L-Arginine 및 고혈압

추상

고혈압의 주요 건강 문제를 괴롭히는 거의 50 백만 미국에 있는 개인. 에도 불구하고 강한 인과 연결을 가진 심장 혈관 질병의 합병증을 포함하여 심근경색,심장 마비와 뇌졸중,대부분의 환자와 고혈압을 달성하지 않는 최적의 혈압을 제어합니다. 고혈압의 유병률은 인구 고령화,비만 전염병 증가 및 대사 증후군 발병률 증가와 함께 증가 할 것으로 예상됩니다. 내피 기능 장애 및 감소 된 산화 질소(NO)생체 활성은 고혈압 심혈관 질환과 관련된 현저한 병태 생리 학적 이상을 나타낸다. 개인 고혈압 전시회 무딘 epicardial 과성 관 팽창하 endothelium-derived 질소 산화물(EDNO)agonists 말초 및 관상 동맥 순환하는 것에 기여하는 메커니즘의 변경 된 혈관 톤에서 고혈압. 아미노산 L-아르기닌은 혈관 no 생산을위한 주요 기질 역할을합니다. 수많은 연구하지 않지만,균일한 입증의 유익한 효과 급성 및 만성 L 아르기닌 보충에 EDNO 생산 및 내 피능,L-arginine 을 감소시키는 것으로 나타났 조직에서 혈압의 일부 형태의 실험적 고혈압. 이 짧은 검토에 대해 설명합의 잠재적인 역할 L-arginine,고혈압,리뷰 및 가능한 메커니즘 L 아르기닌 작업의 변조를 포함 EDNO 생산,변경의 비대칭 dimethylarginine(ADMA):L-아르기닌 균형 및 인슐린 감수성의 가능한 개선. 고혈압의 증가하는 유병률의 관점에서,L-아르기닌의 잠재적 인 치료 적 역할을 조사하는 무작위 인간 임상 연구가 보증 될 수있다.

50 백만 미국에 있는 개인은 고혈압에 의해 정의된 관리자 권한 수축기혈압≥140mmhg(18.7kPa)또는 이완기혈압≥90mm Hg(12.0kPa)(1)입니다. 고혈압은 관상 동맥 질환,좌심실 비대 및 심부전을 포함한 심혈관 합병증과 직접 관련이 있습니다. 그것을 나타내는 가장 일반적인 위험 요소에 대한 뇌졸중,중요한 헌납자의 개발로 신부전 및 말기 신장 질환입니다. 컴파일된 데이터에서는 국가,심장,폐,그리고 혈액학원(NHLBI)4Framingham 심장 연구 및 일곱 번째 보고서 관절의 국가위원회(JNC-7)을 나타내는 대부분의 개인을 개발하 고혈압하는 동안 그들의 일생(2). 혈압의 20/10-mm Hg(2.7/1.3-kPa)상승마다 심혈관 사망 위험이 두 배가되는 것으로 추정됩니다. 인구의 점진적인 고령화로 인해 고혈압 환자의 수가 증가 할 것으로 예상됩니다. 에서 젊은 개인이 비만이라는 전염병는 괴롭히는 현재의 65%는 미국의 인구와 그에 대한 링크를 혈압 및 대사증후군을 생산할 가능성이 비틀 거리는 상승에서의 보급은 고혈압(3). 사망률에서 심근경색,뇌졸중,및 다른 혈관 질환 감소에서 꾸준히 효과적인 고혈압 치료,그리고 고혈압 치료를 나타냅 두 번째 가장 일반적인 이유는 의사 사무실 방문하고 처방전 약물 치료입니다. 그러나,국가 설문조사 데이터를 표시하는 단 70%의 미국인들은 알고 있는 그들의 혈압을 상승,그리고 한 세번째의 개인과 고혈압이 적절하게 처리하기 위한 최적의 혈압을 제어합니다. 기존의 치료 패러다임에 대한 보조 치료 적 개입은 현저한 치료 효과의 잠재력을 가지고있다.

내피 기능에 고혈압

와 관련성 질소 산화물/l 아르기닌 경로,그것은 인정되는 내피 변조 관 톤을 통해 종합과의 정교 vasodilator 중재자를 포함한 없음(4). Endothelium-derived 질소 산화물(EDNO)을 조절하는 동맥 톤을 통해 확장기 작업에서 혈관 평활근 세포에 따라 달라지는 수용 성 guanylyl cyclase 활성화하고 그에 따른 증가 intracellular cyclic3’5′-구아노신 monophospate(cGMP). 내피 산화 질소 신타 제(nos)가 결여 된 동물에서 증가 된 혈압을 입증하는 연구는 동맥압의 조절에서 NO 의 역할에 대한 증거를 제공한다(5). 약리학적인 증거를 지원하는 이 논쟁이 제공하는 관찰에 의해 주입의 NOS 억제제와 같은 NG-메틸-l-arginine(l-NMMA)생산 급성 혈압을 상승이 동물에서,그리고 장기 NOS 억제에 이르게 만성 고혈압(6). 인간 연구의 임상 고혈압을 조사한 조절과 반응도에 대한 증거를 제공하의 손실이 없 bioaction 에서 이병 상태입니다. 관상 동맥 혈관 팽창하 EDNO-agonists 는 장애 환자에서 필수적인 고혈압,그리고 비슷한 연구 결과 보고서(7,8)지만,모든(9),임상 연구의 팔을 순환한다. l-NMMA 는 고혈압 환자에서 휴식 혈류를 덜 감소시켜 고혈압에서 EDNO 의 자극 된 방출뿐만 아니라 기초에서의 탈선을 시사한다(10). 감소 된 no 합성 또는 증가 된 불 활성화는 증가 된 동맥 저항에 기여하는 혈관 색조의 변화에 중요한 역할을 할 수있다. 일부 연구에서,관 휴식을 니트로글리세린은 또한 무딘(11)을 나타내는 연결된 변경에서 혈관 평활근 응답하지 않는 파생 중 하나에서 피하거나 외부 소스에서 고급 고혈압.

