Ziprasidone 대 Olanzapine 에는 체중 증가와 관련된 정신 분열증의 처리:육 개월 이중맹검 무작위한 병렬 그룹 연구.
Enric Álvarez*;미겔베르나르도**;호세 라몬 구티에레스 카사 레***; Ángel L. 몬테호****
*Department of Psychiatry. 병원 드 라 산타 크루 내가 산트 파우. CIBERSAM,Universitat Autónoma de Barcelona,Ibsantpau 바르셀로나. 스페인
**정신 의학과,병원 클리닉 드 바르셀로나,Cibersam,바르셀로나 대학,IDIBAPS,바르셀로나. 스페인
***Badajoz 의 대학 병원 단지. Extremadura Health Service,Badajoz. 스페인
****살라망카 대학 병원. 의과 대학,살라망카 대학,살라망카. 스페인
이 연구는 화이자가 자금을 지원했습니다.
대응
추상
배경 및 목표: 안전성 분석의 이전 데이터는 올란자핀이 상당한 체중 증가를 초래할 수 있음을 나타내지 만 지 프라 시돈에서는 변화가 관찰되지 않았다. 비만은 건강에 위협이 될 수 있으며 피험자가 항 정신병 약물 치료를 중단하게 할 수 있습니다. 추가 평가하는 차별의 영향 ziprasidone 및 olanzapine 에는 체중 증가,이 연구가 수행하는 데 몸에 무게를 기본으로 효능합니다.
방법: 여섯 달 무작위배정,이중맹검,평행한 연구에 수행되었는 남성과 여성 피험자 aged18-70years 기본 진단의 정신 분열증(DSM-IV-TR)및 임상 치료를 요하는 상태 시작으로 새로운 항정신병,ziprasidone 또는 olanzapine1:1 을 평가하기 위해,치료와 관련된 무게 변경합니다. 50 명의 환자가 포함되었습니다. 효능 결과는 기준선과 1,4,12,18 및 24 주에 평가되었다. 일차 효능 종점은 24 주째 체중의 기준선으로부터의 퍼센트 변화였다. 안전도 평가되었습니다.
결과: 에서 주 24 가 있었고 상당히 큰 체중 증가(7.5%,p<0.0001)환자에 있는 치료 olanzapine 이에 그 처리 ziprasidone 과 과목의 수는 체중 증>7%에서 크게 높았 olanzapine 에 비해 ziprasidone 그룹(n=11)대 n=3;또는=6.246,p-value=0.0150). PANNS-N 은 두 그룹 모두에서 유의하게 감소했다. 대부분의 AEs 는 두 그룹 모두에서 중등도 또는 경증이었다.
결론:Olanzapine 은 24 주째에 ziprasidone 에 비해 체중이 크게 증가합니다. 그러나 ziprasidone 또는 olanzapine 으로 치료하면 panss 양성,음성 및 일반 정신 병리학 점수가 향상되었으며 잘 견딘다.
핵심 단어:항 정신병 제;체중 증가;지 프라 시돈;올란자핀;비만.
소개
정신분열증 환자는 더 높은 비만의 보급,혈당 불내증 및 제 2 형 당뇨병,유전자에 대한 링크를 관여하는 효소에서 glycolysis1,2,그리고 높은 비율의 심장 혈관 events3. 또한,많은이 두 번째 세대병과 연관된 위험이 높은 무 gain2,4,인슐린 저항성,혈당 및 dyslipidemia5. 의 조합이 서로 다른 요인,유전자 감수성,앉아있는 라이프 스타일과 가난한 다이어트와 부작용의 항정신병 치료를 나타내는 중요한 위험 요소에 대한 심장 혈관 질병 치료 환자에서 비정형 antipsychotics6. 비만은 건강과 장수에 대한 위협 일뿐만 아니라 피험자가 항 정신병 약을 중단하게 할 수도 있습니다 7.
모두 ziprasidone 및 olanzapine 는 효율적인 비정형 항정신병약에서 자주 사용되는 치료의 정신 분열증과 분열 장애가 있습니다. 비정형 항 정신병 약물은 전형적인 항 정신병 약물보다 더 나은 효능과 덜 불리한 부작용을 보여줍니다 8,9. 그러나,그들은 여전히 발생하기 쉬운 원하지 않는 효과를 포함한 삼위일체의 hypotension10,somnolence11,무게 gain1,2,dyslipidemia12,혈당과 당뇨병 mellitus5 및 hyperprolactinaemia 는 생성될 수 있습니다 비옥 문제들,성능 및 감소 골 density13,14.
