PMC

mechanizmy działania

wyniki badań zwierzęcych i laboratoryjnych w latach 80.i 90. pozwoliły na lepszą znajomość mechanizmów molekularnych leżących u podstaw hipotermii, pomagając w określeniu odpowiednich strategii chłodzenia i zapobieganiu możliwym skutkom ubocznym.

w latach 50 .i 60., kiedy zrealizowano pierwsze procedury chłodzenia, przypuszczano, że korzystne skutki hipotermii były związane z redukcją żądań metabolicznych mózgu. Chociaż to stwierdzenie jest poprawne (zaobserwowano spadek metabolizmu mózgowego o 6% do 10% dla każdego stopnia obniżenia temperatury ciała), nie jest to unikalny mechanizm zaangażowany .

uszkodzenia mózgu po zatrzymaniu krążenia można uznać za model uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego. Wyniki badań zwierzęcych i laboratoryjnych w latach 80. i 90. wykazały wzrost apoptozy, zaburzenia aktywności mitochondriów i zmianę funkcji pompy jonowej kontrolującej napływ wapnia do komórek . Podczas chłodzenia obserwowano hamowanie aktywacji enzymu kaspazy, zapobieganie dysfunkcji mitochondriów, zmniejszone przeciążenie pobudzających neuroprzekaźników i modyfikację wewnątrzkomórkowych stężeń jonów . Układ odpornościowy jest również aktywowany w uszkodzonym mózgu. Godzinę po niedokrwieniu wykrywalny jest wzrost cząsteczek zapalnych (interleukina-1, czynnik martwicy nowotworu alfa) uwalnianych przez mikroglej, komórki śródbłonka i astrocyty . Zjawisko to wiąże się z chemotaksją i aktywacją układu dopełniacza ułatwiającą Przejście neutrofilów, makrofagów i monocytów przez śródbłonek .

liczne eksperymenty na zwierzętach i niektóre badania kliniczne wykazały, że hipotermia hamuje indukowane niedokrwieniem reakcje zapalne i uwalnianie cytokin prozapalnych oraz zmniejsza produkcję tlenku azotu, który jest kluczowym czynnikiem w rozwoju po niedokrwiennego uszkodzenia mózgu . Ponadto hipotermia może upośledzać funkcję neutrofili i makrofagów, zmniejszając liczbę białych krwinek .

inny mechanizm uszkodzenia jest związany ze wzrostem wolnych rodników, takich jak ponadtlenek, nadtlenek nadtlenku wodoru i rodniki hydroksylowe, które odgrywają ważną rolę w określaniu, czy uszkodzone komórki wyzdrowieją, czy umrą . Chłodzenie wydaje się zmniejszać produkcję wolnych rodników i łagodzić uszkodzenia, umożliwiając komórkom lepszą regenerację po urazie. Ta funkcja i zdolność do zachowania integralności bariery krew-mózg determinują również zmniejszenie obrzęku mózgu i wynikającego z tego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego .

ponadto na wykorzystanie glukozy w mózgu wpływa niedokrwienie-reperfuzja i istnieją dowody sugerujące, że hipotermia może poprawić metabolizm glukozy w mózgu; w szczególności zdolność mózgu do wykorzystania glukozy .

zaburzenie równowagi substancji wazoaktywnych, takich jak endotelina, tromboksan A2 (txa2) i prostaglandyna I2, w następstwie zdarzenia niedokrwiennego lub urazowego, może prowadzić do zwężenia naczyń, hipoperfuzji i trombogenezy w uszkodzonych obszarach mózgu .

kilka badań wykazało, w jaki sposób hipotermia wpływa na miejscowe wydzielanie tych środków w mózgu i w innych miejscach odtwarzających naturalną hemostazę środków wazoaktywnych .

u niektórych pacjentów w fazie po niedokrwiennej wykrywana jest również aktywność epileptyczna, prawdopodobnie związana z trwającym uszkodzeniem mózgu. Hipotermia wiąże się ze zmniejszeniem aktywności drgawkowej, zapewniając odpowiednią ochronę neuroochronną .

