Streszczenie
nadciśnienie tętnicze jest poważnym problemem zdrowotnym dotykającym prawie 50 milionów osób w Stanach Zjednoczonych. Pomimo silnego związku przyczynowego z powikłaniami chorób sercowo-naczyniowych, w tym zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca i udarem, większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie osiąga optymalnej kontroli ciśnienia krwi. Oczekuje się, że częstość występowania nadciśnienia wzrośnie wraz ze starzeniem się populacji, rosnącą epidemią otyłości i rosnącą częstością występowania zespołu metabolicznego. Dysfunkcja śródbłonka i zmniejszona aktywność biologiczna tlenku azotu (NO) reprezentują znaczące nieprawidłowości patofizjologiczne związane z nadciśnieniem tętniczym i chorobą układu krążenia. Osoby z nadciśnieniem wykazują tępy epikardialny i oporny rozszerzenie naczyń na agonistów tlenku azotu pochodzącego z śródbłonka (EDNO) w krążeniu obwodowym i wieńcowym, który prawdopodobnie przyczynia się do mechanizmów zmienionego napięcia naczyniowego w nadciśnieniu. Aminokwas L-arginina służy jako główny substrat do wytwarzania NO naczyń krwionośnych. Liczne badania, choć nie jednolicie, wykazują korzystny wpływ ostrej i przewlekłej suplementacji L-argininy na produkcję EDNO i funkcję śródbłonka, a wykazano, że L-arginina obniża ogólnoustrojowe ciśnienie krwi w niektórych formach eksperymentalnego nadciśnienia. Ten krótki przegląd omawia potencjalną rolę L-argininy w nadciśnieniu tętniczym i przegląda możliwe mechanizmy działania L-argininy, w tym modulację produkcji EDNO, zmianę asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA):Równowaga L-argininy i możliwa poprawa wrażliwości na insulinę. Ze względu na rosnącą częstość występowania nadciśnienia tętniczego, randomizowane badania kliniczne u ludzi badające potencjalną terapeutyczną rolę L-argininy mogą być uzasadnione.
około 50 milionów osób w Stanach Zjednoczonych ma nadciśnienie tętnicze określone przez podwyższone skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mm Hg (18,7 kPa) lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). Nadciśnienie tętnicze jest bezpośrednio związane z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, w tym chorobą wieńcową, przerostem lewej komory i niewydolnością serca. Stanowi najczęstszy czynnik ryzyka udaru mózgu i jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju niewydolności nerek i schyłkowej choroby nerek. Dane zebrane z National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) 4 badanie serca Framingham i siódmy raport Wspólnego Komitetu Narodowego (JNC-7) wskazują, że większość osób rozwinie nadciśnienie tętnicze w ciągu ich życia (2). Szacuje się, że przy każdym wzroście ciśnienia krwi o 20/10 mm Hg (2,7/1,3 kPa) występuje podwojenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Oczekuje się, że liczba pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wzrośnie z powodu postępującego starzenia się populacji. U młodszych osób epidemia otyłości, która obecnie dotyka 65% populacji USA i jej związek z podwyższonym ciśnieniem krwi i zespołem metabolicznym, prawdopodobnie spowoduje gwałtowny wzrost częstości występowania nadciśnienia (3). Śmiertelność z powodu zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i innych chorób naczyniowych stale spada dzięki skutecznej terapii przeciwnadciśnieniowej, a leczenie nadciśnienia stanowi drugą najczęstszą przyczynę wizyt lekarskich i terapii lekami na receptę. Jednak dane z badań krajowych pokazują, że tylko 70% Amerykanów są świadomi ich podwyższonego ciśnienia krwi, a tylko jedna trzecia osób z nadciśnieniem są odpowiednio leczone lub osiągnąć optymalną kontrolę ciśnienia krwi. Dodatkowe interwencje terapeutyczne w stosunku do istniejących paradygmatów leczenia mają potencjał do wyraźnych efektów terapeutycznych.
