Magiczne myślenie we współczesnej medycynie: IV antybiotyki na cellulit

„biorę te doustne antybiotyki od 36 godzin i mój cellulit nie poprawia się. Lekarz przysłał mnie, bo potrzebuję antybiotyków.”

” ten pacjent ma dość łagodne zapalenie tkanki łącznej, ale ma gorączkę, więc myślę, że powinniśmy zastosować dożylne antybiotyki.”

” to dość duży cellulit. Nie ma sposobu, to ma zamiar poprawić tylko doustne antybiotyki.”

zarówno wśród lekarzy, jak i pacjentów powszechnie przyjmuje się, że antybiotyki dożylne są lepsze niż doustne. Są silniejsi. Będą działać szybciej. Uratują dzień, gdy doustne antybiotyki zawiodły. Ale czy bakterie unoszące się w tkankach miękkich nóg naprawdę dbają (lub nawet wiedzą), czy antybiotyki dostały się do Twojego systemu przez żyłę lub przez żołądek?

nasze oddanie IV zawsze wydawało mi się trochę głupie. Poza kilkoma naprawdę pojawiającymi się infekcjami, kiedy antybiotyki do źródła kilka minut wcześniej mogą naprawdę pomóc, wydaje się oczywiste, że antybiotyki doustne i dożylne powinny być dość podobne. Tak, pacjent musi być w stanie tolerować przyjmowanie doustne. I tak, wybrany środek musi być skutecznie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ale większość pacjentów może połykać, a większość antybiotyków, które przepisujemy, jest dobrze wchłaniana doustnie, szczególnie w przypadku cellulitis.

biodostępność

istnieje wiele nerdy farmakologicznych rzeczy, które można mówić o, takich jak czas-zależne od stężenia-zależne zabijanie, penetracja tkanek, wpływ po antybiotyku, i różne czynniki gospodarza, które mogą zmienić skuteczność antybiotyków. Chociaż Patofizjologia i farmakologia są interesujące, często wprowadzają w błąd w medycynie i tracą na znaczeniu, gdy mamy randomizowane badania, aby kierować naszym zarządzaniem (o czym omówię za chwilę).

jednak warto poświęcić chwilę na omówienie biodostępności, choćby dlatego, że zawsze wydaje się, że się pojawia. Z definicji biodostępność jest proporcją leku, który wchodzi do krążenia po wprowadzeniu go do organizmu. Biodostępność jest zmienna. To zależy od wielu czynników, takich jak jednoczesne podawanie z pokarmem, pH żołądka, funkcji jelit i stabilności leku w przewodzie pokarmowym.

biodostępność to tylko procent leków, które dostają się do krążenia. Niska biodostępność nie musi oznaczać, że lek będzie nieskuteczny. Lek o biodostępności doustnej 10% może działać świetnie, jeśli pacjent jest w stanie tolerować dawkę 1 grama doustnie, ale tylko 1 mg musi dotrzeć do krążenia w celu uzyskania pożądanego efektu. Na przykład azytromycyna ma słabą biodostępność po podaniu doustnym (37%), ale jest skuteczna doustnie w wielu stanach, w tym w zapaleniu płuc. (MacGregor 1997)

To powiedziawszy, leki pierwszego rzutu na cellulitis mają doskonałą biodostępność. Cefaleksyna jest w 90-100% biodostępna, klindamycyna w 90%, a doksycyklina >w 90% przyjmowana z jedzeniem. (MacGregor 1997) poniższa tabela z MacGregor (1997) podsumowuje biodostępność wielu powszechnie stosowanych antybiotyków.

randomizowane kontrolowane badania

najlepsze dowody, które mamy, pochodzą z randomizowanych badań, które bezpośrednio porównują dożylne antybiotyki doustne w cellulitis. Istnieją 4 z tych badań, i są one warte przeglądu w nieco bardziej szczegółowo, ale szybkie podsumowanie jest to, że doustne antybiotyki wyglądał lepiej niż antybiotyki IV we wszystkich 4 badaniach.

Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Doustne przeciwdrobnoustrojowe środki przeciwdrobnoustrojowe do leczenia cellulitis: randomizowane badanie non-inferiority. Journal of antimicrobial chemotherapy. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165

metody

• randomizowane, kontrolowane badanie non-inferiority w jednym ośrodku w Australii
• pacjenci zostali włączeni, jeśli mieli ostre (< 5 dni) zapalenie tkanki łącznej i lekarz ratunkowy uznał, że wymagają dożylnego antybiotyku (z powodu nasilenia choroby lub progresji pomimo doustnych antybiotyków).
• pacjentów losowo przydzielano do leczenia doustnego cefaleksyną 1 g QID lub do leczenia pozajelitowego cefazoliną 2 g dwa razy na dobę.
• doustne antybiotyki podawano przez 10 dni. W grupie przyjmującej pozajelitowe antybiotyki podawano dożylnie, aż do momentu, gdy cellulit nie postępował, a u pacjenta wystąpił gorączka, po czym przestawiono je na terapię doustną do końca 10-dniowego kursu.
• podstawowym rezultatem był czas do zaprzestania dalszego rozwoju obszaru cellulitis.

wyniki

• objęły 47 pacjentów.
• 43% pacjentów otrzymało już kurację antybiotykową przed włączeniem do badania.
• pierwszorzędowy wynik (średni czas do braku dalszego rozwoju) wynosił 1,29 dnia w grupie przyjmującej doustnie i 1.78 dni w grupie IV (średnia różnica 0,49 dnia; 95% CI od 1,02 do -0,04 dnia). Doustna nie była gorsza od IV, ale nie do końca statystycznie lepsza.
• niepowodzenie leczenia było większe, ale nie statystycznie, więc w grupie IV (5 vs 1, p=0,1)
• nie było różnicy w powikłaniach.
• pacjenci ocenili oba zabiegi jako podobne pod względem wygody, skuteczności i ogólnej satysfakcji.

Bernard P, Chosidow O, Vaillant L. Doustna pristynamycyna w porównaniu ze standardowym schematem penicyliny w leczeniu różyczki u dorosłych: randomizowane, nie gorszące, otwarte badanie. BMJ (Clinical research ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036

metody

• wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie non-inferiority w 22 francuskich szpitalach (oddziały dermatologiczne, nie oddziały ratunkowe).
• obejmowały dorosłych pacjentów z różą (dobrze zaznaczone zapalenie trwające krócej niż 5 dni z gorączką lub dreszczami).
• wykluczono pacjentów z podejrzeniem zakażeń martwiczych, ropnia, ukąszeń, HIV, leków immunosupresyjnych, wcześniejszej ekspozycji na antybiotyki lub alergii na badane leki.
• pacjentów randomizowano albo do doustnej pristinamycyny 1 gram trzy razy na dobę przez 14 dni, albo do dożylnej benzylopenicyliny 18 milionów jednostek na dobę podzielonej na 6 infuzji.
• podstawowym wynikiem leczenia był odsetek wyleczeń klinicznych (zanik gorączki i wysypki całkowicie ustąpiły) po około 1 miesiącu obserwacji.

wyniki

• objęły 289 pacjentów. Było dużo strat do obserwacji (22% w grupie doustnej i 27% w grupie IV).
• w przypadku pierwszorzędowego wyniku, wskaźnik wyleczenia wynosił 81% w przypadku leczenia doustnego i 67% W przypadku leczenia dożylnego w analizie per-protocol. Analiza zamiaru leczenia również faworyzowała leczenie doustne (wskaźnik wyleczenia 65% vs 53%). Liczby te pozwalają stwierdzić, że terapia doustna jest statystycznie nie gorsza od terapii dożylnej.
• średni czas pobytu w szpitalu był taki sam dla obu grup (11 dni!!).
• w grupie przyjmującej doustnie wystąpiło więcej działań niepożądanych (większość IG) (28% vs 17%). W grupie penicylin odnotowano jeden przypadek leukopenii i jeden przypadek rumienia wielopostaciowego.

zastrzeżenia

• ponownie próba ta nie została zaślepiona.
• badanie przerwano wcześnie, ponieważ tymczasowa analiza wykazała, że leczenie doustne nie było gorsze od leczenia dożylnego.
• porównanie dwóch różnych klas antybiotyków sprawia, że porównanie jest bardziej złożone niż po prostu „IV versus oral”.
• pacjenci są prawdopodobnie inni niż ci, których widzę, ponieważ zostali przyjęci na oddziały dermatologiczne. Byli jednak wyraźnie chorzy, ponieważ gorączka była kryterium włączenia, a jeśli terapia doustna jest wystarczająco dobra dla chorych pacjentów, prawie na pewno jest wystarczająco dobra dla zdrowszych pacjentów ambulatoryjnych.

