mizoprostol dopochwowy stosowany w monoterapii do aborcji medycznej do 9 tygodni ciąży: skuteczność i akceptowalność

Streszczenie

Misoprostol i mifepristone okazały się skuteczne w aborcji medycznej do 9 tygodni ciąży. W przypadku stosowania samego, wskaźnik udanej całkowitej aborcji spadł do ~60%. Wykazano, że po dodaniu wody do Misoprostolu wskaźnik sukcesu wzrósł do 92%. Jest to pierwsze randomizowane badanie oceniające skuteczność Misoprostolu i wody w porównaniu z samym misoprostolem w aborcji medycznej w pierwszym trymestrze ciąży u kobiet w ≤ 9 tygodniu ciąży. Osiemdziesiąt kobiet zostało losowo przydzielonych do grupy 1 (woda dodana do Misoprostolu) i grupy 2 (sam misoprostol). Dopochwowy mizoprostol w dawce 800 µg podano w dniach 1, 3 i 5. Jeśli kobieta nie wymagała aspiracji próżniowej w okresie do powrotu pierwszej miesiączki po aborcji medycznej, wynik został sklasyfikowany jako całkowita aborcja. Częstość występowania działań niepożądanych i akceptowalność oceniano za pomocą znormalizowanego kwestionariusza podczas i po aborcji. Całkowita liczba aborcji wydawała się wyższa po dodaniu wody, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były częste, ale dobrze tolerowane w obu grupach. Ogólnie rzecz biorąc, 40% kobiet preferowane metody chirurgiczne w przyszłości ze względu na wysoki wskaźnik niepowodzenia. Przy całkowitym wskaźniku aborcji wynoszącym 85%, prawdopodobnie nie jest to klinicznie akceptowalna metoda, nawet jeśli dodanie wody może poprawić wyniki. Doszliśmy do wniosku, że dodanie wody do tabletek Misoprostolu nie poprawia jego skuteczności w aborcji medycznej w pierwszym trymestrze ciąży. Sam Misoprostol nie jest zalecany do aborcji medycznej (do 9 tygodnia ciąży) ze względu na wysoki wskaźnik niepowodzeń i niską akceptowalność.

wprowadzenie

przerwanie ciąży jest jednym z najczęstszych zabiegów w praktyce ginekologicznej. Do przerwania ciąży w pierwszym trymestrze ciąży stosowano aspirację próżniową. Wraz z wprowadzeniem środka gruntującego szyjkę macicy powikłania zostały znacznie zmniejszone. Chociaż powikłania są rzadkie, wykazano, że aspiracja próżniowa wiąże się z perforacją macicy, urazami szyjki macicy i nadmiernym krwotokiem (Heisterberg i wsp ., 1986). Ogólny stopień komplikacji waha się od 4 do 10% (Farell et al., 1982). W przypadku braku powikłań istnieje niewiele dowodów sugerujących, że aborcja chirurgiczna ma niekorzystny wpływ na przyszłą płodność.

aborcja medyczna jest dostępna w Europie od 1990 roku. Kobiety mogą uniknąć ryzyka operacji i znieczulenia. Mifepriston w połączeniu z misoprostolem jest bardzo skuteczny w aborcji medycznej w pierwszym trymestrze ciąży (Norman et al., 1991). Zbadano alternatywne schematy leczenia, ponieważ mifepristone nie był łatwo dostępny w wielu krajach. Wykazano również skuteczność metotreksatu, po którym podawano misoprostol(Creinin i wsp ., 1995). Jednak działania niepożądane związane z metotreksatem i możliwość działania teratogennego ograniczają jego popularność.

Misoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1, który początkowo był stosowany w leczeniu wrzodów żołądka. Wykazaliśmy, że jest to Bezpieczny i skuteczny środek gruntujący szyjkę macicy przed aspiracjami próżniowymi w pierwszym trymestrze aborcji(Ngai et al., 1995, 1996). Jest również skutecznym środkiem poronnym podawanym w wielokrotnych dawkach w aborcji w drugim trymestrze ciąży (Ho i wsp., 1997). Wyniki samego Misoprostolu w aborcji medycznej w pierwszym trymestrze ciąży były rozczarowujące. Całkowita liczba aborcji wynosiła tylko 61-66% (Bugalho et al., 1996; Koopersmith and Mishel, 1996). 92% całkowitej liczby aborcji w pierwszym trymestrze ciąży (brak miesiączki <70 dni) uzyskano po prostu przez dodanie wody do tabletek Misoprostolu przed wprowadzeniem do pochwy (Carbonell i wsp., 1997). Była to jednak jedyna wydana seria, która uzyskała zadowalający wynik. Zdecydowaliśmy się przeprowadzić to prospektywne badanie, aby dowiedzieć się, czy dodanie wody do tabletek Misoprostolu przed wstawieniem może poprawić skuteczność samego Misoprostolu w pierwszym trymestrze aborcji medycznej.