hipotermia zwiększa ekspresję tak zwanych natychmiastowych wczesnych genów, które są częścią ochronnej odpowiedzi komórkowej na stres na obrażenia i stymuluje indukcję białek szoku zimnego, które mogą chronić komórkę przed niedokrwieniem i urazem . Niedokrwienie-reperfuzja prowadzi również do znacznego wzrostu poziomu mleczanów mózgu, które są zmniejszone podczas chłodzenia . Znaczenie ochronnego wpływu hipotermii na mózg można również wywnioskować z obserwacji, że gorączka wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, pogarszając śmiertelność w urazach mózgu .

strategia chłodzenia

dzięki lepszej znajomości mechanizmów hipotermii opracowano racjonalne podejście i zarządzanie strategią chłodzenia oraz zidentyfikowano trzy główne fazy .

pierwsza to faza indukcji, której celem jest jak najszybsze osiągnięcie łagodnej hipotermii (temperatura rdzenia między 32°C-34°C). Niektóre eksperymenty na zwierzętach sugerują, że neuro-ekscytotoksyczność może być zablokowana lub odwrócona tylko wtedy, gdy leczenie rozpoczyna się we wczesnych stadiach kaskady neuro-pobudzającej . Inne badania wykazały nieco szersze ramy czasowe, od 30 minut do nawet 6 godzin . Możliwość osiągnięcia hipotermii w terenie w przypadku pozaszpitalnego zatrzymania krążenia jest nadal przedmiotem dyskusji. W jednym badaniu o niewystarczającym zasilaniu wykazano tendencję do lepszego wyniku neurologicznego , gdy chłodzenie rozpoczynano poza szpitalem szybkim wlewem soli fizjologicznej w temperaturze 4°C, a wstępne dane z badania PRINCE wykazały, że chłodzenie przed ROSC za pomocą nosowego urządzenia chłodzącego jest możliwe, a w wybranych grupach pacjentów dopuszczono wyższy wskaźnik przeżycia neurologicznie nienaruszonego w porównaniu z TH rozpoczętym w szpitalu . Druga faza to faza podtrzymująca, której celem jest utrzymanie temperatury rdzenia jak najbliżej celu (maksymalne wahania 0,2-0,5 0C).

Trzecia faza to okres rewarminacji, który polega na powolnym i kontrolowanym powrocie do normotermii (0,2-0,3 0C/h). Faza ta rozpoczyna się 24 godziny po indukcji hipotermii i kończy się, gdy pacjent osiągnie normotermię. Powolne schładzanie zapobiega gwałtownym fluktuacjom hemodynamicznym i zaburzeniom elektrolitów oraz zapobiega hipoglikemii ze względu na zwiększoną wrażliwość na insulinę. Ponadto niektóre badania sugerują, że szybkie rewarming może odwrócić pewne ochronne skutki hipotermii, podczas gdy wykazano znaczny spadek tętnicy szyjnej nasycenia żylnego tlenu podczas szybkiego rewarming pacjenta po operacji serca, a częstość występowania i nasilenie desaturacji żarówki szyjnej może być zmniejszona przez wolniejsze rewarming.

każda faza TH charakteryzuje się zmianami fizjologicznymi. Dreszcze jest strategią ochronną aktywowaną przez organizm ludzki w przeciwieństwie do utraty temperatury i prowadzi do niepożądanego wzrostu tempa metabolizmu i zużycia tlenu .

jej zapobieganie i agresywne leczenie wymaga kolejnych kroków: szybkiego ochłodzenia poniżej 34°C, podania magnezu, odpowiedniej sedacji i analgezji, a ostatecznie blokady nerwowo-mięśniowej . Niektórzy autorzy opisują korzyści z ocieplenia skóry podczas chłodzenia . Zapobieganie drżenie i leczenie ma ogromne znaczenie, aby uniknąć utraty korzyści TH.