dysfunkcja śródbłonka w nadciśnieniu
mając znaczenie dla szlaku tlenku azotu / L-argininy, uznaje się, że śródbłonek moduluje napięcie naczyniowe poprzez syntezę i opracowanie mediatorów rozszerzających naczynia krwionośne, w tym NO (4). Pochodzący z śródbłonka tlenek azotu (EDNO) reguluje napięcie tętnicze poprzez działanie rozszerzające na komórki mięśni gładkich naczyń, które zależy od aktywacji rozpuszczalnej cyklazy guanylowej i w konsekwencji wzrostu wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofospanu 3’5′-guanozyny (cGMP). Badania wykazujące podwyższone ciśnienie krwi u zwierząt bez śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NOS) dostarczają dowodów na rolę NO w regulacji ciśnienia tętniczego (5). Dowody farmakologiczne na poparcie tego twierdzenia dostarcza obserwacja, że infuzja inhibitorów NOS, takich jak ng-monometylo-L-Arginina (l-NMMA) powoduje ostre podwyższenie ciśnienia krwi u zwierząt, a długotrwałe hamowanie NOS prowadzi do przewlekłego nadciśnienia tętniczego (6). Badania kliniczne nadciśnienia tętniczego u ludzi, w których badano odpowiedzi naczynioruchowe, również dostarczają dowodów na utratę braku bioakcji w tym stanie chorobowym. Rozszerzenie naczyń wieńcowych u EDNO-agonistów jest zaburzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym, a podobne wyniki odnotowano w większości (7,8), ale nie we wszystkich (9) badaniach klinicznych krążenia przedramienia. l-NMMA zmniejsza spoczynkowy przepływ krwi w mniejszym stopniu u pacjentów z nadciśnieniem, co sugeruje derangement w podstawowej, jak również stymulowane uwalnianie EDNO w nadciśnieniu (10). Zmniejszona synteza NO lub zwiększona inaktywacja mogą odgrywać ważną rolę w zmianach napięcia naczyniowego, przyczyniając się do zwiększenia oporu tętniczego. W niektórych badaniach, relaksacji naczyń do nitrogliceryny jest również stępiony (11), wskazując związane zmiany w odpowiedzi mięśni gładkich naczyń do no pochodzących z śródbłonka lub egzogennego źródła w zaawansowanym nadciśnieniu.
inaktywacja tlenku azotu ze względu na nadmierne wytwarzanie reaktywnych form tlenu, zwiększoną produkcję endogennych czynników zwężających naczynia, takich jak angiotensyna II i endotelina, zmniejszoną biodostępność l-argininy i defekty wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji to kilka proponowanych mechanizmów związanych z patofizjologią nadciśnienia (12). Oprócz nieprawidłowości czynnościowych w naczyniach układowych, badania na zwierzętach nad nadciśnieniem dostarczają również informacji o mechanizmach upośledzonego działania EDNO w regulacji objętości osocza i hemodynamice nerek, chociaż wyniki są w dużym stopniu zależne od modelu eksperymentalnego. Na przykład u szczurów wrażliwych na sól Dahla obciążenie chlorkiem sodu indukuje dysfunkcję śródbłonka i nadciśnienie, podczas gdy ciśnienie krwi i odpowiedzi rozszerzające naczynia krwionośne pozostają normalne, gdy zwierzęta te spożywają dietę o niskiej zawartości soli. W tym modelu L-arginina zapobiega rozwojowi nadciśnienia tętniczego, a efekt ten można przezwyciężyć inhibitorem NOS (13). Obecnie przyjmuje się, że wytwarzanie NO w naczyniach nerkowych moduluje wydalanie soli i wody, a nadciśnienie wrażliwe na sól może odzwierciedlać upośledzenie braku działania (14). Natomiast u szczurów z nadciśnieniem spontanicznym l-arginina nie zapobiega rozwojowi podwyższonego ciśnienia krwi, argumentując to bezwzględnym lub względnym niedoborem substratu NOS w niektórych mechanizmach nadciśnienia.
