leukotrieny aktywują układ odpornościowy po zakażeniu, urazie lub kontakcie z alergenami. Chociaż ich rola w procesach zapalnych jest korzystna w zwalczaniu chorób, wyższy poziom tych substancji chemicznych może przyczynić się do stanów takich jak astma, zapalenie stawów i reakcje alergiczne. Czytaj dalej, aby dowiedzieć się więcej o leukotrienach i ich funkcji.
czym są leukotrieny?
leukotrieny są chemicznymi przekaźnikami, które silnie aktywują odpowiedź immunologiczną. Cząsteczki te powstają w wyniku rozpadu kwasu arachidonowego (AA), składnika kwasów tłuszczowych błon komórkowych, który działa jako prekursor dla różnych substancji zapalnych.
dokładniej, enzym 5-lipoksygenaza (5-LOX) przekształca kwas arachidonowy w leukotrien A4 (LTA4) w białych krwinkach.
w zależności od enzymów obecnych w komórce, LTA4 jest następnie przekształcany w dwa główne typy leukotrienów:
- Leukotrien B4 (LTB4): ten typ powstaje w komórkach odpornościowych z enzymem LTA4H (neutrofile i monocyty). Jego główną funkcją jest promowanie stanu zapalnego poprzez aktywację produkcji komórek zapalnych (neutrofili) i cząsteczek (cytokin) oraz rekrutację komórek do określonych tkanek .
- leukotrieny Cysteinylowe (CysLT): w komórkach odpornościowych z enzymem syntazy LTC4 (komórki tuczne i eozynofile), LTA4 przekształca się w leukotrien C4. Poza komórkami leukotrien C4 ulega konwersji do leukotrienów D4 i E4. Te rodzaje leukotrienów napinają mięśnie dróg oddechowych i wytwarzają nadmiar śluzu podczas reakcji alergicznych .
produkcja leukotrienu
podczas stanu zapalnego lub uszkodzenia tkanki kwas arachidonowy jest uwalniany z błon komórkowych przez enzym cPLA2 .
wolny kwas arachidonowy można następnie rozbić w celu produkcji leukotrienów lub prostaglandyn .
źródło:
szlak lipoksygenazy
szlak 5-lipoksygenazy
funkcje leukotrienu B4 (LTB4)
leukotrienu B4 ma kilka funkcji podczas stanu zapalnego i obrony immunologicznej.
1) Promuje migrację białych krwinek
Leukotrien B4 rekrutuje białe krwinki (neutrofile, limfocyty T CD4+ i limfocyty T CD8+) do miejsc zapalenia i uszkodzenia przez wiązanie się z receptorem (BLT1) na tych komórkach .
w odpowiedzi na infekcje i reakcje alergiczne komórki odpornościowe (komórki tuczne) uwalniają leukotrieny, które przyciągają białe krwinki (neutrofile i limfocyty T CD8+) do dotkniętych obszarów .
2) wzmacnia obronę przeciwdrobnoustrojową
w ludzkich krwinkach białych leukotrien B4 stymuluje produkcję cząsteczek o silnym działaniu przeciwdrobnoustrojowym (np. α-defensyny) .
oprócz usuwania bakterii i wirusów, cząsteczki te zwiększają również produkcję leukotrienu B4 .
u myszy zakażonych wirusem grypy a leukotrien B4 znacząco zmniejszał ilość wirusa w płucach poprzez stymulowanie uwalniania białek przeciwbakteryjnych .
podobnie, w badaniu klinicznym na 23 zdrowych ludziach, rozpylanie leukotrienu B4 w nosie zwiększyło produkcję mieloperoksydazy (MPO) i innych białek przeciwbakteryjnych po 4 godzinach .
dodatkowo, w badaniach opartych na komórkach, białe krwinki (neutrofile) aktywowane przez leukotrien B4 skutecznie zabijały kilka wirusów .
jednak w innym badaniu klinicznym z udziałem 18 zdrowych osób zakażonych wirusem HRV-16, leukotrien B4 nie zmniejszył częstości występowania przeziębienia i jego objawów po 6 dniach .
Leukotrien B4 może również nasilać fagocytozę lub pochłanianie bakterii i innych mikroorganizmów chorobotwórczych przez białe krwinki (np. makrofagi). Robi to poprzez wiązanie się z receptorem na tych komórkach i aktywację sygnałów komórkowych, które inicjują proces .
z kolei aktywowane komórki odpornościowe przyciągają więcej komórek, które produkują leukotrien B4, co powoduje więcej aktywowanych komórek odpornościowych .
