Frontiers in Neuroscience

wprowadzenie

w XIX wieku, ≈80 lat po odkryciu mleczanu (La−) przez Scheele (Kompanje et al., 2007), Louis Pasteur zauważył, że fakultatywne komórki drożdży rosły bardziej w warunkach tlenowych niż beztlenowych, jednak konsumpcja cukru została zmniejszona, a fermentacja do alkoholu była mniejsza w warunkach tlenowych (Pasteur, 1861). Wcześniej Pasteur (1858) uznał, że niektóre rodzaje drożdży fermentowały cukier do La− w warunkach beztlenowych, ale nie tlenowych. Zjawisko to (zarówno dla alkoholu, jak i La− fermentacji) zostało nazwane efektem Pasteura (Barnett and Entian, 2005). Zaobserwowano równoległe zjawisko u mięśni szkieletowych i całych zwierząt. For skeletal muscle Fletcher i Hopkins (1907) donosili, że La− narastał w beztlenowych mięśniach żaby w spoczynku. Podczas stymulacji stężenie La () gwałtownie wzrosło w mięśniach płazów beztlenowych, ale zniknęło, gdy zmęczone mięśnie mogły się odzyskać w środowisku bogatym w tlen (O2). Następnie Meyerhof wykazał, że glikogen był prekursorem La-w izolowanych mięśniach, a pełny szlak glikolityczny został wyjaśniony na początku lat 40. (Meyerhof, 1942; Brooks and Gladden, 2003). Tradycyjny dogmat został zbudowany na tej podstawie i innych badaniach nad niedotlenieniem: Pirogronian jest produktem końcowym glikolizy w warunkach tlenowych, a La-produktem końcowym, gdy O2 jest niewystarczające. Schurr (2006) omówił ten dogmat z punktu widzenia metabolizmu mózgu.

powszechnie przyjmuje się, że wewnątrzkomórkowe wartości PO2 wynoszące ≈0,5 Torr lub mniej powodują ograniczoną fosforylację oksydacyjną O2, stan zwany dysoksją (Connett et al., 1990), a następnie la− produkcja i akumulacja. Jednak Stainsby i Welch (1966) opisali la− efflux z pozornie dobrze utlenionego mięśnia skurczowego. Następnie Jöbsis i Stainsby (1968) zaobserwowali produkcję La i uwalnianie z kurczącego się mięśnia szkieletowego psa, podczas gdy para redoks nad+/NADH stawała się bardziej utleniona, co wskazywało na odpowiednią podaż O2. Stosując inne podejście, mioglobina cryomicrospectroscopy, w celu określenia PO2 u psa gracilis mięśni kurczenia się w coraz szybszym tempie, Connett et al. (1986) stwierdzono zwiększenie la− efflux bez dowodów dysoksji; najniższe wartości PO2 były na ogół rzędu 2 Torr. Richardson et al. (1998) used Proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) to determine mioglobin saturation (and thus intracellular PO2) in humans during graded exercise. W równoległych eksperymentach z tym samym rodzajem ćwiczeń, la-efflux oznaczano na podstawie różnic stężenia tętniczo-żylnego i przepływu krwi. Odkryli la-efflux w obecności wewnątrzkomórkowego poziomu PO2 (~3 Torr), który nie powinien ograniczać fosforylacji oksydacyjnej. Véga et al. (1998) poinformował również, że izolowana, stymulowana tkanka nerwowa uwalnia mleczan podczas warunków tlenowych.

te ustalenia, wraz z innymi obfitymi dowodami poszlakowymi wskazują, że produkcja netto i odpływ z komórek mogą wystąpić w warunkach tlenowych (Gladden,2004a, b). W rzeczywistości Brooks (2000) zaproponował, że „mleczan był produkowany cały czas w pełni utlenionych komórkach i tkankach. Schurr (2006) szczegółowo omówił tę propozycję, proponując, że „glikoliza zawsze przechodzi do ostatniego etapu, reakcji LDH i tworzenia mleczanów” w tkance mózgowej, ale najprawdopodobniej również w wielu innych tkankach. Następnie Schurr and Payne (2007) i Schurr and Gozal (2012) dostarczyli wspierających dowodów eksperymentalnych dla tego postulatu w plasterkach mózgu hipokampa. Tutaj przyjęliśmy tę koncepcję, proponując, że nawet przy braku akumulacji netto La i w obecności obfitego O2, La – jest naturalnym produktem końcowym glikolizy. Co ważne, używamy podstawowych zasad biochemicznych, aby poddać tę koncepcję i ponownie wprowadzić Transport mleczanów cytozolu do mitochondriów.