nie wiadomo, czy dysfunkcja śródbłonka rozwija się w wyniku przewlekłego podwyższonego ciśnienia krwi, czy bierze udział w patogenezie samego nadciśnienia. U szczurów blokada syntezy NO przez przewlekłe podawanie l-NMMA powoduje ciężkie nadciśnienie (15), A myszy z niedoborem śródbłonkowego genu NOS mają nadciśnienie (5,16). Normotensyjne potomstwo pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazuje tępy relaks za pośrednictwem acetylocholiny, który może być poprawiony przez podanie l-argininy, co sugeruje pierwotną nieprawidłowość lub genetyczną podstawę wady braku aktywności w niektórych formach nadciśnienia tętniczego (17). W przeciwieństwie do tego, dowody na to, że zaburzenia czynności naczynioruchowej mogą być zjawiskiem wtórnym, sugerują badania wykazujące, że ostre nadciśnienie upośledza odpowiedzi mikronaczyniowe, a leczenie przeciwnadciśnieniowe może przywrócić działanie EDNO (18).
ostatnie badania podłużne pokazują, że utrata homeostazy śródbłonka w nadciśnieniu tętniczym odgrywa kluczową rolę w powikłaniach mięśnia sercowego, mózgu i nerek związanych z procesem chorobowym. Na poparcie tego, Perticone et al. (19) zbadano reakcje naczyniowe na acetylocholinę u pacjentów z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym i po 31-miesięcznym okresie obserwacji odnotowano znaczny wzrost niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z dysfunkcją śródbłonka. Również ważne, ostatnie badania przeprowadzone przez Modena et al. (20) zbadane rozszerzenie tętnicy ramiennej za pośrednictwem przepływu u 400 kolejnych kobiet po menopauzie z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem dostarcza dowodów na to, że przywrócenie homeostazy śródbłonka może być krytycznym czynnikiem determinującym ogólny wynik sercowo–naczyniowy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W tym badaniu prospektywnym, brak poprawy funkcji śródbłonka w okresie 6 miesięcy leczenia farmakologicznego przewidywał słaby wynik sercowo-naczyniowy niezależnie od metody leczenia lub wielkości obniżenia ciśnienia krwi. Podsumowując, te uzupełniające się badania kliniczne sugerują, że odwrócenie dysfunkcji śródbłonka może być ważnym celem terapeutycznym w nadciśnieniowej chorobie naczyniowej.
l-Arginina, funkcja naczynioruchowa i nadciśnienie
ponieważ utrata aktywności biologicznej jest centralną cechą dysfunkcji śródbłonka w nadciśnieniu tętniczym, jako racjonalne podejście do leczenia zasugerowano dodatkowe podłoże w celu wzmocnienia produkcji NO. Podawanie l-argininy poprawiło zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń krwionośnych w wielu badaniach klinicznych nad hipercholesterolemią i miażdżycą tętnic u ludzi (21,22). Jednak tylko kilka badań zbadało wpływ l-argininy na czynność naczynioruchową w szczególności w nadciśnieniu, a wyniki zostały mieszane. Na przykład u 14 osób z podwyższonym ciśnieniem krwi wlew l-argininy nie zwiększał przepływu krwi przedramienia za pośrednictwem acetylocholiny, argumentując przeciwko bezwzględnemu lub względnemu niedoborowi substratu NOS (23). W przeciwieństwie do tego, 6 g doustnej L-argininy znacznie poprawiło rozszerzenie