Leukotrien B4 hamuje również działanie innego przekaźnika tłuszczu (PGE2) w blokowaniu fagocytozy .
3) określa czas trwania odpowiedzi zapalnej
PPARa jest białkiem, które promuje produkcję enzymów biorących udział w rozkładzie kwasów tłuszczowych i ich pochodnych, takich jak leukotrien B4. Ponieważ leukotrien B4 aktywuje PPARa, jego interakcja z tym białkiem kontroluje odpowiedź zapalną poprzez skrócenie czasu jej trwania .
4) aktywuje odpowiedź immunologiczną
Leukotrien B4 wiąże się z receptorem (BLT1) na komórkach dendrytycznych (białych krwinkach, które wychwytują i trawią obce substancje). Prowadzi to do zwiększonej produkcji IL-12, która jest wymagana do rozwoju odporności Th1 .
funkcje leukotrienów Cysteinylowych (CysLT)
leukotrienów Cysteinylowych (leukotrienów C4, D4 i E4) są głównie znane ze swojej silnej zdolności do zwężania dróg oddechowych, zwiększania produkcji śluzu i promowania obrzęku i stanu zapalnego w płucach, co pogarsza objawy astmy.
1) wdychanie leukotrienu E4 zwiększyło liczbę białych krwinek (eozynofili i neutrofili) w błonie śluzowej dróg oddechowych po 4 godzinach u pacjentów z astmą .
w badaniu opartym na komórkach cytokiny IL-4 i IL-13 zwiększały wytwarzanie receptorów leukotrienowych cysteinylowych (cyslt1) w ludzkich monocytach i makrofagach płuc (białe krwinki, które wychwytują i „zjadają” obce i szkodliwe substancje) .
receptory dla leukotrienów cysteinylowych są również silnie skoncentrowane w białych krwinkach (eozynofilach i komórkach tucznych) z tkanek nosa pacjentów z katarem siennym i zapaleniem nosa .
podobnie, produkcja receptorów leukotrienowych cysteinylowych (CysLT1) zwiększa się w krwinkach białych u osób z przewlekłym zapaleniem nosa wrażliwym na aspirynę (rhinosinusitis) .
2) wyzwalają wytwarzanie cytokin
leukotrieny D4 i E4 wyzwalają uwalnianie IL-4 przez eozynofile (białe krwinki, które zwalczają infekcje wirusowe i pasożytnicze oraz powodują objawy alergiczne). Cząsteczki blokujące receptory cysteinylowe (CysLT1) uniemożliwiają wytwarzanie tej cytokiny .
komórki tuczne (białe krwinki biorące udział w reakcjach alergicznych) również uwalniają różne cytokiny, w tym IL-5 i TNF-α w odpowiedzi na stymulację leukotrienu C4 I E4 .
3) wymagane do transportu i funkcjonowania komórek immunologicznych
leukotrieny C4 i D4 przywróciły migrację komórek dendrytycznych (białych krwinek, które usuwają obce substancje) u myszy pozbawionych białka, które transportuje leukotrien C4 Na zewnątrz komórki po jej syntezie .
u myszy z astmą leukotrieny cysteinylowe wywołały odpowiedź Th2 w płucach poprzez zwiększenie produkcji IL-5 z komórek dendrytycznych .
4) Promuj wyciek naczyń krwionośnych
u myszy z niedoborem enzymu wytwarzającego leukotrieny cysteinylowe (LTC4S) lub receptorów dla leukotrienów cysteinylowych (CysLT1), wyciek naczyń krwionośnych zmniejszył się o 50%. Wyniki te wskazują na udział leukotrienów cysteinylowych w zwiększaniu nieszczelności naczyń krwionośnych .
inne funkcje leukotrienów
1) wzmacniają tworzenie białych krwinek
poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienu cysteinylowego (CysLT1) na komórkach krwi i szpiku kostnego, leukotrien D4 stymuluje tworzenie eozynofilów (białych krwinek biorących udział w reakcjach pasożytniczych i alergicznych) .
u myszy dodanie leukotrienów B4, C4 i D4 do komórek szpiku kostnego leczonych wcześniej blokerami produkcji leukotrienów przywróciło powstawanie różnych rodzajów białych krwinek .
leukotrieny Cysteinylowe mogą również zastąpić hamowanie produkcji białych krwinek (eozynofili) przez inne cząsteczki zapalne (prostaglandynę E2) .