reakcja LDH jest reakcją zbliżoną do równowagi

La− powstaje w następującej reakcji katalizowanej przez enzym dehydrogenazę mleczanową (LDH):

stała równowagi jest zdecydowanie na korzyść La− (1,62 × 1011 m−1) (Lambeth i Kushmerick, 2002), a aktywność LDH jest wysoka w stosunku do przypuszczalnych enzymów regulacyjnych w szlaku glikolitycznym w mięśniach szkieletowych (connett and Sahlin, 2011), wątrobie, nerkach, mięśniach sercowych, śledzionie i tłuszczu (shonk and boxer, 1964), mózgu (IWANGOFF et al., 1980; Morland et al., 2007) oraz złośliwych i łagodnych guzów sutka (Larner and Rutherford, 1978; Balinsky et al., 1984). Co ważne, aktywność LDH jest również wysoka w porównaniu z przypuszczalnymi enzymami regulacyjnymi utleniania pirogronianu; patrz Spriet et al. (2000) for skeletal muscle, Morland et al. (2007) na mózg, a Marie i Shinjo (2011) na raka mózgu. Podczas gdy pomiary stosunku la-do pirogronianu tkanek są rzadkie, niektóre przykładowe wartości wynoszą ≈7: 1 dla wątroby (Liaw et al., 1985), ≈10-13: 1 dla spoczynkowych mięśni szkieletowych (Sahlin et al., 1976; Liaw et al., 1985), a wartości aż 159:1 w mięśniach szkieletowych bezpośrednio po wyczerpującym wysiłku dynamicznym (Sahlin et al., 1976). Wartości referencyjne dla stosunku La-do pirogronianu w mózgu, przy użyciu sond mikrodializacyjnych, średnia 23: 1 (Reinstrup et al., 2000; Sahuquillo et al., 2014). Zazwyczaj stosunek ten wzrasta po urazowym uszkodzeniu mózgu, nawet w przypadku braku niedokrwienia lub niskiego poziomu tkanki PO2 {≥25 (Sahuquillo et al., 2014); ≥40 (Vespa et al., 2005)}. Pomimo standaryzacji technik, wartości mikrodializy niekoniecznie odzwierciedlają rzeczywiste stężenia tkanek (Sahuquillo et al., 2014). Niemniej jednak te wartości mikrodializy La− do pirogronianu dla ludzkiego mózgu nie są daleko od wartości (≈13: 1)uzyskanych na homogeniatach mózgu szczurów(Ponten et al., 1973). Ogólnie rzecz biorąc, wysoka w stosunku do nawet przy odpowiedniej podaży O2, wzmacnia rolę aktywności LDH w określaniu wyglądu La. Wysoka aktywność LDH i La-pochylona stała równowagi reakcji LDH są kluczowymi elementami twierdzenia, że La-jest głównym produktem końcowym glikolizy w zasadniczo wszystkich warunkach metabolicznych. Mówiąc najprościej, za każdym razem, gdy glikoliza działa, niezależnie od miejscowego napięcia tlenu, La-powstaje w większości rodzajów tkanek. Jednak ilość wytwarzanego i faktycznie nagromadzonego La (tj. zwiększonego) może być zmieniana przez czynniki, takie jak napięcie O2, tempo metabolizmu, dostępna aktywność mitochondrialna i inne czynniki.

losy pirogronianu

potencjalne losy pirogronianu są wymienione poniżej. Proponujemy, aby żaden z tych procesów nie przebiegał w tempie odpowiadającym początkowej konwersji pirogronianu do La−, zapewniając tym samym, że La− jest zawsze końcowym produktem glikolizy.

1. Wypływ z komórki głównie przez transportery monokarboksylanowe (MCT). Jednak La – jest zawsze obecny w wyższym stężeniu niż pirogronian i odejdzie z komórek szybciej niż pirogronian.

2. Konwersja do alaniny poprzez zbliżoną do równowagi reakcję aminotransferazy alaninowej, która ma stałą równowagi około 1 (Tiidus et al., 2012), więc stężenie alaniny powinno być zbliżone do stężenia pirogronianu, a konwersja pirogronianu do alaniny nie powinna umniejszać konwersji pirogronianu do La−.