tętnicy ramiennej zależne od przepływu u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym, ale poprawa odpowiedzi na rozszerzenie nie była związana ze zmniejszeniem ciśnienia tętniczego (24). Istnieje również brak informacji dotyczących roli l-argininy w modulowaniu hemodynamiki szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chociaż kilka linii dowodów wykazuje umiarkowany efekt obniżający ciśnienie krwi podczas leczenia. W raporcie dotyczącym pacjentów z nowo rozpoznanym łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym podawano doustnie L-argininę (2 g t. i. d.) obniżone ciśnienie tętnicze i poprawa funkcji śródbłonka po 1 wk leczenia (25). U pacjentów z łagodnym nadciśnieniem tętniczym wlew l-argininy (500 mg/kg mc. przez 30 minut) obniżył średnie ciśnienie krwi o 8% i zmniejszył oporność naczyniową (26). l-Arginina zmniejsza stężenie endoteliny-1 i angiotensyny II w surowicy, co może mieć wpływ na jej działanie hipotensyjne (27,28). W przeciwieństwie do tego, l-arginina nie wywoływała niedociśnienia u dorosłych z przyspieszonym nadciśnieniem złośliwym, co sugeruje, że czas trwania choroby, nasilenie choroby i podstawowy stopień zaburzeń śródbłonka mogą być ważnymi czynnikami odpowiedzi na leczenie (29). Efekty hemodynamiczne l-argininy są również widoczne u zdrowych osób, które wykazują zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego wraz ze wzrostem dawek do 30 g l-argininy (30). U dorosłych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym 30-minutowa infuzja l-argininy (500 mg/kg mc.) obniżyła średnie ciśnienie tętnicze o ∼9%, a to działanie hipotensyjne wiązało się ze zwiększeniem wygasłego NO i L-cytruliny w osoczu, dostarczając dowodów na zwiększenie endogennej produkcji NO (31). Wyniki te obejmują dzieci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, u których występuje gwałtowny spadek średniego ciśnienia ogólnoustrojowego w odpowiedzi na l-argininę (500 mg/kg IV.w ciągu 30 minut), która ściśle koreluje ze zmianami w osoczu l-cytruliny (32).
w doświadczeniach na zwierzętach dotyczących nadciśnienia układowego doustne leczenie L-argininą wydaje się regulować hemodynamikę i przywracać homeostazę naczyniową, chociaż efekt ten wydaje się być specyficzny dla modeli wrażliwych na sól, jak wcześniej wspomniano. U zwierząt wrażliwych na sól Dahla L-arginina zapobiega rozwojowi nadciśnienia tętniczego i koryguje podwyższenie ciśnienia krwi u szczurów narażonych na dietę o wysokiej zawartości soli (13). Te fizjologiczne efekty są równoległe przez wzrost wydalania z moczem cGMP i azotanów, co potwierdza hipotezę, że l-arginina odgrywa rolę w modulowaniu odnawialnej produkcji NO. W przeciwieństwie do tego, l-arginina nie wpływa na ciśnienie tętnicze u szczurów z nadciśnieniem samoistnym, ale łagodzi wywołany ciśnieniem przerost serca u tych szczurów (33). U ludzi spadek ciśnienia podczas leczenia l-argininą jest bardziej wyraźny u osób wrażliwych na sól (34). Z klinicznego punktu widzenia wyniki te podnoszą pytanie, Czy l-arginina miałaby większy efekt terapeutyczny u pacjentów podatnych na wrażliwe na sól mechanizmy nadciśnienia.