2) utrata masy kostnej
masa kostna jest utrzymywana przez równowagę między tworzeniem kości a utratą kości. Podczas utraty kości komórki zwane osteoklastami rozkładają tkankę kostną i uwalniają jej minerały, w tym wapń, do krwi. W badaniach opartych na komórkach dodanie leukotrienów B4 i D4 do osteoklastów ptaków zwiększało aktywność tych komórek w utracie kości .
ponadto leukotrien B4 promował wytwarzanie funkcjonalnych osteoklastów w ludzkich białych krwinkach .
leukotrieny wszystkich typów były również zaangażowane w rekrutację i produkcję osteoklastów podczas aktywności utraty kości u myszy .
leukotrieny i zdrowie
kiedy powstają nadmiernie lub niewłaściwie, leukotrieny mogą być zaangażowane w powstawanie lub utrzymanie przewlekłych chorób zapalnych.
1) astma
osoby z astmą są bardzo wrażliwe na oddychanie leukotrienami cysteinylowymi C4, D4 i E4. Cząsteczki te zwężają drogi oddechowe, zwiększają produkcję śluzu i promują wyciek naczyń krwionośnych w płucach .
ponadto rekrutują komórki zapalne (eozynofile), które biorą udział w rozwoju astmy do śluzówki dróg oddechowych .
Leukotrien B4 pogarsza również objawy astmy. Chociaż leukotrien B4 nie zwęża dróg oddechowych, powoduje gromadzenie się płynów i zwiększa wydzielanie śluzu, zmniejszając w ten sposób wewnętrzną szerokość dróg oddechowych .
występuje w wysokim stężeniu w próbkach oddechowych pacjentów z ciężką i przewlekłą astmą .
limfocyty T CD8+ odgrywają rolę w rozwoju zwężenia dróg oddechowych i stanów zapalnych. Podgrupa tych komórek zawierająca receptor leukotrienu B4 (BLT1) została zidentyfikowana w tkance płucnej pacjentów z astmą, co wskazuje na udział leukotrienu B4 w astmie .
ponadto, w dwóch badaniach klinicznych na 50 osobach, lek (zileuton), który hamuje enzym, który sprawia, że leukotrieny (5-LOX) poprawiają objawy u osób z astmą .
2) alergie
osoby z katarem siennym (alergiczny nieżyt nosa) wykazują zwiększony poziom WSZYSTKICH rodzajów leukotrienów w nosie i oddechu .
ponadto białe krwinki u pacjentów z astmą wytwarzają więcej leukotrienu B4 i C4 niż u osób zdrowych .
Ponadto leki hamujące enzym powodujący leukotrieny (5-LOX) u osób z sezonowymi alergiami zmniejszają objawy i poziom leukotrienu B4 .
osoby z przewlekłymi infekcjami zatok również korzystnie reagują na leki blokujące receptory leukotrienu cysteinylowego .
oba rodzaje leukotrienów biorą udział w rozwoju egzemy. Leukotrien B4 rekrutuje komórki zapalne do skóry (neutrofile, eozynofile i komórki Th2), podczas gdy cysteinylowe leukotrieny powodują blizny na skórze .
ponadto, wysokie poziomy leukotrienu B4 i C4 znajdują się w zmianach skórnych osób z wypryskiem .
u myszy z egzemą drapanie wywołuje alergiczne zapalenie skóry, w którym pośredniczy leukotrien B4 wiążący się z jego receptorem .
Leukotrien B4 powoduje również migrację białych krwinek do błony śluzowej oka zewnętrznego. Może to częściowo wyjaśniać, dlaczego poziom leukotrienu B4 jest wyższy u pacjentów z sezonową alergią na różowe oko .
komórki wydzielające śluz szczurzego i ludzkiego oka zawierają receptory dla leukotrienów cysteinylowych. Stymulowane przez leukotrien D4 komórki te wydzielają śluz, który jest przenoszony na powierzchnię oka. Aktywność ta może odgrywać rolę w alergicznych schorzeniach oczu .
leczenie alergicznego zapalenia spojówek obejmuje:
- połączenie blokerów receptora histaminowego H1 i leków blokujących enzymy wytwarzające leukotrien B4
- blokery receptora leukotrienowego B4 i cysteinylowego .
w anafilaksji, zagrażającej życiu reakcji alergicznej, która występuje po ekspozycji na alergen, wzrost nieszczelności naczyń krwionośnych jest niezbędny, ponieważ zwiększa transport cząsteczek promujących reakcję (leukotrienów, prostaglandyn, histaminy) .
myszy pozbawione głównych receptorów leukotrienów cysteinylowych (cyslt1) wykazywały zmniejszone przeciekanie naczyń krwionośnych podczas skórnych reakcji alergicznych. Odpowiedź ta była zwiększona u myszy wytwarzających wysokie poziomy innego typu receptora leukotrienu cysteinylowego (cyslt2).
