmniejszył się szybciej na wczesnym etapie długotrwałej obserwacji70. Ponadto, analizując test log-rank i proporcjonalny współczynnik zagrożeń Cox, naukowcy wykazali, że pacjenci bez autoprzeciwciał Jo-1 mieli gorsze przeżycie w porównaniu z pacjentami z dodatnim wynikiem jo-171.
rzeczywiście, kolejne badania stara się określić związek między ARS autoantigens i wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych (rys. 2). Howard et al. ujawniono, że syntetaza histydylo-tRNA (HisRS) i AsnRS mogą działać jako chemioatrakanty dla leukocytów, podczas gdy inne ARS bez aktywności antygenowej nie mają podobnej aktywności chemotaktycznej72. Konkretnie, te dwa myositis autoantigens selektywnie indukował migrację limfocytów, aktywowanych monocytów, i niedojrzałych DCs. Co więcej, HisRS indukował migrację komórek TRANSFEKOWANYCH receptorem CC chemokiny 5 (CCR5), podczas gdy AsnRS indukował migrację komórek transfekowanych CCR3. Ostatnio wykazano, że unikalna N-końcowa domena rozszerzenia ludzkich AsnRS jest związana z aktywnością chemotaktyczną za pośrednictwem CCR373. Fernandez et al.Zaobserwowano, że rekombinowany HisRS wywołał zapalenie mięśni u myszy poprzez różnicowanie na szpikoidach mnogich TLRs zależną od genu 88 odpowiedzi pierwotnej (MyD88). Oznacza to, że stymulowane przez HisRS myszy TLR2 i TLR4 z podwójnym nokautem wykazały znaczne zmniejszenie stanu zapalnego mięśni, podczas gdy myszy TLR2 i TLR4 z pojedynczym nokautem nadal wykazywały limfocytową infiltrację tkanki mięśniowej. Komórki Natural killer (NK) od pacjentów z ASSD miały nieprawidłową charakterystykę fenotypową, taką jak zwiększona ekspresja receptora hamującego transkrypt 2 podobny do Ig (ILT2) i zależnego od różnicowania receptora CD57, jak również zmniejszona ekspresja aktywującego receptora NKP3075. W międzyczasie synteza IFN-γ w stymulujących il-12 i Il-18 komórkach NK była znacząco upośledzona, co wskazuje, że funkcja komórki była również nieprawidłowa. W szczególności nacieki komórek NK w tkankach płuc pacjentów z ASSD były gęste i rozproszone. Wyniki te sugerują, że komórki NK mogą przyczyniać się do rozwoju i progresji ASSD.
rola ARSs w rozwoju ASSD.
Potwierdzono, że zarówno komórki prezentujące antygen PBMC, jak i DCS pośredniczą w proliferacji limfocytów T krwi obwodowej wywołanej przez ludzką Jo-1 o Pełnej długości, ale tylko DCs wspierały proliferacyjne odpowiedzi na fragment Jo-176. Bardziej dogłębnie stwierdzono, że proliferacja limfocytów T jest zależna od kompleksu zgodności histologicznej (MHC) klasy II, co wskazuje na obecność specyficznych dla Jo-1 odpowiedzi limfocytów T u pacjentów z zapaleniem wielomięśniowym Jo-1. Analizując wczesne odpowiedzi przeciwciał indukowane przez ludzkie lub mysie Jo-1, naukowcy odkryli, że odpowiedzi limfocytów B i limfocytów T na immunizację Jo-1 wykazały znaczącą specyfikę gatunkową77. Należy zauważyć, że mysie Jo-1 indukowały autoaktywne komórki B I T ukierunkowane na własne epitopy, a rozprzestrzenianie się epitopów nastąpiło równomiernie 8 tygodni po pojedynczej immunizacji, co sugeruje, że autoprzeciwciał Jo-1 był w stanie prowadzić trwałą odpowiedź immunologiczną. Gdy komórki PBMC i płyn do płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (Balf) u pacjentów z ASSD były stymulowane HisRS lub peptydem pochodzącym od hisrs (HisRS11–23), ekspresja CD40L w komórkach T CD4+ z odpowiednich przedziałów była podwyższana78. W porównaniu z PBMC, limfocyty T BALF CD4+ po stymulacji wykazywały niezwykły fenotyp Th1, taki jak wytwarzanie większej ilości IFN-γ i IL-2, wskazując na obecność swoistych dla HisRS limfocytów T CD4 + we krwi i płucach pacjentów z ASSD.