Asymetryczna dimetyloarginina
chociaż przekonująca liczba badań wykazuje korzystny wpływ l-argininy na czynność naczyń krwionośnych i biodostępność EDNO, dokładne mechanizmy, za pomocą których L-arginina moduluje napięcie naczynioruchowe, pozostają niekompletnie poznane. (Kilka proponowanych mechanizmów przedstawiono w tabeli 1.) W normalnych warunkach fizjologicznych dostępność l-argininy jako substratu dla endothelial syntase NO (eNOS) i NO production nie wydaje się ograniczać szybkości, ponieważ wewnątrzkomórkowe stężenia argininy w otoczeniu znajdują się w zakresie milimolarnym, podczas gdy Km eNOS dla substratu znajduje się w zakresie mikromolarnym (35). W badaniu obserwacyjnym z udziałem fińskich mężczyzn w średnim wieku kwintyle spożycia L-argininy w dawce do 6 g / d nie korelowały z ciśnieniem krwi lub ryzykiem sercowo-naczyniowym (36). Ponadto u pacjenta z genetycznym niedoborem metabolicznym związanym ze znacznie zmniejszonym stężeniem L-argininy w osoczu nie wystąpiło nadciśnienie (37). Trudno wyjaśnić względny niedobór biologicznie dostępnego substratu jako dominującego mechanizmu, a na uwagę zasługują alternatywne działania działania l-argininy. Możliwe jest, że w Warunkach chorobowych stałe kinetyczne in vitro nie mają zastosowania do warunków in vivo. Inne czynniki, takie jak zaburzenia wewnątrzkomórkowego wychwytu l-argininy i zmieniona lub niezwiązana aktywność syntazy śródbłonka NO mogą być ważne. Ponadto coraz więcej dowodów wskazuje, że akumulacja endogennych kompetycyjnych inhibitorów NOS w warunkach patologicznych może osiągnąć wystarczająco wysokie stężenia, aby zmienić środowisko enzymatyczne, które czyni L-argininę czynnikiem fizjologicznym. Jeden z takich inhibitorów, asymetryczna dimetyloarginina (ADMA), otrzymał znaczną uwagę. Fizjologiczne znaczenie ADMA zostało początkowo opisane przez Vallance et al. (38), who zgłaszała zwiększenie stężenia ADMA w osoczu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek. U pacjentów z hipercholesterolemią zwiększenie ADMA jest związane z dysfunkcją śródbłonka, która jest odwracana przez leczenie L-argininą. Zwiększone stężenie ADMA koreluje z ciężkością choroby u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (39,40).
potencjalne mechanizmy działania l-argininy w nadciśnieniu tętniczym
poprawa funkcji naczynioruchowej śródbłonka
zwiększona synteza NO naczyń
zmniejszona aktywność endoteliny-1 i angiotensyny II
korzystna zmiana ADMA:stosunek l-argininy
Modulacja hemodynamiki nerek
zmniejszenie stresu oksydacyjnego
poprawa wrażliwości na insulinę
poprawa czynności naczynioruchowej śródbłonka
zwiększona synteza NO naczyń
zmniejszona aktywność endoteliny-1 i angiotensyny II
korzystne zmiana Adma:stosunek l-argininy
Modulacja hemodynamiki nerek
zmniejszenie stresu oksydacyjnego
poprawa wrażliwości na insulinę
potencjalne mechanizmy działania L-argininy w nadciśnieniu tętniczym
poprawa funkcji naczynioruchowej śródbłonka
zwiększona synteza braku naczyń
zmniejszona aktywność endoteliny-1 i angiotensyny II
korzystna zmiana Adma:stosunek l-argininy
Modulacja hemodynamiki nerek
zmniejszenie stresu oksydacyjnego
poprawa wrażliwości na insulinę
poprawa czynności naczynioruchowej śródbłonka
zwiększona synteza NO naczyń
zmniejszona aktywność endoteliny-1 i angiotensyny II
korzystne zmiana Adma:stosunek l-argininy
Modulacja hemodynamiki nerek
zmniejszenie stresu oksydacyjnego
poprawa wrażliwości na insulinę
