Naftin krem

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

NAFTIN krem jest miejscowym lekiem przeciwgrzybiczym

Farmakodynamika

farmakodynamika NAFTIN krem nie została ustalona.

farmakokinetyka

badania biodostępności in vitro i in vivo wykazały, że naftyfina przenika przez warstwę rogową w stężeniu wystarczającym do zahamowania wzrostu dermatofitów.

farmakokinetykę NAFTYNY w kremie oceniano po podaniu miejscowym raz na dobę przez 2 tygodnie 21 osobom dorosłym, zarówno mężczyznom, jak i kobietom, zarówno z grzybicą grzybiczą, jak i grzybicą. Mediana całkowitej ilości zastosowanej kremu wynosiła 6,4 g (Zakres 5,3-7,5 g) na dobę. Wyniki wykazały, że ogólnoustrojowa ekspozycja (tj. maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą od 0 do 24 godzin (AUC0-24)) na naftyfinę zwiększyła się w ciągu 2 tygodni leczenia u wszystkich 21 pacjentów. Średnia geometryczna (współczynnik zmienności lub CV%) AUC0-24 wynosiła 117 (41 .2) ng*h/mL w dniu 1 i 204 (28,5) ng*h/mL w dniu 14. Średnia geometryczna (CV %) Cmax wynosiła 7 ng/mL (55,6) w dniu 1.i 11 ng/mL (29,3) w dniu 14. Mediana czasu do osiągnięcia Cmax (Tmax) wynosiła 8, 0 godziny (zakres 4-24 godzin) w 1.dobie i 6, 0 godziny (zakres 0-16 godzin) w 14. dobie. Kumulacja po 14 dniach stosowania miejscowego była mniejsza niż dwukrotna. Minimalne stężenia na ogół zwiększały się w ciągu 14-dniowego okresu badania. Naftyfina była nadal wykrywana w osoczu u 13/21 (62%) pacjentów w dniu 28, średnie stężenia (odchylenie standardowe lub SD) w osoczu wynosiły 1, 6 ± 0.5 ng/mL (zakres poniżej granicy oznaczalności (BLQ) do 3 ng/mL). W tym samym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u pacjentów z grzybicą grzybiczą i grzybicą grzybiczą, mediana frakcji dawki wydalanej z moczem w okresie leczenia wynosiła 0, 0016% w dniu 1.w porównaniu z 0, 0020% w dniu 14.

w drugim badaniu, w którym uczestniczyło 22 pacjentów, farmakokinetykę NAFTYNY w kremie oceniano u 20 pacjentów w wieku od 13 do<w wieku 18 lat, zarówno z grzybicą grzybiczą, jak i grzybicą krem. Pacjenci otrzymywali medianę dawki 8,1 g (Zakres 6,6-10.1 g) stosować na dotknięte obszary raz dziennie przez 2 tygodnie. Wyniki wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa zwiększała się w okresie leczenia. Średnia geometryczna (CV%) AUC0-24 wynosiła 138 (50,2) ng*h/mL w 1.dobie i 192 (74,9) ng*h/mL w 14. dobie. Średnia geometryczna (CV %) Cmax wynosiła 9,21 ng/mL (48,4) w dniu 1.i 12,7 ng/mL (67,2) w dniu 14. Mediana frakcji dawki wydalanej z moczem w okresie leczenia wynosiła 0, 0030% w dniu 1.i 0, 0033% w dniu 14.

w trzecim badaniu oceniano farmakokinetykę NAFTYNY w kremie u 27 pacjentów w wieku od 2 do < w wieku 12 lat z co najmniej umiarkowaną grzybicą. Pacjentów podzielono na grupy młodsze (od 2 do < 6 lat, 17 osób) i starsze (od 6 do <12 lat, 10 osób). Mediana dawek wynosząca 1,3 g (Zakres 1,0-3,1 g) i 2,3 g (Zakres 2,24,2 g) podawano raz na dobę przez 2 tygodnie odpowiednio w młodszych i starszych grupach na obszar dotknięty chorobą powiększony o ½ Cala. Oceny farmakokinetyczne w osoczu i moczu przeprowadzono w 1. dniu tylko w grupie starszej i w 14. dniu w obu grupach. Wszyscy pacjenci wykazywali mierzalne poziomy naftyfiny w osoczu po miejscowym zastosowaniu NAFTYNY w kremie. Po podaniu pojedynczej dawki w 1. dniu u pacjentów w wieku od 6 do < w wieku 12 lat średnia geometryczna (CV%) wartości Cmax i AUC0-24 wynosiła odpowiednio 3, 60 (76, 6) ng/mL i 49, 8 (64, 4) ng*h/mL. W dniu 14 w tej grupie Cmax i AUC0-24 wynosiły odpowiednio 3,31 (51,2) ng/mL i 52,4 (49,2) ng*h/mL. U pacjentów w wieku od 2 do < w wieku 6 lat w dniu 14, Cmax i AUC0-24 wynosiły odpowiednio 3, 98 (186) ng/mL i 54, 8 (150) ng*h/mL. W starszej grupie pacjentów w wieku od 6 do 12 lat ekspozycja układowa (zarówno Cmax, jak i AUC0-24) W 1.i 14. dniu była porównywalna. Mediana frakcji dawki wydalanej z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu leku w 1. i 14. dniu wynosiła odpowiednio 0,0029% i 0,0014%.