3) choroby serca
Leukotrien B4 jest wytwarzany w płytkach (gromadzenie się cholesterolu, tłuszczu i wapnia) wewnątrz tętnic .
ponadto u pacjentów z chorobami serca występuje wyższy poziom leukotrienu E4 w moczu .
ponadto niedobory enzymów biorących udział w produkcji leukotrienów, a także leczenie lekami blokującymi te enzymy, zapobiegały stwardnieniu tętnic u myszy .
produkcja wszystkich enzymów biorących udział w szlaku leukotrienowym jest zwiększona w komórkach znajdujących się w ścianach tętnic pacjentów z stwardnieniem tętnic .
u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową, delecja enzymu, który inicjuje produkcję leukotrienów (5-LOX) chronionych przed tętniakiem aorty (wybrzuszenie w ścianie aorty). Jednak efekty te zniknęły podczas normalnej diety .
zarówno delecja receptora leukotrienowego B4 (BLT1), jak i leczenie lekiem blokującym ten receptor zapobiegały wczesnemu rozwojowi tętniaka u myszy .
produkcja leukotrienów cysteinylowych jest wyższa w ścianie tętniaków aorty żołądka człowieka (powiększenie aorty żołądka). Powoduje to uwalnianie enzymów biorących udział w rozwoju i pękaniu tętniaków .
podobnie obserwowano podwyższone poziomy leukotrienów cysteinylowych zarówno u myszy, jak i u ludzi po niedokrwieniu mózgu .
u szczurów komórki odpornościowe (makrofagi) wytwarzające leukotrien B4 uszkodziły naczynia krwionośne w płucach. Temu działaniu zapobiegano poprzez blokowanie receptora leukotrienu B4 .
wysoki poziom leukotrienów cysteinylowych stwierdzono u noworodków z wysokim ciśnieniem krwi w płucach. Słaby wynik kliniczny po rozpoznaniu był związany z wysokim poziomem leukotrienów B4, C4 i E4 .
produkcja leukotrienu jest aktywowana u osób z zwężeniem zastawki aortalnej (stenoza). Jego rola zapalna zwiększa nasilenie tej choroby .
4) przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)
Leukotrien B4 jest wyższy w wydychanych próbkach oddechowych pacjentów z POChP niż u osób zdrowych .
Rekrutacja białych krwinek do dróg oddechowych zwiększa się w czasie progresji POChP i zmniejsza się w czasie jej powrotu do zdrowia .
5) zaburzenia metaboliczne
myszy z cukrzycą typu 1 wykazywały wyższe stężenie leukotrienu B4 we krwi. W rezultacie ich białe krwinki (makrofagi) wytwarzały wyższe poziomy cytokin zapalnych. Leczenie insuliną lub blokerami syntezy leukotrienów przywróciło poziom leukotrienu B4, zmniejszając w ten sposób stan zapalny .
poziomy leukotrienu B4 są podwyższone w tkance tłuszczowej, gdzie wywołują produkcję cytokin i nasilają stan zapalny .
Wiązanie leukotrienu B4 z jego receptorem sprzyja insulinooporności u otyłych myszy .
ponadto enzym 5-LOX wytwarzający leukotrieny jest aktywowany zarówno u myszy z insulinoopornością, jak i w tkance tłuszczowej otyłych pacjentów .
jej niedobór zmniejsza stan zapalny wątroby i śmierć komórek wątroby u myszy .
chociaż jego produkty leukotriene B4 i D4 mogą powodować śmierć komórek wątroby, 5-LOX odgrywa również rolę w utrzymaniu funkcji trzustki .
6) rak
stężenie leukotrienu B4 wzrasta w tkankach raka jelita grubego i gruczołu krokowego .
ponadto produkcja jego receptora jest wyższa w ludzkich guzach trzustki .
również u szczurów blokowanie enzymu biorącego udział w wytwarzaniu leukotrienu B4 zmniejsza raka przełyku .
w badaniach opartych na komórkach, wysokie poziomy leukotrienu D4 doprowadziły do zwiększonej produkcji COX2 jelita grubego, który promuje raka jelita grubego .
receptory Leukotrienowe Cysteinylu (CysLT1) są również bardzo obfite w ludzkim raku jelita grubego i prostaty. Wyższe stężenia są związane ze słabą przeżywalnością .
dodatkowo leukotrieny obu typów zwiększają przeżywalność, lepkość i migrację komórek raka jelita grubego .
jednak leukotrieny cysteinylowe mają przeciwne działanie w raku jelita grubego. W zależności od tego, z którym receptorem się wiążą, mogą promować (CysLT1) lub zmniejszać (CysLT2) rozmnażanie komórek nowotworowych .