materiały i metody

akceptacja Etyczna badania została przyznana przez Komisję Etyki, Queen Mary Hospital. Łącznie 80 kobiet wnioskujących o przerwanie ciąży do 9 tygodnia ciąży zostało zatrudnionych w naszej przychodni i Stowarzyszeniu Planowania Rodziny w Hongkongu. Wszyscy wyrazili świadomą zgodę po wyjaśnieniu badania, w tym prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez uszczerbku dla dalszej opieki medycznej.

badani byli w wieku od 16 do 42 lat. Wszystkie kobiety spełniały następujące kryteria: (i) normalne badanie ogólne i ginekologiczne; (ii) ≤9 tygodni ciąży (liczone od daty rozpoczęcia pominiętej miesiączki) pierwszego dnia badania; (iii) wielkość macicy w badaniu miednicy była zgodna z przewidywanym czasem trwania ciąży. Kryteria wykluczające obejmowały: (i) przebyte zaburzenia lub dowody wskazujące na przeciwwskazania do stosowania Misoprostolu (zwężenie zastawki mitralnej, jaskra, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, ciśnienie rozkurczowe >100 mm Hg, astma oskrzelowa); (ii) przebyty lub potwierdzony zakrzepowo-zator, ciężka lub nawracająca choroba wątroby lub świąd ciąży; (iii) obecność wewnątrzmacicznego urządzenia antykoncepcyjnego (iucd) w macicy; (iv) podejrzewana lub potwierdzona ciąża pozamaciczna; (v) nałogowy palacz (palenie >10 papierosów dziennie w ciągu ostatnich 2 lat) lub inny czynnik ryzyka chorób układu krążenia.

kobiety zostały losowo podzielone na dwie grupy: Grupa 1, misoprostol z 3 kroplami wody na tabletkę (Grupa wody) i grupa 2, misoprostol tylko (grupa bez wody). W dniu 1. kobiety z grupy 1 otrzymały dopochwowy misoprostol 800 µg z 3 kroplami wody dodanymi do każdej tabletki; kobiety z grupy 2 otrzymały dopochwowy misoprostol 800 µg bez wody. Przebywali na Oddziale Dziennym przez 4 h obserwacji klinicznej (godzinne zapisy ciśnienia krwi i tętna). Czas podania Misoprostolu i wydalenia produktów ciążowych, jeśli do tego doszło, Zapisano na formularzach danych. Zostały one ocenione przez jednego z badaczy pod koniec okresu 4 h. Kobiety zostały poproszone o przywrócenie masy tkanki, jeśli została przekazana w domu. Zalecono im powrót, jeśli wystąpi nadmierne krwawienie lub ból brzucha. W dniach 3 i 5 Dodano dopochwowy mizoprostol (taki sam jak w dniu 1) i obserwacje powtórzono. W dniach 15 i 43 ponownie przeprowadzono ich obserwację. Badanie USG przezpochwowe wykonano u wszystkich kobiet w dniu 15. Pacjenci zostali zbadani i sprawdzono Schematy krwawień w 43. dniu. Dla osób z uporczywym krwawieniem lub gdy miesiączka nie powróciła, wyznaczono kolejną wizytę kontrolną.