rola ADMA w patogenezie klinicznego nadciśnienia tętniczego nie została w pełni zbadana, chociaż istnieją sugestie, że podwyższone stężenia fizjologiczne mogą być związane z ogólnoustrojowym działaniem presyjnym. W modelach zwierzęcych ostre podawanie ADMA zwiększa oporność obwodową i podnosi ogólnoustrojowe ciśnienie krwi, które jest odwracane przez L-argininę. W badaniach nadciśnienia tętniczego u zwierząt i ludzi wrażliwych na sól, stan ADMA ściśle koreluje z podwyższeniem ciśnienia tętniczego (41). ADMA może również krążyć w wystarczających stężeniach, aby bezpośrednio wywołać skurcz naczyń i przyczynić się do oporu naczyniowego, a dynamiczna równowaga stosunku L-argininy:Adma może być endogennym wyznacznikiem napięcia tętniczego w niektórych formach nadciśnienia. Bardziej bezpośrednie dowody na to, że ADMA odgrywa rolę w modulowaniu hemodynamiki sercowo-naczyniowej, zostały niedawno dostarczone przez Kielstein et al. (42), którzy przeprowadzili serię kontrolowanych eksperymentów z stopniowanymi wlewami dożylnymi ADMA u zdrowych osób. Ostre zwiększenie stężenia ADMA w osoczu w zakresie patofizjologicznym (2-10 µmol / L) powodowało znaczny wzrost oporu naczyniowego i średniego ciśnienia tętniczego oraz utrzymujące się zmniejszenie pojemności minutowej serca i stężenia cGMP w osoczu. Wyniki te stawiają pytanie, czy przewlekłe podwyższenie stężenia Adma w osoczu moduluje fizjologię naczyń w pewnych warunkach chorobowych i czy terapia l-argininą ma potencjalną rolę w znoszeniu tych efektów.
działanie l-argininy i insuliny
dane doświadczalne wykazują, że insulina pośredniczy w rozszerzaniu naczyń krwionośnych i moduluje napięcie naczyniowe poprzez mechanizmy bez zależności (43,44). Insulinooporność jest częstą cechą nadciśnienia, a rozszerzenie naczyń krwionośnych za pośrednictwem insuliny jest zaburzone u tych pacjentów(45). Zaburzenia metabolizmu glukozy, insuliny i lipoprotein występują często w nadciśnieniu tętniczym, a insulinooporność może stanowić jednoczący mechanizm patofizjologiczny (46). Związek ten stał się najbardziej widoczny wraz z rosnącą epidemią otyłości, która obecnie dotyka 65% USA. mieszkańców (47). Otyłość jest ściśle związana z zespołem zaburzeń fizjologicznych zwanych zespołem metabolicznym (patrz Tabela 2), zdefiniowanym przez nietolerancję glukozy, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemię miażdżycową i otyłość centralną. Częstość występowania zespołu metabolicznego u dorosłych > 60 lat wynosi >40%, a >80% u pacjentów z cukrzycą. Rosnące wskaźniki otyłości i niepowodzenie standardowych schematów leczenia w celu rozwiązania tego problemu zdrowotnego mogą potencjalnie prowadzić do oszałamiającego poziomu nadciśnienia tętniczego w populacji ogólnej.
kliniczna definicja zespołu metabolicznego1
| czynnik ryzyka . | Definiowanie poziomu . |
|---|---|
| Abdominal obesity (waist circumference) | |
| Men | ≥102 cm |
| Women | ≥88 cm |
| Triglycerides | ≥150 mg/dl |
| HDL cholesterol | |
| Men | <40 mg/dl |
| Women | <50 mg/dl |
| Blood pressure | ≥130/≥85 mm Hg |
| Fasting glucose | ≥110 mg/dl |
| Risk factor . | Defining level . |
|---|---|
| Abdominal obesity (waist circumference) | |
| Men | ≥102 cm |
| Women | ≥88 cm |
| Triglycerides | ≥150 mg/dl |
| HDL cholesterol | |
| Men | <40 mg/dl |
| Women | <50 mg/dl |
| Blood pressure | ≥130/≥85 mm Hg |
| Fasting glucose | ≥110 mg/dl |
Definition requires at least 3 of 5 risk factors.