3. Reakcje glukoneogenne / Glikoneogenne. W tkankach glukoneogennych pirogronian może być przekształcony w szczawiooctan w reakcji katalizowanej przez karboksylazę pirogronianową (Pascoe i Gladden, 1996). W glikoneogenezie mięśni szkieletowych pirogronian może być przekształcony w jabłczan z katalizą przez enzym jabłkowy (Pascoe i Gladden, 1996) lub bardziej prawdopodobny do fosfoenolopirogronianu poprzez odwrócenie reakcji kinazy pirogronianowej (Donovan i Pagliassotti, 2000). Reakcje te stanowią „odwrócenie” glikolizy i zaczynają się od La -, naturalnego produktu końcowego glikolizy. W mózgu glikogen jest najbardziej obfity w astrocytach i Rzadki do nieistotnego w neuronach (Cataldo and Broadwell, 1986). Chociaż karboksylaza pirogronianowa ulega ekspresji w hodowanych komórkach astroglialnych, oligodendrocytach, komórkach mikroglialnych i ependymocytach(Murin i in., 2009), nie jesteśmy świadomi żadnych informacji na temat zdolności którejkolwiek z tych komórek do syntezy glikogenu z La−.

4. Transport przez wewnętrzną błonę mitochondrialną z późniejszą konwersją do acetylo-CoA poprzez reakcję dehydrogenazy pirogronianowej (PDH), a następnie wejście do cyklu kwasu trikarboksylowego i utlenianie. Pirogronian przenika przez wewnętrzną błonę mitochondrialną poprzez prostą dyfuzję i ułatwioną dyfuzję; transportery są MCT (Hashimoto et al., 2006) i mitochondrialny nosiciel pirogronianu (Divakaruni i Murphy, 2012). W przypadku ciągłego utleniania pirogronianu, transport NADH do matrycy mitochondrialnej przez transfery jabłczanu-asparaginianu i fosforanu glicerolu jest równie ważny jak transport pirogronianu.

stała obecność La− i jej kumulacja w okresach stymulacji glikolitycznej jest dowodem na to, że reakcja LDH przeważa nad tymi alternatywnymi losami pirogronianu.

Rysunek 1 ilustruje model metabolizmu wewnątrzkomórkowego, który nazywamy „transferem mleczanów cytozolu do mitochondriów”; jego pochodzenie można prześledzić na podstawie przeglądu metabolizmu La przez Stainsby i Brooks (1990). Ze względu na wysoką aktywność LDH i stałą równowagi daleko w kierunku La−, La− jest zawsze dominującym wynikiem glikolizy. Jednak tworzenie La-nie jest synonimem la-akumulacji i wzrosła. Mitochondria stanowią pochłaniacz pirogronianu i w Warunkach powolnej aktywności glikolitycznej z dużą ilością O2 utlenianie w większości komórek jest wystarczające, aby ściśle dopasować produkcję przez glikolizę; transmembrane La− flux będzie się różnić między powolnym uwalnianiem a powolnym wychwytem, przy czym uwalnianie jest bardziej typowym stanem. W sposób analogiczny do kinazy kreatynowej i wahadła fosfokreatyny, LDH utrzymuje pirogronian i La− w równowadze w cytozolu komórkowym. W tym scenariuszu La-jest podstawowym gatunkiem, który podróżuje do sąsiedztwa siateczki mitochondrialnej, najprawdopodobniej do przestrzeni międzybłonowej, w której LDH jest przyłączony do zewnętrznej strony wewnętrznej błony mitochondrialnej (Hashimoto et al., 2006; Gladden, 2008). Tutaj La-przekształca się w pirogronian w celu wejścia do mitochondriów, biorąc pod uwagę względny „zlew” dla pirogronianu. Jednocześnie NADH jest regenerowane w wyniku odwrócenia reakcji LDH, a jego para elektronów jest transportowana przez wewnętrzną błonę mitochondrialną przez cząsteczki jabłczanu-asparaginianu i fosforanu glicerolu. Ważną różnicą od promu fosfokreatyny jest to, że dwa kluczowe składniki, La – i pirogronian, w przeciwieństwie do fosfokreatyny, mogą przenikać przez błonę osocza i opuszczać komórkę.

