Historia Guadalajary rozpoczęła się wraz z podbojem Meksyku przez Hiszpanię. W 1532 roku powstała Mesa del Cerro (obecnie znana jako Nochistlan, Zacatecas) jako pierwsza osada Guadalajara. Miejsce zostało zasiedlone przez Cristobala de Onate i zlecone przez Nuno De Guzman do zabezpieczenia ostatnich hiszpańskich podbojów i obrony przed rdzennymi plemionami. Osada rozwiązała się w 1533 roku z powodu braku wody i została przeniesiona na miejsce w pobliżu dzisiejszego Tonala. Cztery lata później Guzman nakazał ponowne przeniesienie wioski, tym razem do Tlacotan. Ostatecznie, 14 lutego 1542 roku, w obecnym miejscu założono miasto Guadalajara.
Nazwa Guadalajary pochodzi od arabskiego słowa „wad-al hidjara”, oznaczającego „rzekę biegnącą między skałami.”
w XVII i XVIII wieku Guadalajara zwiększyła swoje bogactwo i wpływy, importując towary z wybrzeża Pacyfiku i dystrybuując je do reszty Meksyku. Region uzyskał również większą stabilność, negocjując pokojowe osadnictwo z rdzennymi plemionami.
w 1791 roku w mieście założono uniwersytet Guadalajara, który był wówczas stolicą stanu Nueva Galicia. Inauguracja odbyła się w 1792 roku. Guadalajara stała się stolicą nowego państwa Jalisco 27 maja 1824 roku, po wojnie Meksyku o niepodległość od Hiszpanii.
Guadalajara prosperowała w XIX wieku. Zaczął się rozwijać drobny przemysł, wiele z nich zapoczątkowali imigranci z Europy. Położono linie kolejowe łączące Guadalajarę z wybrzeżem Pacyfiku i na północ ze Stanami Zjednoczonymi, co umożliwiło wysyłanie produktów rolnych z regionu na rynki. Ranczo stało się w tym czasie bardzo ważną częścią gospodarki tego obszaru.
począwszy od 1930 roku, Guadalajara zaczęła przeżywać znaczny wzrost i przekroczyła milion ludzi w 1960 roku. w 1970 roku, miasto było drugim pod względem liczby ludności tylko do Meksyku.
Guadalajara przeszła poważną transformację w latach 50., zastępując przestarzałe budynki nowoczesną architekturą, tworząc szersze ulice dla pieszych i dodając podziemne parkingi i nowe centra handlowe. Mądrzy ojcowie miasta zachowali piękne stare budynki, które można zobaczyć dzisiaj, które przedstawiają historię i charakter Guadalajary.
wielka katastrofa dotknęła Miasto w 1992 roku, kiedy to Guadalajara doświadczyła poważnej eksplozji benzyny w systemie kanalizacyjnym, która zabiła 206 osób, raniła prawie 500 i pozostawiła 15 000 bezdomnych. Straty oszacowano na blisko 1 mld USD.
dzisiaj Guadalajara jest tętniącym życiem obszarem metropolitalnym liczącym 4,4 miliona ludzi, z dobrze prosperującą gospodarką opartą na produktach elektrycznych i elektronicznych oraz produkcji piwa. Miasto nazywane jest meksykańską Doliną Krzemową i jest domem dla wielu firm zaawansowanych technologii, takich jak IBM, Kodak, General Electric, Dell, Hewlett Packard, Siemens, Flextronics, Gateway, Hitachi, Solectron i innych.