Farmakologia i toksykologia: leczenie trucizn – zatrucie metanolem

czy ten pacjent ma zatrucie metanolem?

opis problemu

metanol jest wysoce toksycznym alkoholem, który znajduje się w różnych produktach komercyjnych, w tym w płynie przeciw zamarzaniu, płynie do wycieraczek, niektórych paliwach do samochodów wyścigowych, rozcieńczalniku do farb i paliwie stałym w puszkach do utrzymywania ciepła żywności. W 2009 r. odnotowano 10 zgonów w wyniku narażenia na metanol w 1958 r. (wykres 1). Szacowana minimalna dawka śmiertelna dla dorosłych wynosi około 15-30 ml. Istnieją również doniesienia o pacjentach, którzy przeżyli spożycie powyżej 400 ml bez następstw.

Rysunek 1.

objawy przedmiotowe i podmiotowe

Rysunek 2 przedstawia ważne wyniki zatrucia metanolem. Większość skutków klinicznych zatrucia metanolem wynika z gromadzenia mrówczanu. Zanim jest metabolizowany, głównym efektem metanolu jest spowodowanie depresji ośrodkowego układu nerwowego. Jest to krótki czas trwania, po którym następuje okres utajony. Okres utajony, który trwa od 14 do 18 godzin, wynika z czasu, jaki dehydrogenaza alkoholowa potrzebuje do metabolizowania metanolu do mrówczanu i do gromadzenia mrówczanu. Okres utajony wydłuża się podczas jednoczesnego przyjmowania etanolu lub leczenia fomepizolem.

Rysunek 2.

Rokowanie w zatruciu metanolem zależy od występowania efektów kumulacji mrówczanu, a u pacjentów z ciężką kwasicą, drgawkami lub śpiączką spowodowaną mrówczanem występuje zwiększona śmiertelność w porównaniu z pacjentami, u których nie występują te objawy. Kwasica metaboliczna może być ciężka i mieć pH < 7.0 okazał się najsilniejszym predyktorem śmiertelności. U pacjentów z pH < 7,0 śmiertelność jest 20 razy większa niż u pacjentów z pH > 7,0.

działania na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) na tym etapie mogą obejmować bóle głowy, letarg, drgawki, majaczenie i śpiączkę. Badania autopsji pacjentów, którzy umierają z powodu zatrucia metanolem pokazują, że centralny układ nerwowy jest bardzo podatny na toksyczne działanie metanolu. Zmiany patologiczne stwierdzone podczas autopsji obejmowały obrzęk mózgu, krwotok mózgowy i martwicę krwotoczną stwierdzono u większości pacjentów. U pacjentów z drgawkami lub śpiączką śmiertelność jest ponad 10-krotnie większa niż u pacjentów bez tych objawów. Stężenie metanolu w surowicy krwi ma bardzo małą wartość prognostyczną dla permanentnych zmian wzrokowych lub śmierci.

Większość długotrwałej zachorowalności z powodu zatrucia metanolem jest związana z toksycznym działaniem na siatkówkę i OUN. Te zmiany patologiczne zwykle utrzymują się długo po spożyciu toksyny. Objawy oczne mogą być wyraźne i mogą obejmować światłowstręt, mrok środkowy, wady pola widzenia, nieruchome źrenice i trudności z adaptacją światła. Wykazano również, że dysfunkcja źrenic jest silnym predyktorem śmiertelności.

efekty OUN mogą obejmować obustronną martwicę krwotoczną skorupy ze ślepotą, śpiączką lub śmiercią. Nagła śmierć nastąpiła z powodu obrzęku mózgu po krwotoku, a wielu autorów zaproponowało, że heparyna stosowana w dializie może zwiększać to ryzyko. Pacjenci, którzy przeżyli, mogą rozwinąć zespół podobny do parkinsonizmu lub polineuropatię jako późne następstwa zatrucia i te konsekwencje zatrucia mogą utrzymywać się długo. Inne objawy ogólnoustrojowe mogą obejmować nudności, wymioty, obfite pocenie się i ból brzucha. Ból brzucha może być spowodowany zapaleniem trzustki.

jakie testy wykonać?

nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

objawy dna oka mogą obejmować przekrwienie, obrzęk dysku i zanik optyki. Wyniki badań ocznych wynikają z bezpośredniego cytotoksycznego wpływu mrówczanu na siatkówkę

szczeliny anionowej

najbardziej widoczną nieprawidłowością laboratoryjną w zatruciu metanolem jest kwasica szczeliny anionowej. Kwasica jest spowodowana gromadzeniem mrówczanu z metabolizmu metanolu i zwiększeniem produkcji mleczanu (patrz ryc. 3). Jak stwierdzono powyżej, ciężka kwasica (tj. pH < 7.0) sugeruje późną prezentację potencjalnie śmiertelnego połknięcia i jest najsilniejszym wskaźnikiem śmiertelności. Pacjent, który prezentuje się wcześnie po spożyciu lub później po spożyciu z etanolem, może mieć niewielką kwasicę lub nie, co znacznie utrudnia diagnozę zatrucia metanolem. Ci sami pacjenci czerpią największe korzyści z hamowania dehydrogenazy alkoholowej, ponieważ spożywany metanol nadal musi być metabolizowany do mrówczanu, aby uzyskać jego toksyczny efekt. Ci pacjenci mają zwykle znacznie lepsze rokowanie.

Rysunek 3.

szczelina Osmolarna

metanol wytwarza również szczelinę osmolarną. Stężenie w surowicy 32 mg / dL zwiększa zmierzoną osmolarność w surowicy o 10 mOsm/kg, a stężenie metanolu w surowicy można oszacować przez pomnożenie szczeliny osmolarnej przez 3,2 (Fig.4). Wysoki poziom metanolu w surowicy powinien zatem powodować różnicę między obliczoną osmolarnością w surowicy a zmierzoną osmolarnością poprzez obniżenie temperatury zamarzania.

jednak pacjenci z zatruciem metanolem mogą mieć normalną lukę (< 10 mOsm / kg), jeśli występują późno po spożyciu i metanol został przekształcony w mrówczan. Mrówczan nie przyczynia się do osmolarności surowicy, ponieważ jest równoważony przez sód, który jest zawarty w obliczonej osmolarności. Z tego powodu szczelina osmolarności powinna być stosowana w celu wsparcia diagnozy zatrucia metanolem, ale nie jest wystarczająco wrażliwa, aby wykluczyć zatrucie, gdy nie ma luki.

Rysunek 4.

Jak należy leczyć pacjentów z zatruciem metanolem?

diagnoza

Szacowanie stężenia w surowicy w zatruciu metanolem

jak omówiono powyżej, alkohole wytwarzają lukę osmolarną, gdy są obecne w surowicy w znacznych ilościach. Chociaż istnieją pewne ostrzeżenia, które należy zauważyć przy jego użyciu, szczelina osmolarna może być wykorzystana do oszacowania stężenia alkoholi w surowicy. Jeśli należy pamiętać, że szczelina osmolarna może mieć dość niską swoistość i czułość w wykrywaniu zatrucia alkoholowego z powodu zmian w normalnej luce w populacji ogólnej, może to być pomocne jako szybki sposób oszacowania stężenia środka odurzającego w surowicy. Nie należy go stosować jako jedynego kryterium decydującego o strategii leczenia w przypadku możliwego zatrucia jednym z alkoholi, ale może być przydatny, gdy inne dane kliniczne potwierdzają diagnozę Rysunek 4 opisuje zastosowanie szczeliny osmolarnej do oszacowania poziomu środka odurzającego alkoholem w surowicy. Należy się spodziewać, że wzrost szczeliny osmolarnej o 10 mOsm/L będzie spowodowany stężeniem leku wymienionego w tabeli. Na przykład, gdyby metanol powodował wzrost szczeliny osmolarnej o 10 mOsm / l, oczekiwane stężenie metanolu wyniosłoby 32 mg / dL. Aby oszacować stężenie wymienionego środka, szczelinę osmolarną podzieloną przez 10 mnoży się przez czynnik wymieniony w tabeli dla konkretnego alkoholu.

ważne jest, aby pamiętać, że mała luka nie zawsze oznacza niskie ryzyko zatrucia. Po pierwsze, różnica będzie lekceważyć stężenia w surowicy u niektórych osób, które zaczynają z niską osmolarnością w surowicy. Po drugie, Luka spadnie, gdy alkohol jest metabolizowany, a w przypadku glikolu etylenowego i metanolu metabolity są toksyczne i dlatego pacjent z małą luką może nadal mieć wskazania do agresywnej terapii, w tym dializy.