podczas łagodnej do umiarkowanej hipotermii (32°C-34°C) pojemność minutowa serca zmniejsza się o 25% do 40%, głównie z powodu zmniejszenia częstości akcji serca; ponieważ spadek metaboliczny przekracza redukcję pojemności minutowej serca, ogólny wynik układu krążenia pozostaje niezmieniony lub ulega poprawie. W temperaturze 32 ° C tętno zwykle zmniejsza się około 40-45 uderzeń na minutę, a gdy tętno może się zmniejszyć, czynność skurczowa zwykle wzrasta. Odwrotnie kurczliwość mięśnia sercowego zmniejsza się, gdy podaje się środki chronotropowe lub umieszcza się stymulację; jeśli konieczne jest zwiększenie częstości akcji serca, wystarczające może być podgrzanie pacjenta do nieco wyższej temperatury. Występowanie złośliwych arytmii jest opisane tylko w przypadku ciężkiej hipotermii .

wzrost powrotu żylnego wywołany hipotermią może prowadzić do aktywacji atrialnego peptydu natriuretycznego i obniżenia poziomu hormonu antydiuretycznego, co prowadzi do znacznego wzrostu diurezy, co może prowadzić do hipowolemii, utraty elektrolitów nerkowych i zagęszczenia krwi ze zwiększoną lepkością krwi . Hipowolemia jest najczęstszą przyczyną niestabilności hemodynamicznej w fazie indukcji, jej zapobieganie i szybkie leczenie ma kluczowe znaczenie .

hipotermia wywołuje również zaburzenia elektrolityczne: podczas fazy indukcji stężenie potasu i magnezu zmniejsza się z powodu utraty moczu i przesunięcia wewnątrzkomórkowego. Podczas gdy korekcja elektrolitów może zapobiec arytmii, należy wziąć pod uwagę, że w fazie rewarmingu ruch elektrolitów występuje w przeciwnym kierunku .

u schłodzonych pacjentów obserwuje się również zmniejszenie metabolizmu. Należy zmniejszyć spożycie kalorii i wentylację mechaniczną, aby zrównoważyć poziom O2 I CO2 oraz uniknąć zmian, które mogą pogorszyć uszkodzenie niedokrwienne/reperfuzyjne .

obserwuje się zmniejszenie wydzielania insuliny, a u wielu pacjentów umiarkowaną (a czasem ciężką) oporność na insulinę. Może to prowadzić do hiperglikemii i (lub) znacznego zwiększenia dawek insuliny niezbędnych do utrzymania stężenia glukozy w akceptowalnym zakresie .

pomimo standardowych testów krzepnięcia nie wykaże żadnych nieprawidłowości, chyba że są one wykonywane w rzeczywistej temperaturze rdzenia pacjenta, ze względu na wpływ na liczbę płytek krwi i funkcji, kinetykę enzymów krzepnięcia i inne etapy kaskady krzepnięcia, hipotermia powoduje łagodną skazę krwawienia .

hipotermia zaczyna wpływać na czynność płytek krwi tylko wtedy, gdy temperatura spadnie poniżej 35°C, a inne czynniki krzepnięcia wpływają, gdy temperatura spadnie poniżej 33°C ; ryzyko klinicznie istotnego krwawienia wywołanego hipotermią u pacjentów, którzy nie są jeszcze aktywnie krwawieni jest bardzo niskie.

na klirens leków wpływa chłodzenie, okres półtrwania jest zwiększony, a wyższe stężenia plazmatyczne uzyskuje się przy tych samych dawkach . Należy o tym pamiętać podczas podawania leków uspokajających, przeciwbólowych, blokad nerwowo-mięśniowych lub innych wymaganych leków.

wiele dowodów wskazuje , że hipotermia może tłumić aktywność padaczkową, nawet jeśli podczas podawania leków przeciwpadaczkowych w celu uspokojenia pacjenta, zaleca się ciągłe monitorowanie EEG, gdy podejrzewa się napady padaczkowe lub inne niż napady padaczkowe, zwłaszcza gdy do kontroli drżenia wymagane są leki zwiotczające mięśnie.

hipotermia upośledza funkcje immunologiczne i hamuje różne reakcje zapalne, zwiększając ryzyko infekcji . Częstość występowania zapalenia płuc w niektórych przypadkach wzrasta, szczególnie w przypadku długotrwałej hipotermii, a niektórzy autorzy sugerują leczenie profilaktyczne. Należy zwrócić szczególną uwagę na leczenie ran.