oprócz tych możliwych odpowiedzi autoimmunologicznych układ odpornościowy pacjentów z ASSD wykazuje również inne nieprawidłowości. Ostatnie badania wykazały, że częstość występowania limfocytów B pamięci CD19+CD27+ we krwi obwodowej pacjentów z ASSD z anty-Jo-1 była zmniejszona, podczas gdy częstość nieleczonych wcześniej limfocytów B CD19+CD27 była zwiększona79. Ponadto, komórki B z pamięcią CD20+CD27 + były obecne w mięśniach pacjentów anty-Jo-1, co wskazuje, że homeostaza komórek B była zaburzona w ASSD. W porównaniu z pacjentami z ujemnym wynikiem Jo-1, pacjenci z dodatnim wynikiem Jo-1 wykazywali profil FC-glikanu z mniej podzielonymi i afukozylowanymi glikanami, co było dodatkowo wzmocnione w autoimmunologicznym IgG80 przeciwko Jo-1. Co ważne, cechy profilu Fc-glikanu były skorelowane z pewnymi informacjami klinicznymi i diagnostycznymi pacjentów, co sugeruje, że specyficzne glikany IgG Fc mogą być odpowiedzialne za patogenność autoprzeciwciał anty-Jo-1.
Co ciekawe, ARSs były również dysregulowane w innych chorobach autoimmunologicznych, w tym stwardnieniu rozsianym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, małopłytkowości immunologicznej i toczniu rumieniowatym układowym81, 82,83,84. Na przykład Narasimhan et al.85 próby przewidywania mazi stawowej ekspresji genu analizując charakterystykę surowicy metabolomic profile pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zaobserwowali oni, że metabolizm seryny/glicyny i biosynteza aminoacylo-tRNA były związane z sygnaturami komórek TNF-α/CD3E i B/osocza, co wskazuje, że szlaki te mogą być zaangażowane w regulację funkcji limfocytów w mazi reumatoidalnej. Ogólnie rzecz biorąc, indoleamino-2,3-dioksygenaza (IDO) i WRS są odpowiedzialne odpowiednio za metabolizm i wykorzystanie tryptofanu i odgrywają ważną rolę w regulacji immunologii86. Stosunek kinureniny w surowicy do tryptofanu był zwiększony u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa w porównaniu do zdrowych kontrolek87. Dalsze badania wykazały, że ekspresja IDO w komórkach B i DCs była wyższa niż w zdrowych grupach kontrolnych, ale nie w komórkach T CD4+. Natomiast ekspresja WRS w limfocytach T CD4+ była wyższa niż w zdrowych grupach kontrolnych, ale nie w limfocytach B i DCs. Wysoki poziom WRS w limfocytach T CD4+ zniósł immunosupresję zależną od IDO od DCs, co może być związane z patogenezą choroby Gravesa-Basedowa.
ARSs i choroby zakaźne
ARSs w zakażeniu wirusowym
Co ciekawe, ARSs stały się ważnymi podmiotami w różnych infekcjach wirusowych (rys. 3). Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) jest nabytym defektem odporności komórkowej związanym z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Chociaż choroba ta może być leczona, nie ma lekarstwa i ma duży wpływ na zdrowie. Dlatego też zapobieganie zakażeniu HIV jest bardzo ważne88. Podczas montażu wirusa HIV-1, trnalys komórek gospodarza,3 jako starter do odwrotnej transkrypcji był selektywnie pakowany do wirionu przez specyficzną interakcję z ludzkim KRS, a także wirusową Poliproteiną Gag i prekursorem Gagpol89,90,91,92 (Fig. 3A). Co zaskakujące, inne Ars nie zostały wykryte w HIV-1,co sugeruje, że KRS może być konkretnie włączony do cząsteczek wirusowych89, 93. Ostatnio Duchon et al.94 zaobserwował, że zakażenie HIV-1 spowodowało uwolnienie KRS z MSC, tworząc wolną pulę KRS, co może być spowodowane specyficzną fosforylacją S207 w KRS (rys. 3A). Jednocześnie naukowcy odkryli, że uwolniony KRS został częściowo przetransportowany do jądra. Co ciekawe, blokowanie tego szlaku przez dodanie inhibitora MAPK / zewnątrzkomórkowego kinazy regulowanej sygnałem (mek) w komórkach produkujących HIV-1 może zmniejszyć zakaźność wirionów potomnych, co sugeruje, że HIV-1 wykorzystał dynamiczny MSC do zwiększenia własnej replikacji.