이전의 연구 결과 아무에서 변경량 또는 대사 과목에서 취급 ziprasidone1,2,15,Ziprasidone 여 낮은 성향을 일으킬 추체 외로 부작용을(EPS)또는 실험실 abnormalities8,16,17,과하지 않는 부정적인 영향을 미치 성능의 정신 분열증 patients18. Ziprasidone 은 혈청 지질 수준의 체중 감소 및 감소를 유발하는 것으로보고되었습니다 19,20.
Olanzapine 은 정신 분열증 증상에 대한 효능이 입증 된 가장 빈번하게 처방되는 항 정신병 약물 중 하나입니다 21-23. 그러나,olanzapine 대 사이에서 비정형 항정신병 약물을 유도하량 gain24,25 되고,또한과 관련된 상당한 증가 총 콜레스테롤,트리글리세라이드는,LDL 및 금식 insulin20,26,27. 이전 연구에서 비교 ziprasidone 대 olanzapine,독점적으로 또는 결합되는 다른 처리,olanzapine 보였다 훨씬 더 많이 증가 BMI 는 체중과와 높은 확률이의 빠른 체중을 얻을 다른 어떤 것보다 treatment7,20,26,27. 그러나 이러한 모든 연구는 효능 변수를 기본 변수로 삼았으며 체중 평가는 안전성 연구의 일부일뿐입니다.
항 정신병 치료는 종종 장기적이며 환자 치료에서 대사 변화에 대한 위험 증가를 고려할 필요가 있습니다. 따라서,이 무작위배정,이중-맹검 연구 설계를 구체적으로 문제를 해결의 체중에서 장기간(6 개월)이 되는 기본 변수입니다. 또한,고려되는 다른 요소와 관련이 있는 환자 처리 및 규정 준수 처리로,이 연구는 평가 삶의 질,일반적인 작동,환경 설정 및 태도는 치료하기 위해,에 대한 자세한 정보를 제공하기 위해 해결해야 할 문제는 이러한 장기적인 치료를 논의들과의 관계를 주요 목적이다.
A six-month randomized,multi-center,병렬,이중-맹검 연구 수행되었 월에서 2003 년을 통해 월은 2007 년을 예측하고의 효과 비교 ziprasidone 대 olanzapine 에서 체중에서 치료의 과목으로 정신분열병.
이 연구는 스페인 전역의 11 개 센터에서 수행되었습니다. 남성 또는 여성 피험자 aged18-70years 기본 진단의 정신 분열증에 따라,DSM-IV-TR28 및 임상 치료를 요하는 상태 시작으로 새로운 항정신병 약물을 등록 했다. 환자 또는 법정 대리인이 정보에 입각 한 동의를했습니다. 제외 기준:역사의 임상적으로 중요한 육체의 질병 또는 ECG 이상(예를 들어 QTc>500ms),임상적으로 중요한 비정상적인 실험실 가치,간질,발작,정신 외과,반응의 부족에 기인하거나 이전에 편협 olanzapine 또는 ziprasidone;임신 또는 수유;혈 청 학적 증거의 인간면역결핍바이러스나 형 간염 치료 중 하나와 함께 약품 내에 6 개월 이전 심사;환자할 수 없는 어려움을 준수하는 연구 프로토콜; 즉각적인 위험죄의 피해 자신과 다른 사람들에게 동시 처리와 항정신병원 임;depot 항정신병 약물을 한 달 이내에 입국;치료와 항우울제 또는 기분이 안정기 내에서의 랜덤;약물 남용에 이전 3 개월 동안 유기농 정신적 질병 치료와 연구의 임상 약물기 전 30 일 이내에 무작위.
연구 개발에서 계약의 선언 Helsinki29 와 연구 프로토콜에 의해 승인되었 윤리 위원회에 해당 센터에 관여 및 의약품에 대한 인간을 사용학과 의학과 건강의 제품 스페인사(AEMPS).
과목에 포함되어 있던 연구 후 12 시간 이전 치료용량을 제외하고,과목으로 취급 저장소 항정신병(보상),무작위로 할당된 1:1 비율이 있습니다.