wynik leczenia został sklasyfikowany jako: (i) całkowita aborcja; (ii) niepełna aborcja; (iii) nieudana aborcja; oraz (iv) żywa ciąża. Wstępną ocenę wyników leczenia przeprowadzono podczas wizyty kontrolnej w dniu 15. Jeśli wyniki badań ultrasonograficznych wykazały żywą ciążę (tj. aktywność serca płodu) w dniu 15, wykonano aspirację próżniową, a aspiraty wysłano do badania histologicznego. Jeśli wyniki badań ultrasonograficznych w 15. dniu były zgodne z pominięciem aborcji (identyfikowalny worek ciążowy bez aktywności serca płodu), badacz miał możliwość przerwania ciąży przez aspirację próżniową lub oczekiwania na samoistne wydalenie produktów poczęcia. Wybór pomiędzy tymi dwoma alternatywami pozostawiono głównemu badaczowi po omówieniu tematu. Jeśli wyniki badań ultrasonograficznych były zgodne z całkowitą lub niepełną aborcją, nie podejmowano dalszych działań, chyba że wystąpiło obfite krwawienie lub objawy zakażenia miednicy. U tych kobiet Sąd Ostateczny miał nastąpić w dniu 43. Jeśli w okresie do pierwszej miesiączki nie było konieczne natychmiastowe lub planowe odsysanie próżniowe, wynik został sklasyfikowany jako całkowita aborcja. Tkanki usunięte metodą aspiracji próżniowej wysłano do potwierdzenia histologicznego.

osoby, które nie wymagały aspiracji próżniowej, zostały zdefiniowane jako przypadki udane. Niepowodzenie definiowano jako odwołanie się do aborcji chirurgicznej z powodu niepowodzenia metody lub zmiany decyzji pacjenta. Porównano również częstość występowania działań niepożądanych, czas trwania krwawienia z pochwy, dawkowanie leków przeciwbólowych oraz częstość występowania zakażeń pomiędzy obiema grupami. Podczas aborcji i po jej zakończeniu wykonano standardowy kwestionariusz w celu oceny dopuszczalności aborcji. Różnice w zmiennych nieciągłych analizowano za pomocą testu χ2 lub dokładnego testu Fishera. Różnice zmiennych ciągłych analizowano za pomocą testu t Studenta dla danych normalnie rozproszonych i testu Manna-Whitneya dla danych przekrzywionych.

obliczenie błędu próby opierało się na następujących założeniach: (i) błąd typu 1 wynoszący 0,05 i moc 0,8 były dopuszczalne; (ii) „Grupa wody” i „grupa braku wody” doprowadziłyby do całkowitego współczynnika poronienia odpowiednio 90 i 60%. Wielkość próby w każdej grupie powinna wynosić 38. Dopuszczając ~5% danych, które nie są dostępne do użycia, liczba w każdej grupie wynosiła 40. W związku z tym całkowita wielkość próby wynosiła 80.

wyniki

charakterystyki pacjentów przedstawiono w tabeli I. leczenie ukończyło łącznie 73 kobiety z 80. W sumie siedem kobiet z grupy 2 zrezygnowało z badania i poddano je zabiegowi chirurgicznemu po podaniu dwóch dawek Misoprostolu. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w porównaniu cech demograficznych obu grup.

częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli II. nie uzyskano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy grupami. Wszyscy pacjenci uznali, że działania niepożądane były tolerowane, przemijające i stopniowo zmniejszały się po pierwszym dniu leczenia. Nudności i wymioty były częste, ale dobrze tolerowane. Około jedna piąta pacjentek w obu grupach skarżyła się na tkliwość piersi, a połowa na zmęczenie, które prawdopodobnie było związane z samą ciążą. Najczęstszym problemem były skurcze macicy (odpowiednio 75 i 57% w grupie 1 i 2). Zapotrzebowanie na analgezję było podobne w obu grupach (odpowiednio 55,8 i 55,3% w grupach 1 i 2). U większości tych pacjentów konieczne było podanie pojedynczej dawki doustnego doloksenu. Częstość występowania i intensywność bólu nie różniły się w zależności od grupy leczonej lub wieku ciążowego. Czas trwania krwawienia był dobrze akceptowany u wszystkich kobiet. Wartości hemoglobiny przed i po leczeniu były porównywalne w obu grupach i nie stwierdzono istotnego spadku stężenia hemoglobiny po leczeniu. Żaden pacjent nie cierpiał z powodu nadmiernego krwawienia lub wymaganej transfuzji krwi. Średni czas wystąpienia krwawienia wynosił 6,9 h w grupie 1 i 4,4 h w grupie 2.