Mikrobiologia

chociaż dokładny mechanizm działania przeciwko grzybom nie jest znany, chlorowodorek naftyfiny wydaje się zakłócać biosyntezę steroli poprzez hamowanie enzymu skwalene2, 3-epoksydaza.To hamowanie aktywności enzymu powoduje zmniejszenie ilości steroli, zwłaszcza ergosterolu, i odpowiednie nagromadzenie skwalenu w komórkach.

Mechanizm oporności

do tej pory nie zidentyfikowano mechanizmu oporności na naftyfinę.

wykazano, że naftifina działa przeciw większości izolatów następujących grzybów, zarówno in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych, zgodnie z opisem w punkcie wskazania i zastosowanie:

Trichophyton rubrum

badania kliniczne

Tinea Cruris

NAFTIN krem badano pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym nośnikiem, wieloośrodkowym badaniu u 146 pacjentów z objawowymi i dodatnimi hodowlami dermatofitów tinea cruris. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej NAFTYNĘ w postaci kremu lub nośnika. Pacjenci stosowali NAFTYNĘ w kremie lub nośniku na dotknięty obszar plus ½ – calowy margines zdrowej skóry otaczającej dotknięty obszar raz na dobę przez 2 tygodnie. Oceniano objawy podmiotowe i przedmiotowe grzybicy (obecność lub brak rumienia, świądu i skalowania), a w głównym punkcie końcowym skuteczności w 4.tygodniu przeprowadzono badanie KOH i hodowlę dermatofitów.

średni wiek badanej populacji wynosił 47 lat, 87% stanowili mężczyźni, a 43% biali. Na początku badania potwierdzono występowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych Tinea cruris, pozytywny wynik badania KOH oraz potwierdzono obecność dermatofitów na podstawie wyników hodowli z centralnego laboratorium mykologicznego. Analiza populacji intent-totreat była porównaniem odsetka pacjentów z całkowitym wyleczeniem podczas wizyty w 4 tygodniu (patrz Tabela 1). Całkowite wyleczenie definiowano zarówno jako wyleczenie kliniczne (brak rumienia, świądu i skalowania), jak i mykologiczne (ujemna hodowla KOH i dermatofitów).

odsetek pacjentów z wyleczeniem klinicznym i odsetek pacjentów z wyleczeniem mykologicznym w 4.tygodniu przedstawiono indywidualnie w tabeli 1 poniżej.

Table 1 Efficacy Results for Tinea Cruris Trial (Week 4 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=75	Vehicle N=71
Complete Curea	19 (25%)	2 (3%)
Effective Treatmentb	45 (60%)	7 (10%)
Mycological Curec	54 (72%)	11 (16%)
a. Complete cure jest złożonym punktem końcowym zarówno leczenia mykologicznego, jak i klinicznego. Wyleczenie kliniczne jest definiowane jako brak rumienia, świądu i skalowania (stopień 0). b. skuteczne leczenie to ujemny preparat KOH i ujemna hodowla dermatofitów, rumień, skaling i świąd stopnia 0 LUB 1 (nieobecny lub prawie nieobecny). C. kuracja mykologiczna jest definiowana jako ujemna hodowla KOH i dermatofitów .

