bazylika została ufundowana przez cesarza rzymskiego Konstantyna i nad miejscem pochówku św. Pawła, gdzie powiedziano, że po egzekucji Apostoła jego zwolennicy wznieśli pomnik, zwany a cella memoriae . Pierwsza bazylika została konsekrowana przez papieża Sylwestra w 324 roku.
w 386 roku cesarz Teodozjusz I rozpoczął budowę znacznie większej i piękniejszej bazyliki z nawą i czterema nawami z transeptem. Została konsekrowana prawdopodobnie około 402 roku przez papieża Innocentego I. Dzieło, w tym mozaiki, nie zostało ukończone aż do pontyfikatu Leona I (440-461). W V wieku była większa od starej Bazyliki św. Piotra. Chrześcijański poeta Prudencjusz, który widział go za czasów cesarza Honoriusza (395-423), opisuje splendor pomnika w kilku wyrazowych liniach.
pod rządami Lwa I przeprowadzono rozległe prace remontowe po zawaleniu się dachu z powodu pożaru lub pioruna. W szczególności podwyższono transept (tj. teren wokół grobu Pawła) oraz zainstalowano nowy ołtarz główny i prezbiterium. Był to prawdopodobnie pierwszy raz, gdy ołtarz został umieszczony nad grobem św. Pawła, który pozostał nietknięty, ale w dużej mierze pod ziemią ze względu na nowo podniesione poziomy podłogi. Leo był również odpowiedzialny za naprawę Łuku Triumfalnego i odrestaurowanie fontanny na dziedzińcu (atrium).
za czasów papieża Grzegorza Wielkiego (590-604) dokonano gruntownej przebudowy ołtarza głównego i prezbiterium. Podniesiono chodnik w transepcie i postawiono nowy ołtarz ponad wcześniejszym ołtarzem wzniesionym przez Leona I. stanowisko znajdowało się bezpośrednio nad sarkofagiem św. Pawła.
w tym okresie w pobliżu bazyliki istniały dwa klasztory: św. Aristusa dla mężczyzn i św. Stefano dla kobiet. Msze św. odprawiane były przez specjalny zespół duchownych ustanowiony przez Papieża Simpliciusa. Z czasem klasztory i duchowieństwo bazyliki podupadły; Papież św. Grzegorz II odnowił te pierwsze i powierzył mnichom opiekę bazylikową.
gdy leżała poza murami Aureliana, Bazylika została uszkodzona w IX wieku podczas najazdu Saracenów. W rezultacie Papież Jan VIII (872-82) ufortyfikował bazylikę, klasztor i mieszkania chłopstwa, tworząc miasto Johannipolis (wł. Giovannipoli), które istniało do 1348 roku, kiedy to trzęsienie ziemi całkowicie je zniszczyło.
w 937 roku, kiedy Święty odo z Cluny przybył do Rzymu, Alberic II ze Spoleto, Patrycjusz Rzymski, powierzył klasztor i bazylikę swojemu zgromadzeniu, a Odo umieścił Balduino na Monte Cassino. Opatem klasztoru został papież Grzegorz VII, A w jego czasach Pantaleone, bogaty kupiec Amalfi, który mieszkał w Konstantynopolu, przedstawił brązowe drzwi bazyliki maior, które zostały wykonane przez Konstantynopolitańskich artystów; drzwi są wyryte modlitwą Pantaleone, aby „drzwi życia” mogły zostać otwarte dla niego. Papież Marcin V powierzył ją zakonnikom ze Zgromadzenia Monte Cassino. Stało się to wówczas opactwem nulliusa. Jurysdykcja opata rozciągała się na okręgi Civitella San Paolo, Leprignano i Nazzano, z których wszystkie tworzyły parafie.
pełen wdzięku klasztor został wzniesiony w latach 1220-1241.
od 1215 do 1964 roku była siedzibą łacińskiego Patriarchy Aleksandrii.
15 lipca 1823 roku robotnik naprawiający dach wzniecił pożar, który doprowadził do niemal całkowitego zniszczenia bazyliki, która jako jedyna spośród wszystkich Kościołów Rzymu zachowała wiele ze swojego pierwotnego charakteru przez 1435 lat.
w 1825 roku Leon XII wydał encyklikę Ad plurimas zachęcającą do darowizn na odbudowę. Kilka miesięcy później wydał rozkaz, aby bazylika została odbudowana dokładnie tak, jak była nowa w IV wieku, choć zastrzegł również, że cenne elementy z późniejszych okresów, takie jak średniowieczne mozaiki i tabernakulum, również zostaną naprawione i zachowane. Wytyczne te okazały się nierealne z różnych powodów i wkrótce przestały być egzekwowane. Rezultatem jest zrekonstruowana Bazylika, która ma jedynie ogólne podobieństwo do oryginału i w żadnym razie nie jest do niej identyczna. Przebudowa została początkowo powierzona architektowi Pasquale Belli, którego następcą po jego śmierci w 1833 roku był Luigi Poletti, który nadzorował projekt aż do swojej śmierci w 1869 roku i był odpowiedzialny za lwią część dzieła. Wiele elementów, które przetrwały pożar, zostało ponownie użyte w odbudowie. Wielu zagranicznych władców również wniosło wkład. Muhammad Ali pasza, wicekról Egiptu, podarował kolumny z alabastru, podczas gdy cesarz Rosji podarował cenny malachit i lapis lazuli, który był używany na niektórych frontach ołtarza. Transept i ołtarz główny zostały konsekrowane w 1840 roku, a część bazyliki została następnie ponownie otwarta. Cały budynek został ponownie konsekrowany w 1854 roku w obecności papieża Piusa IX i pięćdziesięciu kardynałów. Wiele cech budynku było jednak jeszcze do wykonania w tym czasie, a prace ostatecznie rozciągnęły się na XX wiek. Quadriporticus patrząc w stronę Tybru został ukończony przez rząd włoski, który ogłosił Kościół zabytkiem narodowym. 23 kwietnia 1891 roku eksplozja w magazynie prochu strzelniczego w Forte Portuense zniszczyła witraże bazyliki.
31 maja 2005 papież Benedykt XVI nakazał objęcie bazyliki zwierzchnictwem archiprezbitera i mianował na jej pierwszego archiprezbitera arcybiskupa Andrea Cordero Lanza di Montezemolo.