Bernard P, Plantin P, Roger H. Roksytromycyna a penicylina w leczeniu róży u dorosłych: badanie porównawcze. British journal of dermatology. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144

metody

• prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie.
• wśród nich byli pacjenci w wieku powyżej 15 lat przyjęci do szpitala z nie zgorzel skóry i tkanek miękkich. Pacjenci musieli mieć gorączkę i podwyższoną liczbę białych krwinek.
• pacjenci byli wykluczeni, jeśli byli w ciąży, mieli stwierdzoną alergię na makrolidy lub beta-laktamy, mieli chorobę wątroby lub nerek, przyjmowali antybiotyki w ciągu poprzedzających 7 dni, mieli zakażenie skóry głowy lub mieli alternatywną diagnozę, taką jak ropień lub DVT.
• pacjentów losowo przydzielano do leczenia doustnego roksytromycyną (150 mg dwa razy na dobę) lub dożylnie penicyliną (2,5 miliona jednostek 8 razy na dobę). Antybiotyki kontynuowano aż do wystąpienia gorączki przez 10 dni.
• nie podają wprost wyniku pierwotnego.

wyniki

• uwzględniono 72 pacjentów.
• średni czas trwania leczenia w obu grupach wynosił 13 dni. (Grupa IV przeszła na doustną po średnio 6 dniach).
• częstość utwardzania wynosiła 84% W przypadku roksytromycyny podawanej doustnie i 76% W przypadku penicyliny podawanej dożylnie (P=0,43).
• nie stwierdzono działań niepożądanych po zastosowaniu roksytromycyny, ale 2 wysypki po zastosowaniu penicyliny.

zastrzeżenia

• porównanie dwóch różnych klas antybiotyków sprawia, że porównanie jest bardziej złożone niż po prostu „IV versus oral”.
• nie znam roxithmycyny, więc nie mogę skomentować dawki.

Jorup-Rönström C, Britton S, Gavlevik a, Gunnarsson K, Redman AC. Przebieg, koszty i powikłania doustnej a dożylnej terapii penicyliną róży. Infekcja. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505

metody

• jest to jednocentrowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie.
• pacjenci zostali objęci, jeśli zostali przyjęci do szpitala z powodu róży (wysoka gorączka plus czerwona, indurated plaque z wyraźną obwódką).
• pacjenci zostali wykluczeni, jeśli mieli temperaturę poniżej 38,5 stopni Celsjusza, wcześniejszą antybiotykoterapię, posocznicę, ropień, zgorzel, biegunkę, wymioty lub byli młodsi niż 15 lat.

• były 4 grupy
  • doustna penicylina fenoksymetylowa (0.8 + 0.8 + 1.6 gramów). Dostosowano do 1.6 grams TID for patients over 90 kg
  • Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
• For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.
• pacjenci z grupy IV przeszli na leczenie doustne po 2 kolejnych temperaturach poniżej 37,5 C. leczenie prowadzono przez minimum 10 dni.
• nie ma jasno określonego wyniku pierwotnego.

wyniki

• objęły 73 pacjentów (do badania zakwalifikowano 233).
• mediana czasu trwania gorączki wynosiła 2 dni w przypadku leczenia doustnego w porównaniu do 3 dni w przypadku leczenia dożylnego.
• średni pobyt w szpitalu wynosił 5 dni w przypadku leczenia doustnego w porównaniu do 6 dni w przypadku leczenia dożylnego (p < 0,05).
• Mediana zwolnienia lekarskiego wynosiła 13 dni w przypadku podawania doustnego w porównaniu z 16 W przypadku podawania dożylnego.
• nawrót wynosił 11% w grupie doustnej vs 16% w grupie IV.
• koszt dzienny w grupie doustnej wynosił 2 USD vs 27 USD w grupie IV.

zastrzeżenia

• ponownie, to był proces bez ślepoty.
• istnieje ryzyko błędu selekcyjnego ze względu na dużą liczbę kwalifikujących się pacjentów nieuwzględnionych.
• mieli 4 grupy, ale z jakiegoś powodu przedstawiali dane tylko jako doustne lub dożylne.

są tylko 4 RCT. Wszystkie są małe i wszystkie mają swoje wady. Nie ma tu jednak nawet śladu wyższości. W każdym z tych badań terapia doustna wygląda lepiej niż terapia dożylna. Metaanaliza Cochrane ’ a z 2006 r.i praca Jorup-Rönström doszły do wniosku, że terapia doustna jest w rzeczywistości lepsza od terapii dożylnej (RR 0,85, 95% CI 0,73 do 0,98). (Kilburn 2010) pacjenci włączeni do tych badań zwykle są bardziej chorzy niż przeciętny pacjent z cellulitisem w oddziale ratunkowym (z gorączką, objawami ogólnoustrojowymi lub poprzednimi niepowodzeniami antybiotyków), co sprawia, że jestem przekonany, że nie niższość doustnych antybiotyków będzie dobrze ekstrapolować na bardziej uogólnioną populację. Byłoby miło zobaczyć więcej badań, ale zamiast próbować udowodnić, że terapia doustna nie jest gorsza od IV, biorąc pod uwagę dodatkowe koszty i szkody terapii IV, myślę, że przyszłe badania powinny rozważyć terapię doustną jako złoty standard i spróbować wykazać, że terapia dożylna jest rzeczywiście lepsza.

