Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
mechanizm działania mesalaminy (5-ASA) jest nieznany,ale wydaje się być lokalny dla błony śluzowej jelit, a nie ogólnoustrojowy. Wytwarzanie błon śluzowych metabolitów kwasu arachidonowego, zarówno poprzez ścieżki cyklooksygenazy, tj. prostanoidy, jak i poprzez drogi lipoksygenazy, tj., leukotrieny i kwasy hydroksyeikosatetraenowe, jest zwiększona u pacjentów zulcerative zapalenie jelita grubego, i jest możliwe, że 5-ASA zmniejsza stan zapalny poprzez blokowanie produkcji metabolitów kwasu arachidonowego.
farmakokinetyka
wchłanianie
farmakokinetyka 5-ASA i jego metabolitu,kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego (n-Ac-5-ASA), była badana po jednokrotnym i wielokrotnym doustnym podaniu APRISO w dawce 1,5 g w badaniu krzyżowym u zdrowych pacjentów w Warunkach postu. W okresie stosowania dawek wielokrotnych każdy pacjent otrzymywał Apriso 1,5 g (4 x 0.375 g kapsułek) co 24 godziny (QD) przez 7 kolejnych dni.Stan stacjonarny został osiągnięty w 6. dniu dawkowania QD na podstawie stężeń minimalnych.
Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki produktu APRISO, maksymalne stężenie plazmakoncentracji obserwowano po około 4 godzinach od podania. W stanie stacjonarnym obserwowano umiarkowane (1,5-krotne i 1, 7-krotne) zwiększenie ekspozycji układowej (AUC0-24) na 5-ASA i n-Ac-5-ASA w porównaniu z pojedynczą dawką APRISO.
parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 1, 5 gAPRISO i w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników na czczo przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1,1 średnia bharmoniczna (pseudo SD); cafter 7 dni leczenia |
w oddzielnym badaniu (n = 30) zaobserwowano, że w Warunkach niedotrzymania dawki około 32% ± 11% (średnia ± SD) podanej dawki było wchłaniane w oparciu o łączne wydalanie z moczem of5-asa i n-ac-5-ASA ponad 96 godzin po podaniu.
wpływ spożywania posiłków wysokotłuszczowych na wchłanianie granulek esalaminy (tych samych granulek zawartych w kapsułkach APRISO) oceniono u 30 zdrowych osób. Badani otrzymali 1.6 g mesalamine granulesin saszetka (2 x 0,8 g) po nocnym posiłku szybkim lub wysokotłuszczowym w badaniu acrossover. W Warunkach karmienia tmax zarówno dla 5-ASA, jak i N-Ac-5-ASA wydłużył się odpowiednio o 4 i 2 godziny. Posiłek wysokotłuszczowy nie wpływał na Cmaxfor 5-ASA, ale 27% zwiększenie łącznego wydalania 5-ASA z moczem obserwowano podczas posiłku wysokotłuszczowego. Ogólny stopień wchłaniania n-Ac-5-Asaw nie ma wpływu na posiłek wysokotłuszczowy. Ponieważ APRISO i granulat mesalaminy insachet były biorównoważne, APRISO można przyjmować niezależnie od pokarmu.
Dystrybucja
w badaniu in vitro, w dawce 2,5 µg/mL, mezalamina i 5-ASA-AC-5-ASA wiążą się odpowiednio w 43 ± 6% i 78 ± 1% z białkami osocza.Wydaje się, że Wiązanie n-Ac-5-ASA z białkami nie jest zależne od stężenia w zakresie od 1 do 10 µg/mL.
metabolizm
głównym metabolitem mezalaminy jest kwas Acetylo-5-aminosalicylowy (n-Ac-5-ASA). Powstaje w wyniku N-acetylotransferazyaktywność w wątrobie i błonie śluzowej jelit.
eliminacja
Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki APRISO, średni czas półtrwania wynosił 9 do 10 godzin dla 5-ASA i 12 do 14 godzin dla n-Ac-5-ASA. Około 32% dawki wchłoniętej, około 2% dawki wydalane było w moczu, w porównaniu z około 30% dawki wydalane w postaci N-Ac-5-ASA.
in Vitro badanie interakcji lek-lek
w badaniu in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby, 5-ASA i jego metabolitu, n-Ac-5-ASA, wykazano, że nie hamują głównych ocenianych enzymów CYP (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Z tego względu nie oczekuje się, aby mezalamina i jej metabolit hamowały metabolizm innych leków, które są substratami CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4.