Clinical definition of metabolic syndrome1
| Risk factor . | Defining level . |
|---|---|
| Abdominal obesity (waist circumference) | |
| Men | ≥102 cm |
| Women | ≥88 cm |
| Triglycerides | ≥150 mg/dl |
| HDL cholesterol | |
| Men | <40 mg/dl |
| Women | <50 mg/dl |
| Blood pressure | ≥130/≥85 mm Hg |
| Fasting glucose | ≥110 mg/dl |
| Risk factor . | Defining level . |
|---|---|
| Abdominal obesity (waist circumference) | |
| Men | ≥102 cm |
| Women | ≥88 cm |
| Triglycerides | ≥150 mg/dl |
| HDL cholesterol | |
| Men | <40 mg/dl |
| Women | <50 mg/dl |
| Blood pressure | ≥130/≥85 mm Hg |
| Fasting glucose | ≥110 mg/dl |
definicja wymaga co najmniej 3 z 5 czynników ryzyka.
w odniesieniu do leczenia l-argininą, badania eksperymentalne sugerują, że działanie hemodynamiczne l-argininy może być zależne od wpływu na insulinę. Małe kontrolowane badania kliniczne u ludzi dostarczają dowodów na rolę terapii l-argininą w modulowaniu uwalniania lub wrażliwości insuliny. W badaniu z udziałem 10 zdrowych osób dożylne podawanie L-argininy (1 g / min przez 30 min) zwiększało przepływ krwi w nogach, zwiększało stężenie insuliny w osoczu i zmniejszało skurczowe ciśnienie krwi o 11 mm Hg (1,5 kPa). Te efekty hemodynamiczne były w większości stłumione przez supresję insuliny oktreotydem i zostały przywrócone przez powtarzające się wyzwanie insulinowe (48). Ta sama grupa donosi również, że wlew l-argininy (1 g/min przez 30 min) odwraca wzrost ciśnienia krwi spowodowany ostrą hiperglikemią (49). U 6 zdrowych osób, doustna L-arginina (10 g / d przez 1 wk), dostarczana przez naturalną dietę lub preparat farmakologiczny, obniżona ciśnienie krwi i stężenie glukozy w osoczu na czczo bez wpływu na insulinę, co potwierdza działanie uczulające leczenia (50). Podobnie, u pacjentów z cukrzycą typu 2, 1 mo doustnego leczenia L-argininą (3 g t.i.d.) zmniejszało skurczowe ciśnienie krwi, poprawiało wrażliwość na insulinę bez wpływu na glukozę i zwiększało stężenie cGMP w osoczu (51). U chorych na cukrzycę ze słabą kontrolą glikemii ostra L-arginina (0 .52 mg · kg−1 · Min−1 infuzja) zmniejszało stężenie glukozy w osoczu w stanie stacjonarnym bez zmiany insuliny, a jednocześnie zwiększało przepływ krwi przedramienia, co oceniano za pomocą pletyzmografii żylnej (52). Podsumowując, te uzupełniające się badania kliniczne sugerują, że l-arginina może mieć działanie hormonalne, które reguluje wrażliwość na insulinę i działanie rozszerzające naczynia krwionośne.
istnieją również dowody sugerujące, że suplementacja l-argininy może oferować synergię istniejącym sposobom leczenia u pacjentów z insulinoopornością. W badaniu z udziałem 10 nowo zdiagnozowanych pacjentów z cukrzycą nie-insulinozależną z łagodną hiperglikemią, wlew l-argininy (1 g / min przez 30 min) podniósł poziom insuliny w osoczu i spowodował 6% spadek ogólnoustrojowego ciśnienia krwi (53). Leczenie metforminą przez 8 wk wzmacniało hipotensyjne działanie l-argininy, ale nie wpływało na czczo ani na stymulowane stężenie insuliny, popierając propozycję, że metformina zwiększa wrażliwość na zmiany hemodynamiczne wywołane przez L-argininę. Leczenie metforminą wiąże się również ze zmniejszeniem stężenia ADMA i korzystnym wzrostem stosunku l-argininy do ADMA (54). Inne interwencje terapeutyczne, takie jak utrata masy ciała i modyfikacje stylu życia, również wydają się nasilać działanie naczyniowe l-argininy. W badaniu z udziałem kobiet przed menopauzą L-arginina (3 g IV.) zmniejszała ciśnienie krwi u osób otyłych o jedną trzecią odpowiedzi rozszerzacza wykazywanej przez dopasowane osoby z grupy kontrolnej. Po wielodyscyplinarnym programie 12-mo mającym na celu zmniejszenie masy ciała o 10%, odpowiedź rozszerzająca naczynia krwionośne na l-argininę znacznie się poprawiła i nie różniła się od odpowiedzi grupy kontrolnej (55).
