dlaczego ta terapia jest obiecująca dla pacjentów z pewnymi typami chłoniaka i białaczki po niepowodzeniu innych metod leczenia.
większość lekarzy ma tendencję do ostrożnego rzucania zwrotów i słów, takich jak zmiana Gry i przełomowe — szczególnie jeśli chodzi o leczenie raka. Ale terapia samochodowa limfocytów T, rodzaj immunoterapii, daje nadzieję tam, gdzie wcześniej jej nie było.
w zeszłym roku NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center i NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center zaczęły dostarczać nową terapię, która genetycznie zmienia własne komórki odpornościowe pacjenta do walki z rakiem.
zatwierdzone terapie CAR T-cell są przeznaczone dla dorosłych z zaawansowanym chłoniakiem z dużych komórek B oraz dla dzieci i młodzieży z najczęstszym rakiem w dzieciństwie, ostrą białaczką limfoblastyczną, znaną jako ALL. W przypadku obu nowotworów krwi leczenie jest przeznaczone dla pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na standardowe leczenie — chemioterapię i (lub) przeszczep szpiku kostnego — lub u których nowotwór powrócił po zastosowaniu standardowych terapii. W tym momencie perspektywy przetrwania mogą być tragiczne.
choć zatwierdzone przez U. S. Food and Drug Administration dla dwóch rodzajów raka, CAR T-cell leczenia innych nowotworów i chorób zagrażających życiu są tylko kwestią czasu, twierdzą eksperci.
„podobnie jak wynalezienie radioterapii, przeszczep szpiku kostnego lub pierwszych leków chemioterapeutycznych, może to być początek czegoś dość spektakularnego”, mówi dr Koen van Besien, dyrektor programu przeszczepu komórek macierzystych w Weill Cornell Medicine i lekarz prowadzący w NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
„badania kliniczne, które są już aktywne w naszych ośrodkach, badają przydatność CAR T cells w innych typach chłoniaka, szpiczaka i niektórych guzach litych, takich jak rak trzustki, rak prostaty i mięsak”, dodaje Dr. Ran Reshef, dyrektor translational research in The Blood and Marrow Transplantation Program and clinical lead for the CAR T-Cell Program at NewYork-Presbyterian/Columbia.
tutaj dr van Besien i Reshef odpowiadają na pytania dotyczące terapii CAR T-cell i dyskutują, co ten ważny krok oznacza dla przyszłości leczenia raka.
Co to jest terapia samochodowa T-cell?
Dr Reshef: to rodzaj immunoterapii, która jest bardzo obiecująca w leczeniu raka. Głównym wyzwaniem z immunoterapią było znalezienie sposobu na poprawę układu odpornościowego, aby mógł lepiej walczyć z rakiem.
To właśnie polega na terapii CAR-cell — zbieraniu limfocytów, zwanych również limfocytami T, od pacjentów z rakiem, a następnie wysyłaniu limfocytów T do laboratorium w celu genetycznie zmodyfikowania. Lubię myśleć o tym jak o uzbrajaniu ich, żeby mogli rozpoznać komórki nowotworowe. Po wyprodukowaniu tych nowo uzbrojonych limfocytów T, co trwa od dwóch do czterech tygodni, wlewamy je z powrotem do tego samego pacjenta, aby te komórki mogły zacząć atakować komórki nowotworowe.
Dr van Besien: terapia komórkowa CAR in CAR oznacza chimeryczny receptor antygenowy. Dzięki terapii CAR T-cell komórki T pacjenta są wszczepiane z nowym receptorem, który sprawia, że limfocyty T są bardzo silne i zdolne do rozpoznawania komórek nowotworowych. Jest to leczenie jednorazowe, a jeśli wszystko pójdzie dobrze, komórki T rozszerzą się i zaczną atakować chłoniaka lub białaczkę, a pacjent osiągnie całkowitą remisję. Te limfocyty T żyją i namnażają się u pacjenta i nadal walczą z rakiem. To fantastyczny wynalazek.
Dlaczego samochodowa terapia limfocytów T jest uważana za tak ogromny postęp?
Dr. van Besien: Mówiąc najprościej, ma zdolność do zwalczenia dużego chłoniaka z komórek B i ostrej białaczki limfoblastycznej u pacjentów, u których nic innego nie działało. CAR T cells wykorzystują całkowicie nowy mechanizm działania. To żywy lek, w którym nowe limfocyty T nie tylko atakują raka, ale także namnażają się i utrzymują się u pacjenta.
Dr Reshef: nie ma wątpliwości, że używanie własnego układu odpornościowego pacjenta do walki z rakiem jest jednym z głównych przełomów medycznych XXI wieku. Zaskakująca jest ogromna moc tych przeprojektowanych komórek T. Przy pojedynczej infuzji te komórki T niszczą kilogramy i kilogramy guza. Ktoś wymyślił termin seryjni mordercy, żeby ich opisać, i myślę, że to właściwe. Te zmodyfikowane limfocyty T zabijają jedną komórkę nowotworową, potem następną i następną, aż do ostatniej. W rezultacie pacjenci, którzy kiedyś uważani byli za nieuleczalnych, przechodzą teraz w całkowitą remisję przez dwa lata lub dłużej. Niektórzy pacjenci leczeni w pierwszych badaniach klinicznych byli w remisji od ponad ośmiu lat. To bezprecedensowe.
jak wygląda proces u pacjentów?