paradygmat cytozolu do mitochondriów zakłada, że La-zawsze powstaje podczas glikolizy, nawet jeśli La-nie gromadzi się i jest stabilny. Oczywiście, jeśli O2 jest tak niski, że fosforylacja oksydacyjna jest hamowana, to produkcja La przekroczy szybkość, z jaką metabolizm oksydacyjny może wykorzystywać pirogronian i NADH, powodując wzrost i La− efflux. Ponadto, jeśli aktywność glikolityczna wzrośnie nawet przy dużym poziomie O2, jak w mięśniach szkieletowych kurczących się z umiarkowaną intensywnością lub być może w aktywowanych astrocytach (Pellerin i Magistretti, 2011), produkcja La nie będzie dopasowana do utleniania pirogronianu i wzrośnie, podobnie jak transport La Z komórki. Podobnie, jeśli aktywność enzymu glikolitycznego zostanie wzmocniona i / lub funkcja mitochondrialna (aktywność enzymu oksydacyjnego) zostanie obniżona w taki sposób, że glikoliza będzie faworyzowana nad utlenianiem, nastąpi ciągłe niedopasowanie między produkcją La a późniejszą pirogronianem i utlenianiem NADH, co spowoduje podwyższenie i odpływ La. Ta ostatnia sytuacja jest obserwowana w komórkach nowotworowych „Warburga” (Semenza, 2008)i u pacjentów z POChP podczas ćwiczeń całego ciała in vivo (Maltais i wsp ., 1996).

przy treningu wytrzymałościowym zwiększa się zawartość mitochondriów mięśni szkieletowych (Holloszy i Coyle, 1984), a teraz istnieje większy zlew pirogronianu. Zwiększona mitochondrialna aktywność oksydacyjna wymaga niższych poziomów stymulatorów (np. ADP) dla określonego tempa fosforylacji oksydacyjnej; te same bodźce są allosterycznymi stymulatorami kluczowych enzymów glikolitycznych, więc glikoliza jest zmniejszona. Dodatkowo, jeśli hamowany jest transport la-membrany, szczególnie w komórkach, które już mają niedopasowanie, w którym glikoliza jest faworyzowana nad metabolizmem oksydacyjnym, jest prawdopodobne, że komórka wzrośnie z potencjalnie szkodliwym wpływem na komórkę (Le Floch et al., 2011). Ponadto silne hamowanie całkowitej aktywności LDH w komórkach glikolitycznych powinno zapobiegać równowadze, a tym samym zmniejszać produkcję La, akumulację i wypływ (Fantin i in., 2006). Jednak efekt zmiany wzorca izoenzymu LDH niezależnie od hamowania lub zmniejszenia całkowitej aktywności LDH wciąż nie został w pełni rozwiązany (Downer et al., 2006).

przyszłe kierunki: wpływ izoformy LDH i zastosowania w metabolizmie nowotworów

Jaki wpływ ma izoforma LDH i jak można tę wiedzę zastosować w leczeniu chorób o zmienionym metabolizmie, takich jak nowotwory?

Po pierwsze, LDH jest enzymem tetramerycznym złożonym z dwóch podjednostek białkowych o łącznej wartości około 135 kDa (Cahn i wsp ., 1962). Tetramer może składać się jako pięć oddzielnych izoenzymów, tworząc wszystkie kombinacje formy m (mięśniowej) (produkt genu Ldh-A) lub formy H (serca) (produkt genu LDH-B) wytwarzając: M4 (= A4 = LDH5), M3H1 (= A3B1 = LDH4), M2H2 (= A2B2 = LDH3), M1H3 (= A1B3 = LDH2) i H4 (= B4 = LDH1). Wyniki badań in vitro wskazują na różne właściwości kinetyczne w odniesieniu do powinowactwa do substratu i hamowania tych izoenzymów. Izoenzymy zdominowane przez M mają 3,5-7 razy wyższe wartości Km dla pirogronianu i La niż formy zdominowane przez H. Ponadto, typy H4 są hamowane przez pirogronian w stężeniach powyżej ~0,2 mM, podczas gdy typy M4 mają niewielki wpływ na stężenia pirogronianu tak wysokie, jak 5 mM (Plagemann i wsp., 1960; Stambaugh and Post, 1966; Quistorff and Grunnet, 2011b). Izoenzym H4 jest hamowany przez ponad 20-40 mM, podczas gdy izoenzym M4 jest mniej hamowany przez wysokie (Stambaugh and Post, 1966). Punkty te zostały zaproponowane jako dowód na funkcjonalne różnice w metabolizmie komórkowym różnych tkanek z formami serca promującymi utlenianie, podczas gdy formy mięśni ułatwiają tworzenie La− (Cahn et al., 1962). Dystrybucja izoenzymu LDH występującego w naturze odpowiada tym cechom określonym in vitro. Na przykład, glikolityczne, glikolityczne włókna mięśni szkieletowych typu II mają większy udział izozymu LDH typu M, podczas gdy mięśnie szkieletowe typu i, utleniające, mają większy udział izozymu LDH typu H (Van Hall, 2000). Trening wytrzymałościowy zmniejsza udział izoenzymu LDH typu M w wyćwiczonych mięśniach (Van Hall, 2000). W mózgu astrocyty (które mają wyższy metabolizm glikolityczny) mają większy udział izoenzymu LDH typu M, podczas gdy neurony (które mają wyższy metabolizm oksydacyjny) mają większy udział izoenzymu LDH typu H (Schurr, 2006; Pellerin and Magistretti, 2011). W nowotworach glikolityczne komórki typu „Warburg” mają większy udział izoenzymu LDH typu M, podczas gdy bardziej oksydacyjne komórki nowotworowe mają większy udział izoenzymu LDH typu H (Semenza, 2008). Tak więc poszlaki wzorców dystrybucji izoenzymu LDH pokrywają się z postrzeganą funkcją izoenzymów LDH określoną in vitro.