Postępowanie w nagłych wypadkach

leczenie wspomagające

leczenie wspomagające zatrucie metanolem obejmuje ochronę dróg oddechowych, wspomaganie krążenia,korektę zaburzeń metabolicznych i kontrolę napadów padaczkowych.Wodorowęglan jest wskazany u pacjentów z pH < 7.3. Nie przeprowadzono rygorystycznych badań dotyczących stosowania u ludzi, ale wykazano, że zwiększa metabolizm mrówczanu do dwutlenku węgla i wody nieożywionej. Lek można podawać dożylnie w dawce 50 mg co 4 godziny przez 5 dni, a następnie raz na dobę. Pacjentom z objawami należy podać dożylnie jedną dawkę 1 mg/kg kwasu folinowego.

leczenie wodorowęglanami

dożylne płyny na bazie wodorowęglanów należy podawać wszystkim pacjentom z kwasicą spowodowaną zatruciem metanolem, chyba że istnieją przeciwwskazania do podania objętości. Stosowanie płynów na bazie wodorowęglanów może pomóc pacjentom na dwa sposoby. Często pacjenci będą przedstawiać z pewnym stopniem zmniejszenia objętości i objętość zastąpienia pomoże utrzymać czynność nerek i pozwalają na klirens nerkowy metanolu i mrówczanu. Wodorowęglan jest również wskazany u pacjentów z pH < 7.3 w celu skorygowania kwasicy.

korekta kwasicy zmniejszy stosunek kwasu mrówkowego do mrówczanu. Kwas mrówkowy ma prawdopodobnie większy toksyczny wpływ na mitochondrialną oksydazę cytochromu niż mrówczan. Dlatego w kwasicy zwiększony stosunek kwasu mrówkowego do kwasu foliowego przyczynia się do spadku pH w surowicy poprzez promowanie produkcji mleczanów. W porównaniu z mrówczanem, kwas mrówkowy ma również większy toksyczny wpływ na OUN i tkankę oczną ze względu na jego zdolność do przenikania przez błonę komórkową. W kilku badaniach zaobserwowano korelację między poprawą toksyczności ocznej i OUN a korekcją kwasicy w zatruciu metanolem.

leczenie

Etanol

Etanol był stosowany jako inhibitor dehydrogenazy alkoholowej w zatruciu metanolem przez 50 lat, ale nie został zatwierdzony przez FDA. Standardowa dawka nasycająca etanolu wynosi 0,6 g / kg, po której następuje stały wlew w celu utrzymania stężenia etanolu we krwi w zakresie od 100 do 200 mg/dl. Średnia dawka podtrzymująca etanolu wynosi 100 mg / kg/h, ale jest znacznie wyższa w przypadku alkoholików i musi być również zwiększona podczas dializy pacjenta. Stężenie etanolu we krwi należy sprawdzać co 1 – 2 godziny, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego, a następnie co 2-4 godziny (rycina 6). Potencjalne niekorzystne skutki etanolu obejmują depresję ośrodkowego układu nerwowego, hipoglikemię, depresję oddechową i aspirację.

Rysunek 5.

Figure 6.

Fomepizole

Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepizol należy kontynuować aż do osiągnięcia stężenia metanolu w surowicy < 20 mg/dl, a u pacjenta występuje bezobjawowość przy prawidłowym pH w surowicy. fomepizol jest usuwany podczas dializy i dlatego należy podawać go co 4 godziny podczas dializy (rycina 7).

wnioski

Rysunek 7.

hamowanie dehydrogenazy alkoholowej – etanolu i fomepizolu

głównym celem leczenia zatrucia metanolem jest ograniczenie kumulacji hormonu. Osiąga się to poprzez hamowanie dehydrogenazy alkoholowej za pomocą etanolu lub fomepizolu. Oba wykazały spowolnienie metabolizmu metanolu do mrówczanu. Jedno z tych dwóch odtrutek należy jak najszybciej zastosować, aby zapobiec wytwarzaniu mrówczanu.Wskazania do stosowania etanolu lub fomepizolu obejmują poziom serum > 20 mg/dL, wysoką szczelinę osmolarną po spożyciu metanolu lub wysoki wskaźnik podejrzenia zatrucia metanolem u krytycznie chorych (ryc. 5).

podczas dializy należy zwiększyć dawkę obu inhibitorów dehydrogenazy alkoholowej.