치료 투여 량 및 방문 일정
투여 량은 3 단계 내에서 유연했다: 저렴한(ziprasidone40mg BID 또는 olanzapine5mg 입찰),Medium(ziprasidone60mg 입찰 또는 olanzapine15mg QD)및 고(ziprasidone80㎎입찰 또는 olanzapine10mg 입찰). 치료는 1-7 일 동안 저용량으로 시작되었고 이후 3 일째부터 용량을 조정할 수있었습니다.
치료 단계(6 개월)에는 1 일(0 주),1 주,4 주,12 주,18 주 및 24 주 6 회의 방문이 포함되었습니다. 후속 방문(48 주)은 치료 완료 후 6 개월 동안 수행되었습니다. 연구 약물 치료는 방문 1 에서 6 까지보고되었습니다. ≥6 의 임상 적 글로벌 인상 개선(CGI-I)점수로 나타난 바와 같이 연구 기간 동안 언제든지 불충분 한 반응을 보인 피험자는 철회되었다.
유효성 및 안전성 평가
효능 결과를 측정했다 weight,BMI 와 허리 둘레(WC);혈압 및 맥박;긍정적이고 부정적인 증후군의 규모(PANSS)30;임상 글로벌 노출(CGI)scale31 와 개선(CGI-I);환자의 신체 활동,환자 선호 규모(PPS),을 측정하는 환자의 만족과의 약물; 건강 유틸리티 인덱스의 스페인어 버전-마크 3(후이-3)32,22. 식욕은 주관적인 정량화 방법 인 시각적 아날로그 척도(vas)로 측정되었습니다. 환자를 그/그녀는 식욕 수준 이후의 마지막을 방문에 수평 라인에 표시됩 0(no 식욕)좌 10(매우 배)오른쪽에 있습니다. 그런 다음 0 으로부터의 거리를 cm 단위로 측정하고 식욕 수준을 정량화합니다.
모든 효능 결과는 방문 1(기준치)에서 평가되었고 추가로: CGI-S,CGI-I PANSS 방문에서 2 7,식욕과 환자의 신체 활동에서 방문하는 3~6,PPS 고회-3 에 방문 4,6
안전 평가를 포함 임상 모니터링,심전도,활력 징후,adverse events(AEs),및 안전 연구실 테스트합니다. 안전성 평가는 Wss(Worldwide Safety Standards)버전 3 요구 사항에 따라 보고되었습니다.
통계 분석
모든 분석은 sas®버전 8.2 이상을 사용하여 itt(intent-to-treat)모집단에 대해 수행되었습니다. 통계 테스트는 2 개의 꼬리와 p-값이 0 이었습니다.05 또는 그 이하는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 치료는 범주 형으로 장착되었습니다. 95%신뢰 구간(CI)은 추정 된 모든 치료 차이를 중심으로 구성되었습니다. 모든 변화는 치료군 및 기준치(해당되는 경우)에 대한 효과를 포함하여 공분산(ANCOVA)의 분석에 의해 분석되었다. 설명 통계는 모든 안전성 평가를 요약하는 데 사용되었습니다. 부작용은 Meddra(Medical Dictionary for Regulatory Actives)에 따라 코딩되었습니다. 안전 매개 변수에 대한 공식적인 통계 테스트는 수행되지 않았습니다.
결과
주제는 처분 및 약물 복용량
지 연구에 대한 112 환자에서 연구 기간 만 58 과목이 상영되었다. 마지막으로,50 명의 ITT 환자가 포함되었다:27 내지 지 프라 시돈 및 23 내지 올란자핀. 연구 기간 동안 총 29 명의 피험자가 치료를 중단했다(지 프라 시돈 그룹에서 19 명,올란자핀에서 10 명). 하지만 대부분의 광고나지 않았습에 관한 연구,약 2(중 하나에서 각 그룹)들의 부족으로 인해 효과 7(5ziprasidone 및 2 에서는 olanzapine)었으로 인해 약물 관련 불리한 이벤트입니다. 치료 기간의 중앙값은 올란자핀 그룹(164 일;지 프라 시돈 그룹의 피험자 중 32%,올란자핀의 58%가 연구를 완료 한 것보다 지 프라 시돈(52.5 일)이 낮았다.