Toksykologia i (lub) farmakologia zwierząt
toksyczność nerek
badania na zwierzętach z mezalaminą (13-tygodniowe i 26-tygodniowe badania toksyczności doustnej u szczurów oraz 26-tygodniowe i 52 – tygodniowe badania toksyczności doustnej indogs) wykazały, że nerki są głównym narządem docelowym toksyczności mezalaminy.Dawki doustne 40 mg / kg mc. / dobę (około 0.20-krotność dawki stosowanej u ludzi, na podstawie powierzchni ciała) powodowała minimalne lub niewielkie uszkodzenie kanalików, a dawki 160 mg / kg mc. / dobę (około 0,90-krotność dawki stosowanej u ludzi, na podstawie powierzchni ciała) lub wyższe u szczurów powodowały zmiany w nerkach,w tym zwyrodnienie kanalików, mineralizację kanalików i martwicę brodawek. Dawki doustne 60 mg/kg mc. / dobę(około 1,1-krotność dawki stosowanej u ludzi, w zależności od powierzchni ciała) lub wyższe u psów powodowały również zmiany w nerkach, w tym zanik kanalików nerkowych, naciek śródstopia, przewlekłe zapalenie nerek i martwica brodawek.
przedawkowanie
pojedyncze dawki doustne 800 mg/kg mc. (około 2,2-krotność zalecanej dawki u ludzi, na podstawie powierzchni ciała) i 1800 mg / kg mc. (około 9,7-krotność zalecanej dawki u ludzi, na podstawie powierzchni ciała)mezalaminy były śmiertelne odpowiednio dla myszy i szczurów i powodowały toksyczność żołądkowo-jelitową i nerkową.
badania kliniczne
wrzodziejące zapalenie jelita grubego
dwa podobne, randomizowane, podwójnie ślepe,kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badania przeprowadzono z udziałem łącznie 562 dorosłych pacjentów z remisją wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Średnia wieku populacji wynosiła 46 lat (11% w wieku 65 lat lub starszych), 53% Kobiet I była biała (92%).
aktywność choroby wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oceniano za pomocą zmodyfikowanego indeksu aktywności choroby Sutherlanda1 (Dai), który jest sumą naszych podśrodków w oparciu o częstość stolca, krwawienie z odbytnicy, wygląd błony śluzowej podczas endoskopii i ocenę aktywności choroby przez lekarza. Każdy subcore może wynosić od 0 do 3, co daje całkowity możliwy wynik DAI wynoszący 12.
na początku badania u około 80% pacjentów całkowity wynik wg skali aldai wynosił 0 lub 1,0. Pacjenci byli randomizowani 2:1 aby otrzymywać APRISO1, 5 g lub placebo raz na dobę rano przez sześć miesięcy. Pacjenci byli oceniani na początku, 1 miesiąc, 3 miesiące i 6 miesięcy w klinice, z endoskopią wykonywaną na początku, na końcu badania lub w przypadku wystąpienia objawów klinicznych.Nawrót definiowano jako podskalowy wynik krwawienia z odbytnicy wynoszący 1 lub więcej oraz podskalowy wynik pojawienia się błon śluzowych wynoszący 2 lub więcej za pomocą DAI. Analiza populacji intent-to-treat była porównaniem proporcji pacjentów, którzy pozostawali bez nawrotów pod koniec sześciu miesięcy leczenia. W przypadku tablebelow (Tabela 3) wszyscy pacjenci, którzy przedwcześnie wycofali się z badania na dowolny okres, byli zaliczani do nawrotów.
w obu badaniach odsetek pacjentów, którzy pozostawali bez recepty po sześciu miesiącach był większy w grupie APRISO niż w grupie placebo.
Tabela 3: odsetek pacjentów bez nawrotu choroby* do 6 miesięcy w badaniach podtrzymujących APRISO
| Apriso 15 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
badanie podgrup płci nie wykazało różnic w odpowiedzi na APRISO wśród tych podgrup. Było zbyt niewielu i zbyt mało Afroamerykanów, aby odpowiednio ocenić różnice w działaniu w tych populacjach.
w kontrolowanych badaniach klinicznych nie oceniano stosowania leku APRISO w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego po upływie sześciu miesięcy.