wyniki przerwania ciąży przedstawiono w tabeli III. wskaźniki powodzenia były podobne w obu grupach. W grupie 1 leczenie zakończyło się sukcesem u 34 Z 40 pacjentów z grupy 1, u których dodano wodę oraz u 26 z 40 pacjentów z grupy 2, u których nie dodano wody (65%; 95% CI, 48-79%; nieistotne). We wczesnym okresie ciąży (≤7 tygodni ciąży) wskaźnik sukcesu w grupie 1 wynosił 94,4% (95% CI, 72-99%) w porównaniu z 68,4% (95% CI, 43-87%; nieistotny) w grupie 2.

przypadki, w których doszło do awarii zostały sklasyfikowane (Winikoff, 1996) w następujący sposób: (i) niepowodzenie metody: Grupa 1 (N = 6) i grupa 2 (N = 7) albo żywa ciąża, albo nieudana aborcja w 15.dniu wymagająca aspiracji próżniowej, (ii) decyzja własna kobiet: Grupa 2 (N = 7) zmieniła swoją decyzję i zdecydowała się na aspirację próżniową przed zakończeniem leczenia, (iii) decyzja lekarza. Żadna kobieta nie wymagała transfuzji ani terapii dożylnej i żadna z nich nie miała operacji w nagłych wypadkach z powodu nadmiernego bólu lub krwawienia.

z badania wycofało się siedem kobiet. Wszyscy należeli do grupy 2, grupy bez wody. Trzech z nich wycofało się w dniu 3, a czterech w dniu 5. Wszystkie miały ssącą ewakuację bez komplikacji.

powody wyboru aborcji medycznej są wymienione w tabeli IV. zauważono, że głównym powodem były obawy o ryzyko i powikłania po operacji. Inne czynniki, które przyczyniły się do podjęcia decyzji, obejmowały możliwy niekorzystny wpływ na przyszłą ciążę i zaufanie do nowej technologii medycznej.

ogólnie, 40% pacjentów wolałoby leczenie chirurgiczne w przyszłości; 60% w tej grupie doświadczyło niepowodzenia leczenia. Powody wyboru zabiegu w razie potrzeby obejmowały niedogodności wynikające z powtarzających się wizyt (n = 15); wysoki wskaźnik niepowodzenia (N = 8); przedłużające się krwawienie (N = 3); niepewność co do powodzenia leczenia (n = 1) i bólu (n = 1).

dyskusja

połączenie antyprogestyny (mifepristone) i egzogennej prostaglandyny podawanej przez wstrzyknięcie dożylne lub dopochwowe jest wysoce skutecznym środkiem indukującym aborcję we wczesnej ciąży (Rodger i Baird, 1987; Światowa Organizacja Zdrowia, 1989). Jednak poszukiwanie stabilnego doustnego preparatu prostaglandyn w dużej mierze nie powiodło się. Misoprostol ma większą przewagę nad innymi syntetycznymi analogami prostaglandyn. Jest tani i stabilny w temperaturze pokojowej. Lek jest łatwo dostępny. Gdy 200-1000 µg Misoprostolu podano 48 godzin po podaniu doustnym 200 µg mifepristonu, całkowita aborcja nastąpiła u 95% kobiet (Norman i wsp., 1991) z ciążą <56 dni. Jednak mifepristone jest dostępny tylko w czterech krajach (Francja, Wielka Brytania, Szwecja i Chiny). Ogranicza to powszechne stosowanie tego schematu w aborcji medycznej w pierwszym trymestrze ciąży. Metotreksat podawany domięśniowo lub doustnie, a następnie misoprostol, również okazał się skuteczny w aborcji medycznej w pierwszym trymestrze ciąży. Wskaźniki sukcesu wahają się od 83 do 98% (Creinin et al., 1995, 1996; Hausknecht, 1995). Jednak działania niepożądane związane z metotreksatem i potencjalne działanie teratogenne w przyszłej ciąży ograniczają jego popularność.

skuteczność samego Misoprostolu dopochwowego w aborcji medycznej w pierwszym trymestrze ciąży jest bardzo zróżnicowana, od 47 do 94% (Creinin i wsp., 1994; Carbonell et al., 1997). Ta ostatnia grupa (Carbonell et al., 1997) stosowano trzy dawki 800 µg co 48 h u kobiet o długości ciąży <przez 70 dni. Zmodyfikował procedurę administracyjną dodając 3 krople wody z misoprostolem. Całkowity odsetek aborcji w jego badaniu wynosił 92%, co było porównywalne z wynikiem stosowania mifepristonu razem z misoprostolem (Normal et al., 1991). Jednak wielkość badania była niewielka i nie włączono żadnej grupy kontrolnej. W związku z tym przeprowadziliśmy randomizowane badanie oceniające stosowanie Misoprostolu (z wodą i bez wody) w aborcji medycznej do 9 tygodnia ciąży.