Interdigital Tinea Pedis

NAFTIN krem badano pod kątem skuteczności w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym nośnikiem, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 217 osób z objawowymi i dodatnimi hodowlami dermatofitów interdigital tinea pedis. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej NAFTYNĘ w postaci kremu lub nośnika. Pacjenci stosowali NAFTYNĘ w kremie lub nośniku na dotknięty obszar stopy plus ½ – calowy margines zdrowej skóry otaczającej dotknięty obszar raz na dobę przez 2 tygodnie. W 6.tygodniu oceniano objawy podmiotowe i przedmiotowe grzybicy śródgałkowej (obecność lub brak rumienia, świądu i skalowania), a w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności przeprowadzono badanie KOH i hodowlę dermatofitów.

średni wiek badanej populacji wynosił 42 lata, 71% stanowili mężczyźni, a 57% biali. Na początku badania potwierdzono występowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych grzybicy śródgałkowej, pozytywny wynik badania KOH oraz potwierdzono hodowlę dermatofitów. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów z całkowitym wyleczeniem podczas wizyty w 6. tygodniu(patrz Tabela 2). Całkowite wyleczenie definiowano zarówno jako wyleczenie kliniczne (brak rumienia, świądu i skalowania), jak i mykologiczne (ujemna hodowla KOH i dermatofitów).

wyniki skuteczności w 6.tygodniu, cztery tygodnie po zakończeniu leczenia, przedstawiono w tabeli 2 poniżej. NAFTIN Cream wykazał całkowite wyleczenie u osób z grzybicą śródgałkową, ale całkowite wyleczenie u osób z grzybicą grzybiczą typu mokasynowego nie zostało wykazane.

Table 2 Efficacy Results for Interdigital Tinea Pedis Trial (Week 6 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=147	Vehicle N=70
Complete Curea	26 (18%)	5 (7%)
Effective Treatmentb	83 (57%)	14 (20%)
Mycological Curec	99 (67%)	15 (21%)
a. Complete cure jest złożonym punktem końcowym zarówno leczenia mykologicznego, jak i klinicznego. Wyleczenie kliniczne jest definiowane jako brak rumienia, świądu i skalowania (stopień 0). b. skuteczne leczenie to ujemny preparat KOH i ujemna hodowla dermatofitów, rumień, skaling i świąd stopnia 0 LUB 1 (nieobecny lub prawie nieobecny). C. kuracja mykologiczna jest definiowana jako ujemna hodowla KOH i dermatofitów .

Tinea Corporis

w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym nośnikiem, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 184 osób z objawową i dermatofitową hodowlą tinea corporis. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej NAFTYNĘ w postaci kremu lub nośnika. Badani stosowali badany środek na wszystkie dotknięte obszary ciała z tinea corporis plus ½ cala zdrowej skóry otaczającej dotknięte zmiany przez dwa tygodnie. Oceniano objawy podmiotowe i przedmiotowe Tinea corporis (obecność lub brak rumienia, stwardnienia i świądu) oraz przeprowadzono badanie KOH I posiew dermatofitów w celu oceny pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności w dniu 21.

populacja badana była pediatryczna (≥2 do<w wieku 18 lat) z medianą wieku 9 lat (NAFTYNA w kremie) lub 8 lat (podłoże); 61% badanych stanowili mężczyźni, a 45% byli biali. Na początku badania potwierdzono występowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych tinea corporis, pozytywny wynik badania KOH oraz potwierdzono hodowlę dermatofitów. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów z całkowitym wyleczeniem podczas wizyty 21 dnia. Całkowite wyleczenie definiowano zarówno jako wyleczenie kliniczne (brak rumienia, stwardnienia i świądu na wszystkich zmianach występujących na początku badania), jak i mykologiczne (ujemny wynik hodowli KOH i dermatofitów).

wyniki skuteczności w dniu 21, jeden tydzień po zakończeniu leczenia, przedstawiono w tabeli 3 poniżej.

Table 3 Efficacy Results for Pediatric Tinea Corporis Trial (Day 21 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=91	Vehicle N=93
Complete Curea	42 (46%)	26 (28%)
Effective Treatmentb	53 (58%)	32 (34%)
Mycological Curec	57 (63%)	36 (39%)
a. Complete cure jest złożonym punktem końcowym zarówno leczenia mykologicznego, jak i klinicznego. Wyleczenie kliniczne jest definiowane jako brak rumienia, świądu i skalowania (stopień 0). b. skuteczne leczenie to ujemny preparat KOH i ujemna hodowla dermatofitów, rumień, jony induratowe i świąd stopnia 0 LUB 1 (nieobecny lub łagodny). C. kuracja mykologiczna jest definiowana jako ujemna hodowla KOH i dermatofitów .