fomepizol może być preferowanym antidotum w zatruciu metanolem, ponieważ poziomy nie muszą być przestrzegane, ma mniej skutków ubocznych, nie powoduje dalszej sedacji i ma znacznie prostszy schemat dawkowania zarówno z jednoczesną dializą, jak i bez niej. Wreszcie, ze względu na niski profil działań niepożądanych, niektórzy pacjenci leczeni fomepizolem mogą nie wymagać obserwacji na oddziale intensywnej terapii, jeśli są stabilni bez istotnej kwasicy. Inne badania wykazały wzrost kosztów przy stosowaniu fomepizolu i zalecają stosowanie etanolu, jeśli jest to możliwe. W przypadku obu antidotum leczenie należy kontynuować do momentu, gdy stężenie metanolu będzie niewykrywalne lub oba objawy i kwasica ustąpią, a stężenie wynosi < 20 mg/dL.

hemodializa

metanol podobnie jak pozostałe alkohole (np. alkohol etylowy, glikol etylenowy i alkohol izopropylowy) mają właściwości leku, które pozwalają na szybkie usunięcie za pomocą hemodializy. Wszystkie mają niską masę cząsteczkową, są hydrofilowe, mają małe Vd i szybko równoważą się z przestrzenią wewnątrznaczyniową. Właściwości leków tych związków przedstawiono na fig. 8. Toksyczność etanolu zwykle nie wymaga hemodializy, ponieważ większość pacjentów wyzdrowieje po zastosowaniu samych środków wspomagających.

Rysunek 8.

szacowanie czasu dializy

podobnie jak wszystkie alkohole, metanol ma małą Vd i szybką równowagę z przestrzenią naczyniową, dlatego jego eliminacja jest ściśle zgodna z kinetyką pierwszego rzędu podczas dializy.

eliminacja wszystkich alkoholi będzie następować według wzoru na kinetykę pierwszego rzędu:

C1/C0 = e-kt/V

Jeśli określimy końcowe stężenie C1, które chcemy osiągnąć, możemy rozwiązać dla czasu wymaganego do uzyskania tego końcowego stężenia dializy:

t (min) = – ln (C1 /C0) x Vd(L) / k (L/min)

jako przykład, jeśli 100 kg człowiek ma metanol połknięcia z poziomem 80 mg/dL i chcemy wykonać dializy z błoną, która może dostarczyć K = 0,3 l/min, aż jego poziom jest mniejszy niż 20 mg/dL następnie

T = – ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L/min = 277 min = 4 godz. 37 min

należy pamiętać, że oszacowanie to nie uwzględnia endogennego klirensu alkoholu i dlatego będzie przeceniać czas potrzebny, jeśli pacjent ma znaczny klirens nerkowy.

wskazania

hemodializa Skutecznie usunie zarówno metanol, jak i kwas mrówkowy i pomoże skorygować kwasicę widoczną w zatruciu metanolem. Należy go rozważyć u każdego pacjenta z ciężką kwasicą lub innymi opornymi na leczenie zaburzeniami metabolicznymi, wysokimi stężeniami mrówczanów, drgawkami, zmianami widzenia, zaburzeniami dna oka lub zmianami stanu psychicznego (rycina 9). Tradycyjnym wskazaniem do dializy był poziom metanolu > 50 mg/dL. Jednak ze względu na dostępność fomepizolu, mniej toksycznego antidotum w porównaniu z etanolem, a ponieważ poziom metanolu w surowicy nie był związany z trwałymi zmianami wzrokowymi lub śmiercią, niektórzy autorzy argumentowali, że sam wysoki poziom metanolu nie jest już wskazaniem do dializy, jeśli nie ma innych wskazań do dializy. Wstrzymanie dializy u pacjentów z wysokim poziomem metanolu powinno być rozważane tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie następujące warunki:

rycina 9.

hemodializa może utrudniać utrzymanie odpowiedniego poziomu etanolu, a wielu autorów opisało stosowanie roztworów dializatu wzbogaconego etanolem. Hemodializę należy kontynuować do czasu, aż stężenie metanolu w surowicy będzie niewykrywalne lub pacjent uzyska prawidłowe pH w surowicy i stężenie < 20 mg/dL. Jeśli szybka metoda określania poziomu metanolu nie jest dostępna, szczelinę osmolarną można zastosować jako poziom zastępczy I w takim przypadku należy przeprowadzić dializę do momentu, gdy szczelina spadnie do normy.

w przypadku bardzo wysokich poziomów metanolu leczonych wysokowydajną dializą może wystąpić niewielkie odbicie (< 20 mg/dL). Z tego powodu inhibitor dehydrogenazy alkoholowej należy kontynuować przez kilka godzin po zakończeniu dializy i Ponownie sprawdzić poziom metanolu. Patrz szacowanie czasu dializy w przypadku zatrucia alkoholem powyżej, aby uzyskać przykład przybliżenia niezbędnego czasu dializy.