antybiotyki doustne w innych chorobach

chociaż dane dotyczące antybiotyków dożylnych i doustnych są stosunkowo rzadkie w przypadku zapalenia tkanki łącznej, porównano drogi dożylne i doustne w wielu innych chorobach zakaźnych. W pediatrycznym zapaleniu płuc wykazano, że doustne antybiotyki są równoważne IV w 4 dużych wieloośrodkowych RCT. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015) istnieją również 4 RCT, które pokazują, że terapia doustna jest tak samo skuteczna jak IV u dorosłych z zapaleniem płuc, chociaż w 2 z tych badań pierwsze kilka dni terapii podano IV w obu grupach. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) jeden RCT wykazał równoważne niepowodzenia leczenia, ale mniejszą toksyczność leku podczas stosowania terapii doustnej w leczeniu zapalenia wsierdzia w porównaniu z terapią dożylną. (Heldman 1996) istnieją również recenzje Cochrane, które stwierdzają, że doustne antybiotyki są tak dobre jak IV w gorączce neutropenicznej, przewlekłym zapaleniu szpiku i dziecięcym odmiedniczkowym zapaleniu nerek. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)

te próby to tylko wierzchołek góry lodowej. Istnieje wiele innych badań, w szerokim zakresie chorób zakaźnych, i wszystkie wydają się dojść do tego samego wniosku: doustne antybiotyki są tak samo dobre, jak dożylne. We wszystkich moich poszukiwaniach (chociaż moje poszukiwania nie są w żaden sposób systematyczne) muszę jeszcze znaleźć badanie, w którym antybiotyki IV były faktycznie lepsze niż doustne.

szkody

istnieją szkody związane z antybiotykami dożylnymi. Nawet pojedyncza dawka antybiotyków dożylnie w oddziale ratunkowym wiąże się ze znacznym wzrostem biegunki związanej z antybiotykami. (Haran 2014) ponadto terapia dożylna może powodować zapalenie żył, zakrzepicę, uraz wynaczynienia, zlokalizowane zakażenie i bakteriemię. (Li 2015) ogólne ryzyko bakteriemii jest niskie przy dostępie do IV obwodowego, ale zwiększa się wraz z długością terapii i możemy spodziewać się od 0,2 do 2 przypadków na każde 1000 dni cewnika dożylnego. (Maki 2006, Edgeworth 2009). W celu ułatwienia ambulatoryjnej terapii dożylnej lekarze często wybierają leki, które są dawkowane raz dziennie,które są niepotrzebnie szerokie spektrum. Ponadto, nawet w warunkach ambulatoryjnych, terapia dożylna jest znacznie droższa niż terapia doustna. (Li 2015)

podsumowanie

łącząc to wszystko razem, myślę, że jest całkiem jasne, że doustne antybiotyki powinny być stosowane u zdecydowanej większości pacjentów z cellulitis. Nawet pacjenci, którzy już byli na antybiotykach doustnych wydają się świetnie radzić, gdy randomizowane do cefaleksyny. (Aboltins 2015) w rzeczywistości doustne antybiotyki wydają się być właściwym wyborem dla prawie każdej choroby zakaźnej, która została zbadana. To ma sens, biorąc pod uwagę, że bakteria żyjąca w twoich tkankach pozostaje nieświadoma portu wejścia antybiotyku.

wyraźnie zdarzają się sytuacje, w których konieczna jest terapia dożylna. Jeśli pacjent nie może połykać. Jeśli wymagana dawka nie może być tolerowana doustnie. Jeśli doustne antybiotyki nie mogą być wchłaniane, albo ze względu na strukturę chemiczną antybiotyku, lub z powodu problemów jelitowych, które często występują w krytycznie chorych. Lub w nagłych scenariuszach, gdy szybkie osiągnięcie szczytowego poziomu antybiotyku może mieć znaczenie. Jednak stanowią one mniejszość scenariuszy klinicznych, zwłaszcza przy omawianiu cellulitis.

nadszedł czas, aby rozwiać magiczne myślenie, które otacza antybiotyki IV.

Newer post on oral vs IV antybiotyki: doustne antybiotyki są równoważne IV (ponownie) – badanie OVIVA (Li 2019)

powiązane pytanie: czy w ogóle potrzebujesz antybiotyków w ukąszeniach psów?

Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan M. doustna amoksycylina a penicylina do wstrzykiwań w przypadku ciężkiego zapalenia płuc u dzieci w wieku od 3 do 59 miesięcy: randomizowane wieloośrodkowe badanie równoważności. Lancet (Londyn, Anglia). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221

Agweyu a, Gathara D, Oliwa J. doustna amoksycylina a penicylina benzylowa w leczeniu ciężkiego zapalenia płuc wśród dzieci kenijskich: pragmatyczne randomizowane kontrolowane badanie nieinferialności. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2015; 60(8):1216-24. PMID: 25550349

Atkinson m, Lakhanpaul m, Smyth A. porównanie doustnej amoksycyliny i dożylnej penicyliny benzylowej w przypadku zapalenia płuc nabytego we Wspólnocie u dzieci (badanie PIVOT): wieloośrodkowe pragmatyczne randomizowane kontrolowane badanie równoważności. Klatka piersiowa. 2007; 62(12):1102-6. PMID: 17567657

Edgeworth J. infekcje cewnika wewnątrznaczyniowego. The Journal of hospital infection. 2009; 73(4):323-30. PMID: 19699555

Castro-Guardiola a, Viejo-Rodríguez AL, Soler-Simon S. skuteczność i bezpieczeństwo terapii doustnej i wczesnej zmiany w leczeniu zapalenia płuc nabytego przez społeczność: randomizowane, kontrolowane badanie. American journal of medicine. 2001; 111(5):367-74. PMID: 11583639

Conterno LO, Turchi MD. Antybiotyki stosowane w leczeniu przewlekłego zapalenia kości i szpiku u dorosłych. The Cochrane database of systematic reviews. 2013; PMID: PubMed

Haran JP, Hayward G, Skinner S. czynniki wpływające na rozwój biegunki związanej z antybiotykiem u pacjentów z zaburzeniami erekcji odprowadzanych do domu: ryzyko podawania antybiotyków IV. American journal of emergency medicine. 2014; 32(10):1195-9. PMID: 25149599

Hazir T, Fox LM, Nisar YB. Ambulatoryjne leczenie wysokodawkową amoksycyliną doustną w krótkich dawkach w leczeniu ciężkiego zapalenia płuc u dzieci: randomizowane badanie równoważności. Lancet (Londyn, Anglia). 2008; 371(9606):49-56. PMID: 18177775

Heldman AW, Hartert TV, Ray SC. Doustne leczenie antybiotykami prawostronnego gronkowcowego zapalenia wsierdzia u osób zażywających narkotyki dożylnie: prospektywne randomizowane porównanie z terapią pozajelitową. American journal of medicine. 1996; 101(1):68-76. PMID: PubMed

Kilburn SA, Featherstone P, Higgins B, Brindle R. The Cochrane database of systematic reviews. 2010; PMID: 20556757

Li HK, Agweyu a, Angielski m, Bejon P. nieobsługiwana preferencja antybiotyków dożylnych. Medycyna PLoS. 2015; 12 (5):e1001825. PMID: 25992781

Doustne podawanie antybiotyków: racjonalna alternatywa dla drogi pozajelitowej. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1997; 24(3):457-67. PMID: 9114201

Maki DG, Kluger DM, Crnich CJ. Ryzyko zakażenia krwi u dorosłych z różnymi urządzeniami wewnątrznaczyniowymi: systematyczny przegląd 200 opublikowanych badań prospektywnych. Postępowanie w Klinice Mayo. 2006; 81(9):1159-71. PMID: 16970212

Oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider BMJ (Clinical research ed.). 2006; 333(7580):1193. PMID: 17090560

Siegel RE, Halpern NA, Almenoff PL, Lee a, Cashin R, Greene JG. Prospektywne randomizowane badanie szpitalnych iv. antybiotyki dla nabytego pozaszpitalnego zapalenia płuc. Optymalny czas trwania terapii. Klatka piersiowa. 1996; 110(4):965-71. PMID: 8874253

Strohmeier Y, Hodson EM, Willis NS, Webster AC, Craig JC. Antybiotyki w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek u dzieci. The Cochrane database of systematic reviews. 2014; PMID: 25066627

Vidal L, Ben Dor i, Paul M. doustne kontra dożylne leczenie antybiotykami w przypadku neutropenii z gorączką u pacjentów z rakiem. The Cochrane database of systematic reviews. 2013; PMID: 24105485

Vogel F, Lode H. stosowanie doustnej temafloksacyny w porównaniu z cefalosporyną pozajelitową u hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc. Journal of antimicrobial chemotherapy. 1991; 28 Suppl C: 81-6. PMID: 1664833