pokazaliśmy, że istnieje wyraźna, ale nie znacząca tendencja do osiągnięcia wyższego wskaźnika całkowitej aborcji po dodaniu wody do Misoprostolu w aborcji medycznej do 9 tygodnia ciąży. Jednak nie osiągnęło to istotności statystycznej, a różnica była mniejsza niż szacowana z poprzednich wyników (Carbonell et al., 1997). Przy całkowitym wskaźniku aborcji wynoszącym 85%, prawdopodobnie nie jest to klinicznie akceptowalna metoda, nawet jeśli dodanie wody może poprawić wyniki. Co więcej, niedogodności związane z wielokrotnym podawaniem Misoprostolu dopochwowego są niekorzystne w porównaniu ze schematem mifepristone–misoprostol. Jednak całkowita liczba aborcji z dodatkiem wody wydaje się rozsądna (94%) w ciąż z opóźnieniem menstruacyjnym ≤7 tygodni. Dalsze badania mogą być warte zachodu w tej grupie kobiet.

wszystkie kobiety, które wycofały się z badania, zrobiły to po podaniu drugiej dawki Misoprostolu. Było to prawdopodobnie związane ze stosunkowo długim protokołem leczenia. Pacjenci stawali się bardziej niespokojni, a obawy o niepowodzenie leczenia rosły, jeśli nie reagowali po „powtarzanych lekach”. Na podstawie naszych wyników zauważyliśmy, że ~70% w obu grupach przeszło masę tkanki po drugiej dawce, a kolejne 10% przeszło masę tkanki po trzeciej dawce. Informacje te są przydatne w doradztwie w przyszłości.

zarówno wśród ogółu społeczeństwa, jak i wśród lekarzy wzrasta świadomość potrzeby włączenia preferencji pacjentów do podejmowania decyzji medycznych. Akceptowalność każdej metody leczenia wpłynie na stopień, w jakim jest ona stosowana przez konsumentów, z ważnymi konsekwencjami dla planistów opieki zdrowotnej(McNeil et al., 1982). Dlatego w tym badaniu uwzględniliśmy opinie pacjentów na temat akceptowalności. Podobne badanie przeprowadzono w naszym oddziale przy użyciu RU486 i ONO802 w pierwszym trymestrze aborcji (Tang et al., 1992). Powody wyboru aborcji medycznej przez pacjentów w tym badaniu były bardzo podobne do tych z poprzedniego badania. Obawy o powikłania chirurgiczne pozostały głównym problemem, który skłonił pacjentów do wyboru medycznej, a nie chirurgicznej metody aborcji. Działania niepożądane Misoprostolu były minimalne, przemijające i porównywalne w poszczególnych grupach. Ból był najczęstszym objawem fizycznym i był dobrze tolerowany. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania i nasileniu bólu pomiędzy grupami leczonymi. W poprzednim badaniu (Tang et al., 1993), 80% kobiet wybrałoby ten sam schemat leczenia ponownie w przyszłości. W naszym badaniu stwierdziliśmy, że akceptowalność schematu Misoprostolu z wodą lub bez wody była niska, ponieważ 40% kobiet nie wybrałoby tego schematu ponownie. Było to w dużej mierze spowodowane wysoką awaryjnością i niedogodnościami związanymi z częstymi wizytami. Ogólnie około jedna piąta pacjentów stwierdziła, że częstotliwość wizyt była wyższa niż oczekiwano. Niedopuszczalne skutki uboczne, w tym przedłużające się krwawienie i ból, również przyczyniły się do preferowania metody chirurgicznej w przyszłości, jeśli to konieczne.

wnioskujemy, że stosowanie samego Misoprostolu (z dodatkiem wody lub bez) nie jest zalecane do aborcji medycznej do 9 tygodnia ciąży ze względu na wysoki wskaźnik niepowodzeń i niską akceptację przez pacjentki. Dalsze badania koncentrujące się na aborcji medycznej do 7 tygodni mogą być warte zachodu.