7) reumatoidalne zapalenie stawów
Leukotrien B4 powoduje, że zapalne białe krwinki (neutrofile) przyklejają się do ścian naczyń krwionośnych, co sprzyja rozwojowi reumatoidalnego zapalenia stawów poprzez aktywację odpowiedzi zapalnej .
dodatkowo zwiększa się produkcja receptorów leukotrienowych B4 w tkankach stawów i komórkach u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów .
nasilenie tej choroby zmniejsza się dzięki leczeniu, które blokuje te receptory .
delecja białka aktywującego enzym odpowiedzialny za wytwarzanie leukotrienu (5-LOX) zmniejszyła nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów o 73%, a jego częstość występowania o 23% u myszy .
podobnie, obecność enzymów czynnościowych wytwarzających leukotrien B4 jest wymagana u myszy do rozwoju choroby .
8) choroby neurodegeneracyjne
aktywując szlak zapalny NF-kB, leukotrien D4 zwiększa enzymy wytwarzające amyloid-β, ostatecznie zwiększając ryzyko choroby Alzheimera .
eliminacja enzymu wymaganego do produkcji leukotrienu (5-LOX) spowalnia postęp choroby Alzheimera u myszy .
Co ciekawe, osoby z chorobą Alzheimera wykazują zwiększoną produkcję tego enzymu i leukotrienu B4 w porównaniu do osób zdrowych .
podobnie, w komórkach mózgowych myszy leczonych neurotoksyną, zwiększono produkcję enzymu inicjującego syntezę leukotrienu (5-LOX) i leukotrienu B4, powodując śmierć komórek mózgowych. Dodanie blokera tego enzymu sprzyjało przetrwaniu tych komórek mózgowych .
9) ból brzucha
u osób z rodzinną gorączką śródziemnomorską (FMF), chorobą zapalną powodującą ból brzucha, stężenie leukotrienu B4 w moczu jest wyższe niż u osób zdrowych .
ponadto wysokie stężenia leukotrienów B4, C4 i D4 znajdują się w sokach żołądkowych dzieci zakażonych Helicobacter pylori, powodując tym samym ból brzucha .
u 5 dzieci cierpiących na alergie pokarmowe, blokowanie receptorów leukotrienowych lekami (sól sodowa montelukastu) zapobiegało bólom brzucha podczas roku immunoterapii doustnej .
ta strategia łagodzi również objawy bólu brzucha w innych chorobach zapalnych, takich jak plamica Henocha-Schönleina, mastocytoza i eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit .
natomiast ból brzucha był najczęstszym niepsychicznym działaniem niepożądanym obserwowanym u dzieci z astmą lub wczesnym świszczącym oddechem leczonych blokerami receptorów leukotrienowych .
10) wrażliwość na ból
po uszkodzeniu nerwu poziomy leukotrienu B4 i jego receptora (BLT1) są wyższe w komórkach nerwowych kręgosłupa. Zwiększa to aktywność receptorów zaangażowanych w ból (NMDA), ostatecznie zwiększając wrażliwość na ból .
podobnie Wiązanie leukotrienu B4 z jego receptorem zwiększa aktywność receptora biorącego udział w bólu zapalnym (TRPV1). Podczas gdy niskie stężenia tego leukotrienu wywołują ten proces, wyższe stężenia pozwalają Leukotrienowi B4 wiązać się z innym receptorem (BLT2), prowadząc do odwrotnego efektu .
11) blizny w tkance płucnej
u myszy pozbawionych środków niezbędnych do wytwarzania leukotrienu, przewlekłe zapalenie płuc i blizny w tkankach były zmniejszone .
Czytaj dalej
- : Inhibitory& naturalne sposoby ich blokowania
leukotrieny są związkami wytworzonymi z kwasu arachidonowego, które aktywują odpowiedź immunologiczną i zapalną. Są one niezbędne do zdrowych reakcji immunologicznych na patogenne drobnoustroje, a także przyciągają i aktywują białe krwinki, aby zapobiegać i rozwiązywać choroby.
nadmiar leukotrienów może sprzyjać niezdrowej reakcji zapalnej. Osoby z astmą, alergiami, chorobami serca, zaburzeniami metabolicznymi i innymi stanami zapalnymi mają zwykle wyższy poziom leukotrienów niż osoby zdrowe. Leukotrieny mogą również zwiększać wrażliwość na ból i sprzyjać utracie kości.