1. Pacjent otrzymuje fomepizol.

2. Pacjent jest stabilny klinicznie, przytomny i czujny.

3. Pacjent ma prawidłową czynność nerek.

4. Wodorowęglan w surowicy i szczelina anionowa w normie.

5. Nie ma dowodów na uszkodzenie narządu końcowego, takie jak zmiany wzrokowe lub fundiscopic.

pacjenci z wysokim stężeniem metanolu, którzy nie są leczeni dializą, powinni być uważnie obserwowani pod kątem rozwoju kwasicy lub zmian widzenia, które wskazywałyby na konieczność pilnej dializy.

szczegóły dotyczące recepty na dializę

stałe klirens z membranami o wysokiej wydajności wynosiły aż 250 ml/min zarówno dla mrówczanu, jak i metanolu. Podczas hemodializy należy zwiększyć dawkę zarówno etanolu, jak i fomepizolu.

powikłania

istnieje kilka ważnych możliwych powikłań hemodializy w zatruciu metanolem. Najbardziej drastycznym powikłaniem jest krwotok mózgu. Ryzyko to może wynikać z połączenia obustronnego niedokrwienia mózgu zwojów podstawnych, które może wynikać z toksyczności mrówczanu i stosowania heparyny podczas dializy. Nie jest jasne, czy unikanie heparyny podczas dializy zmniejszyłoby ryzyko krwotoku mózgu, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania heparyny w zatruciu metanolem.

Hipofosfatemia jest dość częstym powikłaniem długotrwałej hemodializy w przypadku zatrucia metanolem. Fosforan może być podawany obwodowo lub można zastosować dializat wzbogacony fosforanem. Jak stwierdzono powyżej, hemodializa może prowadzić do niewystarczającego stężenia inhibitora dehydrogenazy alkoholowej, jeśli dawka antidotum nie zostanie zwiększona podczas leczenia.

jakie są dowody?

Abramson, S, Singh, AK. „Leczenie zatruć alkoholowych: glikol etylenowy, metanol i izopropanol”. . vol. 9. 2000. 695-701

Kraut, ja, Kurtz, I. „toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management”. . vol. 3. 2008. 208-225

Lynd, LD, Richardson, KJ, Purssell, RA, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ML. „An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol otrucie”. . vol. 8. 2008. PP. 5

Hunderi, OH, Hovda, ke, Jacobsen, D. ” Use of the osmolal gap to guide the start and duration of dialize in metanol trut „. . vol. 40. 2006. 2010-01-24 19: 40

Singh, a, Samson, R, Girdha, A. „Portret odurzonego metanolem mózgu”. . vol. 124. 2011. 125-127

Barceloux, DG, Bond, GR, Krenzelok, EP, Cooper, H, Vale, JA. „The American Academy of Clinical Toxicology Ad Hoc Committee on the Treatment Guidelines for metanol, P: American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of metanol otrucie”. . vol. 40. 2002. 2010-01-24 19: 41: 44

Brent, J. „Fomepizole for ethylene glycol and metanol Poison”. New England Journal of Medicine. vol. 360 . 2009. 2216-2223

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, J, Rumack, BH, Heard, SE. 2009 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (Npds) (ang.). Clin Toxicol (Phila). vol. 45. 2009. 815-917

Paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddam, H, Brahmi, N, Afshari, R, Sandvik, L, Jacobsen, D. „Risk factors related to poor outcome after methanol triture and the relation between outcome and antidotes–a multicenter study”. Clinical Toxicology: The Official Journal of the American Academy of Clinical Toxicology & European Association of Poisons Centres & Clinical Toxicologists. vol. 50. 2012. 823-31 Nowszy przegląd przypadków z ciężkim zatruciem metanolem, który zbadał czynniki ryzyka dla słabego wyniku. Potwierdza to wcześniejsze badania, że niskie pH w surowicy pozostaje markerem o najsilniejszej korelacji z zachorowalnością i śmiertelnością.