치료 단계에서 ziprasidone 의 환자는 107.4±27.3mg/day 의 평균 용량을 받았고 olanzapine 의 환자는 15±3.3mg/day 의 평균 용량을 받았다.
기준 특성
인구 통계 학적 특성은 유의 한 차이를 보이지 않는 두 그룹간에 균질했다. ITT 환자는 19-63 세 였고 18-44 세 사이의 대다수였습니다. 상세한 인구 통계 학적 데이터는 표 1 에 제공됩니다. 비슷한 숫자는 과목의 모두에서 치료한 그룹 받을 수반하는 약물 치료 연구 기간 동안(26ziprasidone21 에 olanzapine 그룹). 두 치료군 모두에서 가장 빈번하게 복용 된(어느 치료군에서≥5 명의 피험자에 의해)로라 제팜,로르 메타 제팜 및 리스페리돈이었다.
효과를 체중 증가
체중에서 안정적 주 24 에 ziprasidone 그룹을 보여주는 상당한 차이가 기저 무게(-0.1%%감소;n.s.)이 있는 동안에 통계적으로 크게 증가에서 기준선에서 olanzapine 그룹(7.4%%는 체중 증가에서 기준,p<0.0001)(표 2). 의 차이를 치료 그룹 사이에서 체중에서 변경 기준을 통계적으로 모든 시간에 포인트 olanzapine-로 치료 환자의 상당한 무게를 증가에서 기준선에서 모든 방문을(표 2). 24 주에 체중 증가가 7%이상인 피험자의 수는 올란자핀 그룹(n=11)보다 지 프라 시돈(n=3)에서 유의하게 낮았다(OR=6.246;p=0.0150). 치료군 간의 차이는 12 주(p=0.0266)및 18 주(p=0.0261)에서도 분명했습니다(데이터는 표시되지 않음).
주 24 의 2 차 종점은 표 3 에 요약되어 있습니다. Ziprasidone 환자를 치료 경험하지 않은 모든 중요한 변화에 화장실이 있으며 BMI 에서 24 주 동안,olanzapine 치료를 받은 환자 고통이 크게 증가 모두에서 매개 변수 결과에 중요한 차이점에서 24 주 LSM(적어도미)중 하나의 값 사이의 그룹입니다.
효능 결과
Ziprasidone 처리 결과에 상당한 감소(i. e. 개)의 PANNS-N olanzapine 에서의 상당한 감소한 모든 PANNS subscales. 모든 감소는 지 프라 시돈 그룹보다 올란자핀에서 유의하게 컸다. 그런데,큰 차이가 없었의 수에 있는 환자 경험 개선 정신 분열증의 증상은 그룹 사이에 의해 평가 PANNS(7)ziprasidone 대 11olanzapine;p=0.1385). On the CGI-S 확장,19 에서 환자 ziprasidone 그룹에서 16olanzapine 었 적당히저 병에서 기준선에서 24 주었습 19 일과 12 명의 환자가 각각(데이터시하지 않음). CGI-I 척도에서 ziprasidone 그룹의 5 명의 환자와 olanzapine 의 4 명은”훨씬 개선”되었고 ziprasidone 의 1 명과 olanzapine 의 4 명은 24 주에”매우 개선”되었습니다(데이터는 표시되지 않음). 올란자핀으로 치료받은 피험자는 증상 악화(CGI-S)(또는:3.321,p=0.0286)및 개선(CGI-I)(또는:3.512,p=0.지프라시돈으로 치료받은 사람들보다 24 주에 0307). 그러나,그리고 마찬가지로 PANNS 결과,상당한 차이가 있었에서 환자의 수는 보이 개선에서 CGI-S(4 에 ziprasidone vs.7 에 olanzapine;p=0.2379)and CGI-I(6 에 ziprasidone vs.8 에 olanzapine;p=0.2823)사이의 그룹입니다. Pps 에서 측정 한 약물 치료에 대한 더 나은 만족도는 올란자핀 그룹(p=0.0161)보다 지 프라 시돈 그룹에서 관찰되었습니다. 표 4 에 나타난 바와 같이,지 프라 시돈 치료 환자에서 식욕도 유의하게 감소한 반면,올란자핀 군에서는 약간 증가했다. 후자의 식욕 증가가 통계적 유의성에 도달하지는 않았지만,변화는 치료군간에 통계적으로 달랐다. 치료군의 혈압과 심박수 간에는 유의 한 차이가 없었다.