zakażenie HIV-1 powoduje uwolnienie KRS z MSC tworząc wolną pulę KRS, a następnie uwolniony KRS jest częściowo transportowany do jądra. Blokowanie tego szlaku przez dodanie inhibitora MEK zmniejsza zakaźność wirionów potomnych. Ponadto, KRS wiąże się z elementem podobnym do Trna znajdującym się w pobliżu miejsca wiązania startera w genomowym RNA HIV – 1,ułatwiając w ten sposób skuteczne wyżarzanie tRNALys, 3 do wirusowego RNA przed odwrotną transkrypcją. Ponadto, komórka gospodarza tRNALys oddziałuje z ludzkim KRS, Poliproteiną Gag i prekursorem gagpol tworząc kompleks opakowaniowy podczas montażu HIV-1. B zakażenie wirusowe specyficznie indukuje fosforylację EPRS w Ser990, co następnie prowadzi do dysocjacji EPRS z MSC. Dysocjowana EPRS wchodzi w interakcję z PCBP2 i blokuje ubikwitynację MAVS za pośrednictwem PCBP2, co z kolei hamuje replikację wirusa.
włączenie tRNALys do wirionu było ściśle związane z jego interakcją z KRS95. Gdy KRS w zainfekowanych komórkach był specyficznie hamowany, powstały wirus wykazywał zmniejszone upakowanie tRNALys i wyżarzanie tRNALys, 3 do wirusowego RNA. W szczególności włączenie tRNALys było zależne od zdolności KRS do wiązania się z tRNALys, a nie od jego zdolności do aminoacylacji tRNALys96. Ponadto, KRS wiąże się z elementem podobnym do Trna znajdującym się w pobliżu miejsca wiązania startera w genomowym RNA HIV-1,ułatwiając w ten sposób skuteczne wyżarzanie tRNALys,3 do wirusowego RNA przed odwrotną transkrypcją97,98, 99 (Fig. 3A). Wszystkie te badania silnie wyjaśniają, że KRS odgrywa ważną rolę w gromadzeniu HIV – 1.
W badaniu 100 porównano ekspresję genów komórkowych po zakażeniu mózgu z japońskim wirusem zapalenia mózgu (Jev) i wirusem Zachodniego Nilu (WNV) (dwoma wirusami powodującymi chorobę ośrodkowego układu nerwowego) i reowirusem (niepowiązanym wirusem neurotropowym) za pomocą analizy mikromacierzy. W mózgach zakażonych wszystkimi trzema wirusami wiele genów było regulowanych w górę, takich jak geny związane z zapaleniem, sygnalizacją IFN i układem odpornościowym, podczas gdy geny związane z sygnalizacją glutaminianową były regulowane w dół. Warto zauważyć, że 14 ARS było regulowanych w mózgach zakażonych JEV lub WNV, podczas gdy żaden z tych Ars nie był regulowany po zakażeniu reowirusem, co sugeruje, że ARS mogą być zaangażowane w rozwój choroby ośrodkowego układu nerwowego wywołanej JEV lub WNV. Stwierdzono, że 32-nukleotydowy motyw RNA na końcu 3′ genomu koronawirusa zakaźnego zapalenia żołądka i jelit (TGEV) wchodzi w interakcje z EPRS gospodarza i syntetazą arginylo-tRNA (RRS)101. Ponieważ ten motyw RNA miał wysoką homologię z aktywowanym interferonem gamma inhibitorem translacji (chodu), mógł wiązać się z kompleksem chodu i hamować translację chimerycznego mRNA zawierającego motyw RNA. Komórki zakażone TGEV zawierające mutacje w 32-nukleotydowym motywie RNA wykazywały silniejszą wrodzoną odpowiedź immunologiczną, pośredniczoną przez szlak 5 genu związanego z różnicowaniem czerniaka (MDA5), co wskazuje, że ten motyw RNA prawdopodobnie hamował odpowiedź immunologiczną gospodarza podczas zakażenia TGEV. Ostatnio Lee et al.102 wykazano, że infekcja wirusowa specyficznie indukowała fosforylację EPRS w Ser990, co następnie doprowadziło do dysocjacji EPRS z MSC (Fig. 3b). Dysocjowane EPRS oddziaływały z białkiem wiążącym Poli(RC) 2 (PCBP2) i blokowały ubikwitynację mitochondrialnego przeciwwirusowego białka sygnałowego (Mavs), która z kolei hamowała replikację wirusa. Konsekwentnie, myszy EPRS− haploidalne (Eprs+/ -) wykazywały znaczne niedobory odporności, takie jak cięższa wiremia i opóźniony klirens wirusa.