występują inne drobne zmiany, takie jak przejściowe upośledzenie czynności jelit lub liczba amylazy, ale normalizują się po osiągnięciu normotemii.

w tabeli 2 lista testów laboratoryjnych i instrumentalnych, których używamy w naszym Dziale do monitorowania i zapobiegania zmianom, skutkom ubocznym i potencjalnym powikłaniom spowodowanym TH.

metody chłodzenia

Po zidentyfikowaniu pacjenta do schłodzenia i wykluczeniu stanów, które stanowią przeciwwskazanie do TH (Tabela 1), lekarze powinni jak najszybciej rozpocząć chłodzenie i rozważyć różne opcje, aby uzyskać docelową temperaturę.

potrzeby innych procedur, takich jak przezskórna interwencja wieńcowa, nie powinny opóźniać chłodzenia, ponieważ TH podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej jest wykonalna i bezpieczna .

przede wszystkim musi być umieszczony czujnik temperatury. Miejsce wybrane do pomiaru temperatury rdzenia ma kluczowe znaczenie. Cewnik tętnicy płucnej jest złotym standardem wykrywania temperatury rdzenia, ale należy wziąć pod uwagę ryzyko związane z zabiegiem; sondy przełyku i pęcherza moczowego są mniej precyzyjne i wolniejsze w wykrywaniu zmian temperatury, ale szeroko stosowane ze względu na wysoką korelację z temperaturą rdzenia, względne proste pozycjonowanie i niewiele skutków ubocznych.

stosuje się również sondy bębenkowe, szczególnie wskazane do pomiarów pozaszpitalnych, są szybkie i łatwe do umieszczenia, mogą odzwierciedlać temperaturę mózgu, ale odczyty czasami mogą być niedokładne.

najlepszym sposobem na szybkie chłodzenie, utrzymanie temperatury oraz powolne i kontrolowane nagrzewanie jest integracja różnych metod chłodzenia.

podawanie zimnych płynów w fazie indukcji jest powszechnym, praktycznym, skutecznym, bezpiecznym i tanim zabiegiem. Szybki bolus 20-30 ml/kg izotonicznego roztworu soli o temperaturze 4°C jest skuteczny w obniżaniu temperatury, a jego stosowanie jest poparte wieloma dowodami w Warunkach przedszpitalnych, jak w oddziale ratunkowym .

nowoczesne urządzenia chłodzące pracują w sposób kontrolowany sprzężeniem zwrotnym, stale mierząc temperaturę pacjenta, a co za tym idzie zmieniając temperaturę elementów chłodzących (cewników, podkładek lub koców).

wewnątrznaczyniowe urządzenia chłodzące pozwalają uzyskać ścisłą kontrolę temperatury, ale są narażone na ryzyko i powikłania cewnikowania żylnego centralnego .

urządzenia do chłodzenia powierzchniowego umożliwiają dobrą kontrolę temperatury, są dobrze tolerowane i względnie bezpieczne ze względu na rzadkość przechłodzenia i brak powikłań cewnikowania naczyniowego i są przydatne do utrzymania normotermii po ochłodzeniu . Oba tego rodzaju urządzenia stanowią obecnie najlepszy i preferowany wybór w okresie konserwacji i nagrzewania. Wstępne dane z badania PRINCE pokazują, że chłodzenie donosowe jest wykonalne i skuteczne, a więcej badań jest potrzebnych do potwierdzenia korzyści z wyników, gdy jest stosowane poza szpitalem .

stosuje się również metody niskokosztowe, takie jak pokrywanie pacjenta lodem lub nakładanie opakowań z lodem na pachwinę, szyję i pachwiny. Techniki te są tanie, ale brak kontroli w pętli z podstawową temperaturą ciała i narażają pacjenta na ryzyko przechłodzenia, nie pozwalają na ścisłą kontrolę temperatury, nie pozwalają na kontrolowane nagrzewanie i produkują dodatkowe obciążenie pracą dla pielęgniarek.

Inne metody, takie jak płukanie jamy ciała, zanurzenie w wodzie z lodem całego ciała, hełmy chłodzące lub urządzenia pozaustrojowe, są mniej stosowane ze względu na brak skuteczności lub wyższe ryzyko i koszty/skuteczność .