dowody przytoczone powyżej doprowadziły do wniosku, że wzór izoenzymu LDH jest czynnikiem sprawczym w metabolizmie La. W celu dalszego wyjaśnienia roli podziału izoenzymu LDH jako koordynatora metabolizmu La, Summermatter et al. (2013) podjął badania mające na celu zbadanie roli koaktywatora receptora γ aktywowanego przez proliferator peroksysomów 1α (PGC-1α) jako regulatora ekspresji podtypu izoenzymu LDH. PGC-1α jest znana jako ważna w koordynacji metabolizmu energetycznego komórek (Wu et al., 1999). W odpowiedzi na różne bodźce PGC-1α stymuluje biogenezę mitochondriów, promuje przejście mięśni szkieletowych do bardziej oksydacyjnego fenotypu i przyczynia się do zmiany metabolizmu węglowodanów i lipidów (Liang and Ward, 2006).

(2013) badali transgeniczne myszy PGC-1α specyficzne dla mięśni, a także myszy nokautujące PGC-1α i odkryli (1) niższą krew u zwierząt transgenicznych i wyższą krew u zwierząt nokautujących w odpowiedzi na ćwiczenia wytrzymałościowe oraz (2) zmniejszoną ekspresję LDH typu M u zwierząt transgenicznych i zmniejszoną LDH typu H u zwierząt nokautujących. Autorzy Ci wnioskowali, jak twierdzi ich Tytuł, że „mięsień szkieletowy PGC-1 α kontroluje homeostazę całego ciała poprzez zależną od estrogenu receptora α aktywację LDH B i represję LDH A.”Ich zdaniem, wzór izoenzymu LDH jest głównym graczem w metabolizmie całego organizmu La -.

istnieją jednak niedoceniane upomnienia dotyczące funkcji izoenzymu LDH i ich potencjalnej roli w metabolizmie. Po pierwsze, wyżej wymienione właściwości kinetyczne izoform LDH oznaczono in vitro w temperaturze 20 lub 25°C, a wartości Km dla pirogronianu zwiększają się wraz z temperaturą, około dwukrotnie w temperaturze 37°C w porównaniu z 25°C (Latner i wsp., 1966; Quistorff i Grunnet, 2011b). Wcześniej Newsholme and Leech (1983), Van Hall (2000), Newsholme (2004), Gladden (2008) oraz Quistorff and Grunnet (2011a), podniosły istotne pytania dotyczące roli profili izoenzymu LDH w produkcji La vs. utylizacji, zauważając, że: (1) enzymy nie zmieniają stałej równowagi reakcji; (2) reakcja LDH jest zbliżona do równowagi, minimalizując efekty allosteryczne; (3) różnice w Funkcja izoenzymu LDH in vivo jest prawdopodobnie dość mała ze względu na wyższe temperatury fizjologiczne i wiązanie się ze strukturami lub innymi białkami; (4) stężenia La− i pirogronianu potrzebne do hamowania LDH in vitro są znacznie wyższe niż najwyższe stężenia obserwowane in vivo; oraz (5) hamowanie LDH in vitro może być spowodowane śladami postaci enolowej pirogronianu, które są mniej prawdopodobne w warunkach in vivo.