Dr. van Besien: W ciągu dwóch do trzech godzin urządzenie do aferezy pobiera krew pacjenta, usuwa limfocyty (lub limfocyty T), a następnie zwraca krew pacjentowi. Limfocyty T są następnie wysyłane do zakładu produkcyjnego firmy farmaceutycznej w celu zmodyfikowania genetycznie i proliferacji. Dwa do trzech tygodni później, nowe limfocyty T są wysyłane z powrotem do infuzji do pacjenta. Na krótko przed infuzją pacjenci otrzymują łagodną formę chemioterapii przygotowawczej, która ma na celu zmniejszenie własnych limfocytów i stworzenie miejsca dla nowych „super silnych” limfocytów T, aby się ustabilizować.
Jakie są niektóre wyzwania?
Dr Reshef: jeśli wszystko pójdzie dobrze, pacjent wraca do zdrowia w szpitalu lub w domu po pojedynczej infuzji limfocytów T CAR. Limfocyty T będą się namnażać i zaczną atakować komórki nowotworowe. Ale mniej więcej jedna trzecia pacjentów doświadcza poważnych skutków ubocznych, które wymagają ostrego zarządzania w szpitalu, czasami na intensywnej terapii. Dzieje się tak, gdy nowe limfocyty T powodują agresywną reakcję zapalną u pacjenta. Jednym z efektów ubocznych może być zespół uwalniania cytokin (CRS), który powoduje duszność, złe samopoczucie, wysoką gorączkę oraz spadek ciśnienia krwi i dotlenienie, wśród innych objawów.
Dr van Besien: oprócz CRS, reakcja zapalna może powodować neurotoksyczność, powodując trudności w mówieniu, senność, dezorientację, a nawet śpiączkę. Nie wszyscy pacjenci doświadczają tego, ale większość z nich odczuwa niektóre z tych działań niepożądanych w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni leczenia. Dlatego terapia CAR T-cell jest zarezerwowana dla pacjentów, którzy nie mają innych możliwości i dlatego jest podawana tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach i tylko wtedy, gdy zabiegi pierwszego rzutu zawiodły. Dobrą wiadomością jest to, że przytłaczająca większość pacjentów całkowicie odzyskać od tych skutków ubocznych.
czy terapia komórkami T działa na wszystkich, którzy ją otrzymują?
Dr Reshef: w białaczce u dzieci wydaje się, że od 60% do 70% będzie miało trwałą długoterminową odpowiedź. W przypadkach chłoniaka wydaje się, że blisko 40% pacjentów ma trwałą odpowiedź przez co najmniej dwa lata.
Dr van Besien: jeszcze nie wiemy, ilu pacjentów zostanie wyleczonych komórkami CAR T. Pacjenci, którzy brali udział w badaniach CAR T-cell byli pacjentami, którzy nie mieli szans z niczym innym. Badania pokazują, że prawie połowa leczonych pacjentów radzi sobie bardzo dobrze. Wydaje się dość potężny.
Gdzie teraz jest terapia samochodowa limfocytów T?
Dr Reshef: to tylko wierzchołek góry lodowej. Jesteśmy w momencie zbliżonym do pierwszych chemioterapii. Zaczęliśmy od jednego rodzaju chemioterapii, a teraz, pięć dekad później, mamy dziesiątki różnych środków do chemioterapii. W ten sam sposób istnieje możliwość rozszerzenia terapii CAR-cell i zastosowania jej w innych nowotworach, jak również w chorobach autoimmunologicznych i stanach zapalnych. W ciągu najbliższych trzech do pięciu lat, myślę, że zobaczymy wyniki trwających badań, w których terapia samochodowymi komórkami T jest stosowana w leczeniu wielu rodzajów nowotworów krwi-a nawet guzów litych. W Columbii prowadzimy badania z komórkami CAR T i podobnymi terapiami komórkowymi dla różnych typów chłoniaków, szpiczaka i niektórych guzów litych, w tym wysoce nieuleczalnych nowotworów, takich jak rak trzustki i mięsak. Jestem bardzo optymistyczny i mam nadzieję, że zobaczymy sukces leczenia w tych badaniach.
Dr van Besien: w Weill Cornell odbywa się badanie dotyczące terapii CAR-cell w białaczce szpikowej, gdzie używamy komórek od uniwersalnego dawcy, z półki, więc terapię można podać natychmiast, bez dwu-lub trzytygodniowego oczekiwania. Myślę, że nadal będziemy widzieć takie odmiany. Kolejna próba Weilla Cornella, którą mamy nadzieję rozpocząć wkrótce, dotyczy komórek T Car w leczeniu agresywnego raka tarczycy. Zazwyczaj jestem sceptykiem, ale terapia może być naprawdę przełomowa. Jest to dość trudne leczenie, ale to tylko kwestia czasu, zanim nasi przyjaciele nauki wymyślą poprawki, które zmniejszają komplikacje, rozszerzają jego zastosowania i sprawiają, że jest jeszcze bardziej skuteczny.
Ran Reshef, M. D., jest dyrektorem badań translacyjnych w programie transplantacji krwi i szpiku oraz kierownikiem klinicznym programu CAR T-Cell w NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center. Jest profesorem nadzwyczajnym medycyny w Columbia University Vagelos College Of Physicians and Surgeons.
Koen van Besien, M. D., Ph. D., jest dyrektorem Programu przeszczepu komórek macierzystych i profesorem medycyny w Weill Cornell Medicine oraz lekarzem prowadzącym w NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center. Specjalizuje się w leczeniu pacjentów z nawrotowym chłoniakiem z zastosowaniem przeszczepów komórek macierzystych i terapii komórkowych.