안전 결과를
No 명이 사망한 것으로 보고되었는 동안에 이 학습니다. 이 연구 및 실험실 테스트 중 부작용은 표 5 에 요약되어 있습니다. 반 AE 이벤트에 각 그룹은 처리-관련(ziprasidone:진정 작용,불안,불안,정신 분열증와 수;olanzapine:정신분열증,불안). 21 개의 치료 관련 AEs 는 ziprasidone 그룹에서 15 명의 피험자(53.6%)와 olanzapine 그룹에서 11 명의 피험자(8 명)(33.3%)에 의해 경험되었다.
토론
에 따르면 연구 프로토콜,78 환자(39 에서 각 그룹)되어 있어야 평가에 대한 통계 자원의 80%를 차이를 탐지의 5kg,추 SD=7.7. 그러나 포함 된 최종 ITT 인구는 50 명의 환자였다. 이것이 한계를 나타낼 수 있었지만,24 주에 그룹 간의 체중 차이는 7.5%(SD=4.5)였다. 힘은 99%였고 결과는 처음에 계획했던 것보다 좋았습니다.
에서 계약을 이전의 연구와,몸 체중에서 안정적 ziprasidone 그룹이 있는 동안에 통계적으로 크게 증가에서 기준선에서 olanzapine 그룹에서 매 시간 point6,7. 따라서 지 프라 시돈 치료 환자는 WC 와 BMI 에서 유의 한 변화를 경험하지 않았으며 올란자핀 치료 환자는 매개 변수와 체중 모두에서 유의 한 증가를 겪었다. 이전 연구 34 에서,≥7%체중 증가를 가진 올란자핀 치료 환자의 비율은 더 높았다:올란자핀 치료 1 년 후 80%로 상승한 3 개월 환자의 60%. 언급 된 연구의 올란자핀 투여 량은 우리 연구의 투여 량과 비슷하거나 낮았다. 복용량이 올란자핀 체중 증가와 관련이 없지만 치료 반응과 관련이 있기 때문에이 사실은 놀라운 일이 아닙니다 25. 증상에 대한 최대 올란자핀의 이점을 가진 환자는 또한 상당한 체중 증가의 위험이 가장 높은 사람들입니다.
음식 섭취의 변화는 체중에 대한 이러한 영향에 대한 가능한 원인으로 제안되었습니다. 이 연구에서는 지 프라 시돈 치료 환자에서 식욕이 유의하게 감소한 반면 올란자핀 치료 환자에서 유의 한 변화는보고되지 않았다. 식욕을 자극은 강한 상관 관계와 항정신병 약물 선호도에 대한 H1 및 아드레날린성 알파 1receptors35 고 식욕을 감소에서 ziprasidone 치료한 환자가 아마 연결하는 약물의 낮은 선호도에 대한 H1 에 적용할 수 있습니다. 이 olanzapine 환자를 치료하지 않았다 쇼에서 상당한 증가 식욕이지만,여전히 보이는 체중에 상당한 증가는 제안하는 기타 메커니즘에 포함 될 수 있습니다 olanzapine 유발 체중 증가입니다. Tschoner 등. 발견하는 더 높은 금식당 그리고 증가한 점수에는 인슐린 저항 모델에서 치료 환자 olanzapine,이 효과할 수 없습에서 관찰 ziprasidone 치료 환자는 참여의 효과에 olanzapine 유발 체중 gain6. 동물의 연구 결과는 olanzapine 지만,ziprasidone,을 자극하의 소비 fat36 및 만성 처리와 olanzapine 을 손상하는 지방 분해에 의해 adipocytes37. 또한,이전의 연구를 발견했 콜레스테롤과 트리글리세라이드 LDL 콜레스테롤을 증가 olanzapine 치료를 받은 환자,그리고 ziprasidone 처리 individuals6,38. 물리적활동은 크게 감소에서 olanzapine 처리 patients39,40,하지만 또는 물리적 운동의 본 연구에서는 크게 호의 olanzapine 통해 ziprasidone 환자를 치료하고,따라서 설명하지 않는 차이는 무게 얻을 수 있다.