ARSs w zakażeniach bakteryjnych
badania Proteomiczne wykazały, że 26 białek ulegało istotnie różnicowej ekspresji pomiędzy fazami ostrej i rekonwalescencyjnej infekcji Vibrio cholerae O1103. Poprzez analizę ontologii genów (GO) naukowcy wykazali, że te różnicowo wyrażone białka były głównie związane z wrodzonymi odpowiedziami immunologicznymi, ekspresją cytokin i apoptozą. Co ciekawe, poziomy S100A8 i WRS były wyższe w komórkach lamina propria podczas ostrej fazy cholery, co sugeruje, że te dwa białka mogą odgrywać ważną rolę w reakcji zapalnej jelit we wczesnym stadium cholery. Ostatnio, analizując zintegrowane zbiory danych transkryptomu i metabolomu, Duffy et al.104 wykazało, że progresja gruźlicy była związana z profilem immunometabolicznym, w tym z sieciami acylacji tryptofanu, kortyzolu, glutationu i tRNA. Po zakażeniu różnymi patogenami, takimi jak Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus i wirus syncytialny układu oddechowego, monocyty gospodarza szybko wydzielały WRS105. Wydzielane WRS powodowały wytwarzanie cytokin w makrofagach ludzkich i mysich oraz zwiększały poziom CD40, CD80 i CD86 na powierzchni komórki, co wskazywało, że WRS mogą aktywować makrofagi. Dalsze badania wykazały, że WRS indukuje wytwarzanie chemokin i fagocytozę poprzez wiązanie się z kompleksem TLR4-mieloid differentiation factor 2 (MD2) na makrofagach.
ponadto toksyny Shiga wytwarzane przez Escherichia coli indukowały KRS w makrofagowych zróżnicowanych komórkach THP-1 do dysocjacji z MSC, a następnie były wydzielane do przestrzeni pozakomórkowej106. Z kolei wydzielany KRS może promować wytwarzanie cytokin prozapalnych w komórkach THP-1, takich jak IL-8, IL-1β i TNF-α. W odróżnieniu od toksyn Shiga, toksyny acetylotransferazy wytwarzane przez Salmonella Enteritidis i Typhimurium hamowały translację w makrofagach poprzez acetylację aminoacylo-Trna, indukując w ten sposób powstawanie salmonelli podczas zakażenia107. Podsumowując, gospodarz ARSs nie tylko uczestniczy w Zgromadzeniu HIV, ale także chroni przed infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi poprzez modulowanie odpowiedzi immunologicznych, co wskazuje, że arss odgrywają ważną rolę w chorobach zakaźnych.
arss i odporność na nowotwór
Co zaskakujące, ARSs są ściśle związane z odpornością na nowotwór (rys. 4). Komórki raka jajnika mogą wydzielać ThrRS w odpowiedzi na stres komórkowy, a poziomy ThrRS u chorych na raka były skorelowane z zaawansowanym stadium choroby i czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)108. Szczególnie interesujące było stwierdzenie nadmiernej ekspresji ThrRS w naciekających leukocytach, w tym neutrofilach i komórkach plazmatycznych, w guzach jajnika. Dane te wykazały, że ThrRS może manipulować mikrośrodowiskiem nowotworu poprzez regulację angiogenezy i odpowiedzi komórek odpornościowych, wpływając w ten sposób na progresję nowotworu. Analogicznie, wysoka ekspresja KRS może być obecna w komórkach raka żołądka i ich naciekających komórkach zapalnych, takich jak limfocyty T CD4+, makrofagi/monocyty i/lub neutrofily109. Wśród nich pacjenci z wysoką ekspresją KRS w komórkach nowotworowych byli związani z krótszym całkowitym przeżyciem raka żołądka, podczas gdy pacjenci z wysoką ekspresją KRS w komórkach zapalnych byli związani z dłuższym całkowitym przeżyciem. Ponadto u pacjentów z wysoką ekspresją KRS w komórkach nowotworowych, którym towarzyszyła niska ekspresja KRS lub jej brak w komórkach zapalnych, znacząco zmniejszono przeżywalność. Kim i in.110 systematycznie badano mechanizm wydzielania KRS w komórkach raka jelita grubego (Fig. 4). W komórkach nowotworowych, motyw wiążący PDZ na C-końcu KRS był narażony przez rozszczepianie N-końca przez kaspazę-8. Odsłonięty motyw wiązania PDZ związany z synteniną, co z kolei sprzyjało dysocjacji KRS z MSC, a następnie wydzielaniu do przestrzeni pozakomórkowej w postaci egzosomów. Uwolnione exosomy mogą indukować migrację makrofagów i ekspresję różnych cytokin. Co ciekawe, exosomy zawierające bardzo niski KRS miały silniejszą aktywność immunostymulującą niż nagi KRS, a hsp90, czynnik immunostymulujący w exosomach, był pozytywnie skorelowany z KRS, co wskazuje, że KRS może odgrywać rolę synergistyczną z innymi czynnikami zapalnymi obecnymi w exosomach. Antracykliny indukowały translokację kalretykuliny (CRT) na powierzchnię komórek nowotworowych, prowadząc do śmierci immunogennych111. Kepp i in.112 odkryło, że KRS również przeniósł się na powierzchnię komórek nowotworowych, które stymulowane przez immunogenne induktory śmierci i współlokowane z CRT w tratwach lipidowych. Ponadto niedobór KRS hamował ekspozycję na CRT, co wskazuje, że KRS brał udział w translokacji CRT w immunogennej śmierci komórek nowotworowych.