przyszłe kierunki
zarówno eksperymentalne, jak i ludzkie dane kliniczne sugerują, że leczenie L-argininą powoduje niewielki spadek ciśnienia krwi u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi i u osób z niektórymi formami nadciśnienia, ale mechanizmy nie są jasno określone. Wiele z tych danych pochodzi z małych badań klinicznych z udziałem 10 do 20 pacjentów, zaprojektowanych głównie jako badania rozpoznawcze i mechaniczne, ze zmiennymi schematami dawkowania. Ponadto czas trwania leczenia był krótki, od ostrych wlewów do kilku tygodni leczenia. Nie ma dużych, randomizowanych kontrolowanych badań terapii L-argininy w nadciśnieniu tętniczym, a efekty długotrwałego leczenia pozostają nieznane. Biorąc pod uwagę skuteczność obecnie dostępnych środków farmakologicznych w leczeniu nadciśnienia tętniczego, wszelkie dodatkowe działanie terapii l-argininą pozostaje kwestią otwartą. Ponadto należy zbadać związek między czasem trwania klinicznego nadciśnienia tętniczego, nasileniem dysfunkcji naczynioruchowej śródbłonka i odpowiedzią na leczenie, ponieważ l-arginina może być mniej skuteczna w zaawansowanej chorobie nadciśnieniowej. Biorąc pod uwagę kluczowe znaczenie braku metabolizmu w homeostazie naczyniowej, należy rozważyć przyszłe badania dotyczące tych kwestii w celu zbadania potencjalnej roli terapii jako uzupełnienia istniejących paradygmatów leczenia. Dalsze badania nad możliwymi efektami endokrynologicznymi L-argininy w modulowaniu bioakcji insuliny mogą mieć szerokie implikacje w odniesieniu do obecnej epidemii otyłości i związanych z nią zaburzeń metabolicznych.
Literatura cytowana
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
i in. (
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
, Jr. &
,
(
)
.
,
,
red.
:
–
.
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
&
,
(
)
.
:
–
.
z
z
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
I ma postać:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
&
(
)
.
:
–
.
&
itp. (
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
(uzupełnienie. 8S):
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
&
i in. (
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
&
itp. (
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
(
)
.
:
–
.
&
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
&
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
&
(
)
.
:
–
.
&
(
)
.
:
–
.
&
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
Skróty
-
ADMA
asymetryczne диметиларгинин
-
cgmp
cykliczny GMP
-
JEDNA
tlenek azotu, otrzymany z śródbłonka
-
JNC-7
Siódmy raport Wspólnego komitetu narodowego
-
l-NMMA
NG-монометил-l-arginina
-
NHLBI
Narodowy instytut serca, płuc i krwi
-
BRAK
tlenek azotu
-
BRAK
syntaza tlenku azotu
Przypisy
przygotowana na konferencję „Symposium on Arginine”, która odbyła się 5-6 kwietnia 2004 na Bermudach. Konferencja była częściowo sponsorowana przez Grant edukacyjny firmy Ajinomoto USA, Inc. Materiały konferencyjne publikowane są jako dodatek do Journal of Nutrition. Redaktorami gościnnymi dodatku byli Sidney M. Morris Jr., Joseph Loscalzo, Dennis Bier i Wiley W. Souba.
praca ta została wsparta przez Grant Narodowego Instytutu Zdrowia HL 74097. Autor jest laureatem nagrody mentored patient-oriented research career transition award od NIH (HL04425)