Olanzapine 치료 환자 크게 보여 더 나은 결과에서 PANNS subscales 에서 보다 ziprasidone 치료,을 확인한 결과의 이전 study20. 그 연구의 참가자들은 편협으로 인해 이전의 치료를 중단하여 현재의 연구와의 비교를 어렵게 만들었습니다. 지 프라 시돈의 복용량은 비슷했지만 올란자핀 복용량은 더 높았다. Olanzapine 표시 증가하고 용량-반응 곡선에 대한 정신 분열증 symptoms21,41,는 설명할 수 있습니다 더 개선에 PANNS 에 비해 ziprasidone 연구에서 높은 olanzapine 니다. 그러나,20mg/day 보다 높은 올란자핀 용량은 중요한 부작용 42,43 의 더 큰 위험을 제시하는 것으로 기술되었다.대조적으로,다른 두 연구에서는 치료법간에 효능에 차이가 없음을 발견했습니다. Lieberman 등이 수행 한 연구.7 은 기준선이나 올란자핀과 지 프라 시돈 사이의 PANNS 총 점수 변화에 유의 한 차이를 보이지 않았다. 마찬가지로,심슨 등의 연구. groups26,27 사이의 PANNS 점수 향상에는 차이가 없었다. 이러한 연구에 사용되는 비슷한 가동 가능한 용량으로 사용된 것을 발견 같은 효능을 가진 중 하나 또는 olanzapine ziprasidone 치료입니다. 그럴듯한 설명 될 수도 있지만 ziprasidone 표기에 대한 처리 정신 분열증의 용량 범위의 40-160mg/day,최적의 용량이 가까이 120mg/day44 과 의미의 용량은 우리의 연구보다 약간 낮은 의미의 복용량이 다른 두 개의 연구지 않을 수도 있습니다되었습니다. 또한,생체 이용 가능한 용량은 더 낮았을 수도 있습니다. 지만 ziprasidone 플라스마 수준을 보여주는 상당한 양의 상관관계와 수용체 점유,복용량을 예측하지 않습니다 플라즈마 level44,이후 음식을 방해할 수 있습에 ziprasidone absorption45 영향을 미치에 따라 달라질 수 있습니다 약물이다.
가 있었 1.6 배 이상의 치료 광고나서 ziprasidone 에 olanzapine 그룹을 보여주는 더 높은 배의 차이 두 치료에서 보다 다른 studies7,20. 대부분의 AEs 는 두 그룹 모두에서 경증 또는 중등도였으며 일반적으로 이러한 약물로 관찰되는 부작용을 포함했습니다 20,34. PPS 척도는 환자가 올란자핀보다 지 프라 시돈을 선호했음을 나타냅니다.
이 연구는 상당히 더 증가에서 체중에서 24 주 치료 환자에서 olanzapine 에 비해 그 처리과 ziprasidone. 보고 된 진행성 식욕 감소는 지 프라 시돈 치료 환자에서 관찰 된 체중의 약간의 감소에 기여했을 수 있습니다. 다른 한편으로,환자에 olanzapine 표시된 몇몇 증가에서 자신의 식욕이지만,이 그룹은 중요하지 않다고 보여주지 않았다는 점진적 증가에서 변화하는 ziprasidone 환자 보고합니다. Visual 아날로그 스케일은 주관적인 방법을 측정하기 위한 식욕도에 차이가 식욕을이었다 중요한 결과를 보였으로 구성 연구 기간 동안,약간 증가 식욕이나 운동부족이 나타나지 않습에 대한 책임의 체중 증가에 의해 경험된 olanzapine-환자를 치료를 제안,기타 메커니즘이 있습니다. 뚱뚱한 음식 특혜 및 신진 대사 dysregulation 는 근본적인 원인에 있는 역할을 할지도 모른다. Ziprasidone 과 olanzapine 그룹 모두 내약성이 좋았으며 24 주째에 PANSS 점수가 감소한 것으로 나타났습니다. 지만 감소 훨씬 더 큰에 대한 모든 점수를 받았다고 그의 가능성을 감소 ziprasidone 생체 이용률을 배제할 수 없습니다.
에서 환자를 누구를 위해 무게 얻을하는 동안 처리의 정신 분열증이 문제가 될 수 있으며,치료과 ziprasidone 해야 했기 때문에,그것의 좋은 안전 프로필에서 이야 합니다.
승인
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