w komórkach nowotworowych motyw wiążący PDZ na końcu C KRS jest narażony przez rozszczepianie N-końca przez kaspazę-8. Odsłonięty motyw wiążący PDZ wiąże się z synteniną, co z kolei sprzyja dysocjacji KRS z MSC, a następnie wydzielaniu do przestrzeni pozakomórkowej w postaci egzosomów. Uwolnione exosomy indukują migrację makrofagów i ekspresję różnych cytokin. Ponadto, po fosforylacji pozostałości S207 KRS w komórkach raka jelita grubego, KRS dysocjuje z MSC i translokuje się do jądra. Następnie jądrowy KRS Promuje transkrypcję GAZ6 przez MiTF, a tym samym powoduje polaryzację m2 makrofagów. Makrofagi m2 wydzielają FGF2, GROa I m-CSF, które mogą nie tylko aktywować sygnały wewnątrzkomórkowe w komórkach nowotworowych, ale także promować wydzielanie lamininy przez CAFs, prowadząc do przebudowy mikrośrodowiska i przerzutów nowotworowych.
113 odkryło, że komórki nowotworowe mogą regulować WRS na dwa różne sposoby, aby dostosować się do stresu żywieniowego spowodowanego degradacją tryptofanu. Z jednej strony, zubożenie tryptofanu spowodowane wysoką ekspresją indoleaminy-2,3-dioksygenazy-1 (IDO1) i tryptofanu-2,3-dioksygenazy (TDO2) w komórkach glejaka LN229 aktywowało ogólną kinazę kontrolną non-derepressible-2 (GCN2), co skutkowało fosforylacją eukariotycznego czynnika inicjującego translację 2α (eIF2a) i aktywacją aktywującego czynnika transkrypcyjnego 4 (ATF4), który dalej upregulowana była ekspresja. Z drugiej strony, komórki T naciekające nowotwory wspólnie indukowały ekspresję IDO1 i WRS w raku piersi, raku jelita grubego i chłoniaku z komórek B poprzez wydzielanie IFN-γ. Po fosforylacji reszty S207 KRS w komórkach raka jelita grubego cząsteczka KRS dysocjuje z MSC i translokuje się do jądera114 (Fig. 4). Następnie nuklearny KRS promował transkrypcję Growth arrest-specific 6 (GAS6) przez MiTF, a tym samym powodował polaryzację m2 makrofagów. Makrofagi m2 wydzielały wiele rozpuszczalnych czynników, takich jak czynnik wzrostu fibroblastów 2 (FGF2), regulowany wzrostem onkogen-α (GROa) i czynnik stymulujący kolonie makrofagów, który nie tylko aktywował sygnały wewnątrzkomórkowe w komórkach nowotworowych, ale także promował wydzielanie lamininy przez związane z rakiem fibroblasty, prowadząc do przebudowy mikrośrodowiska i przerzutów nowotworowych. Ponadto komórki nowotworowe mogą uwalniać FAS, ligand apoptotyczny, który indukuje makrofagi do wydzielania syntetazy glicylo-tRNA (GRS)115. Z kolei wydzielany GRS związany z cadherin-6 w komórkach nowotworowych, zwiększając w ten sposób aktywność fosfatazy 2A (PP2A). Wreszcie, aktywowany PP2A hamował sygnalizację ERK poprzez defosforylację ERK, hamując w ten sposób tumorigenezę. Ogólnie Rzecz Biorąc, ARSs są aktywnymi uczestnikami odporności nowotworowej. Z jednej strony komórki nowotworowe regulują funkcje komórek odpornościowych poprzez wydzielanie ARSs. Z drugiej strony, komórki odpornościowe związane z guzem mogą również wydzielać ARSs, wpływając w ten sposób na rozwój guza.