chociaż Summermatter i in. (2013) Państwa z przekonaniem, że wzór izoform LDH jest głównym czynnikiem w całym organizmie la-metabolizm, istnieje fatalna wada w ich konstrukcji. Zignorowali fakt, że transgeniczne myszy PGC-1 α zwiększają proliferację mitochondriów i enzymy fosforylacji oksydacyjnej, podczas gdy myszy NOKAUTUJĄCE PGC-1α mają znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy cytochromowej i syntazy cytrynianowej (Arany i in., 2005). Naszym zdaniem te zmiany w funkcji mitochondriów, wcześniej odnotowana wysoka całkowita aktywność LDH niezależnie od wzoru izoenzymowego i zbliżony do równowagi charakter tej reakcji sprawiają, że wnioski Summermatter et al. (2013) untenable. Dlatego wnioskujemy, że dokładne fizjologiczne i biochemiczne role izoenzymów LDH in vivo pozostają do ostatecznego wyjaśnienia.

wreszcie, jeśli chodzi o metabolizm nowotworów, zrozumienie, że La− jest końcowym produktem glikolizy, ma kluczowe znaczenie w projektowaniu interwencji ukierunkowanych na nowotwory. Krótko mówiąc, eksperymenty Cori i Cori (1925) oraz Warburg et al. (1927) pokazał, że guzy wydają się być chętnie spożywa glukozę i produkcji La -. Późniejsze dogmaty w metabolizmie nowotworów utrzymywały, że guzy wykazują „efekt Warburga”, produkując i eksportując La−. Jednak teraz wiemy, że nie tylko różne typy nowotworów radzą sobie z La− inaczej (niektórzy są producentami netto, inni są konsumentami netto), ale nawet w obrębie jednego guza może występować przemieszczanie się między różnymi typami komórek; komórka do komórki la− shuttle (Semenza, 2008). Wiele komórek nowotworowych jest ubogimi konsumentami mleczanów (Sonveaux et al., 2008) wywołując spekulacje, że a La–protected hypoglycemia może być terapeutyczna (Nijsten and van Dam, 2009). W przeciwieństwie do tego, niektóre nowotwory chętnie wykorzystują La – jako paliwo i reagują na dodatkowe La-ze zwiększoną proliferacją i unaczynieniem, prawdopodobnie bezpośrednim wynikiem zwiększenia regulacji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i indukowanego hipoksją czynnika 1α (HIF-1α). W ostatnich badaniach na zwierzęcym modelu mięsaka, Goodwin et al. (2014) poinformował, że La-drive sarcomagenesis przy braku hipoksji. O dziwo, nasze rozumienie metabolizmu La w nowotworach pozostaje niespokojne prawie 90 lat po pierwszych badaniach Warburga.

wnioski

nasze rozumienie La− formacji zmieniło się drastycznie od czasu jej odkrycia. Tradycyjnie uważa się, że pirogronian jest produktem końcowym glikolizy, gdy występuje O2, A La− produktem końcowym w okresach dysoksji. Pod koniec XX wieku i na początku XXI wieku odkryto, że O2 nie ogranicza się do fosforylacji oksydacyjnej w większości warunków komórkowych, A La− jest rzeczywiście produkowany nawet wtedy, gdy nie ma ograniczeń w szybkości dostarczania O2 do mitochondriów. Dalsza refleksja nad aktywnością enzymu LDH i stałą równowagi jego reakcji wysuwa tezę, że La-jest podstawowym produktem końcowym glikolizy w większości, jeśli nie we wszystkich warunkach metabolicznych w większości komórek. Rola różnych izoenzymów LDH w metabolizmie nie jest tak wyraźnie widoczna, jak sugeruje większość badaczy, i wnioskujemy, że ich dokładna funkcja pozostaje nieodkryta. Czy mamy rację co do transferu mleczanów cytozolu do mitochondriów, jak opisano tutaj, i niepewna rola izoform LDH będzie trudna do oceny w warunkach in vivo. Jednym z podejść jest modelowanie in silico. Zrozumienie dokładnych mechanizmów glikolizy i metabolizmu La nie tylko pogłębi nasze zrozumienie metabolizmu w zdrowych tkankach, ale także użyczy wglądu w chore lub uszkodzone tkanki, z najbardziej oczywistymi zastosowaniami są obłąkany metabolizm węglowodanów obecny w komórkach nowotworowych (Vander Heiden et al., 2009) i metabolizm mózgowy po urazowym urazie mózgu (Brooks and Martin, 2014).

Oświadczenie o konflikcie interesów

autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek relacji handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.