산화 질소 비활성화로 인해 초과 세대의 활성산소 종의 생산 증가 생 소폭과 같은 앤지오텐신 II endothelin,감소의 생체 이용률 l-arginine,그리고 결함을 세포내 전달 경로는 몇 가지 제안 메커니즘에 연루의 이상 고혈압(12). 에 더하여 기능 이상에서 조직의 혈관,동물 연구의 고혈압에 대한 정보도 제공의 메커니즘이 장애인 EDNO 작업에서 신장 규제 플라즈마의 볼륨 및 hemodynamics 지만,연구 결과에 따라 크게 좌우 실험적인 모델입니다. 예를 들어,Dahl 염에 민감한 쥐,나트륨 염화물 선적 유도하는 내피 기능 장애와 고혈압하는 반면,혈압 및 vasodilator 응답이 남아 정상적인 경우 이러한 동물이 소비가 낮은 소금 다이어트입니다. 이 모델에서 l-아르기닌은 고혈압의 발병을 예방하며,이 효과는 NOS(13)의 억제제에 의해 극복 될 수 있습니다. 이제 renovascular NO 생산이 소금과 물 배설을 조절하고 소금에 민감한 고혈압이 NO 작용의 손상을 반영 할 수 있음을 알 수 있습니다(14). 반면에서 자발적으로 고혈압 쥐,l-arginine 하지 않는 개발 방지의 높은 혈압,논쟁에 대하여 절대 또는 친척의 결핍 번호판에는 몇 가지 메커니즘의 고혈압.

는지 여부를 내피 기능을 개발의 결과로 만성적으로 혈압을 상승 또는에 참여하고 병 고혈압을 자체가 불분명하게 남아 있습니다. 쥐에서 l-NMMA 의 만성 투여에 의한 NO 합성의 봉쇄는 심한 고혈압을 일으키며(15),내피 NOS 유전자가 결핍 된 마우스는 고혈압(5,16)이다. Normotensive 자손을 가진 환자의 필수적인 고혈압을 보여 무딘 아세틸콜린 중재완할 수 있는 개선에 의해 관리의 l-arginine,암시 주 이상 또는 유전자의 기초에서 결함이 없음 활동의 일부 형태는 고혈압(17). 반면에,증거는 혈관 운동 기능 장애를 수 있습 보조 현상에 의해 제안 연구하여 급성 고혈압을 손상 microvascular 응답이,그리고 고혈압 치료는 잠재적인을 복원하 EDNO 작업(18).

최근 경도 연구 보여 주는 손실 내 피 항상성에서 고혈압에서 중요한 역할을 심근,뇌 및 신장 합병증과 관련된 질병 과정입니다. 이를 뒷받침하여,Perticone et al. (19)검사 관 응답하는 아세틸콜린에 환자 치료되지 않는 고혈압,그리고 후 31-mo 행 기간,보고에 불리한 환자에서 심장 혈관 사건의 내 피능. 또한 중요한 것은 Modena 등의 최근 연구입니다. (20)검사 상완 동맥의 흐름 중재 팽창에서 400 년 연속으로 폐경 후 여자 가벼운 고혈압 증거를 제공하는 복원 내 피 항상성할 수 있는 중요한 결정의 전반적인 심장 혈관에서 결과 고혈압 환자. 에서는 미래의 연구,실패 개선하는 내피 기능에서 6 개월의 기간 동안 약리학적인 치료를 예측 가난한 심장 혈관 결과는 독립적인 치료의 방법이나 크기의 혈압을 낮춤. 이와 함께,이러한 보완적인 임상 연구 결과를 반전하는 내피 기능 장애를 수 있는 중요한 치료에서 대상 고혈압 혈관 질병입니다.

l-Arginine,혈관 운동 기능,그리고 고혈압

기 때문에 손실의 역는 중심 기능의 내 피에 장애가 고혈압 제공,추가 기질을 강화하기 위한 생산 제안되었으로 합리적인 치료 방법입니다. L-아르기닌의 투여는 고 콜레스테롤 혈증 및 죽상 동맥 경화증의 다수의 인간 임상 연구에서 내피 의존성 혈관 확장을 개선시켰다(21,22). 그러나,몇 연구 검사의 효과를 l 아르기닌에 혈관 운동 기능에 특별히 고혈압,그리고 결과 혼합되어있다. 예를 들어,14 는 과목으로 혈압을 상승,l-arginine 주입하지 않았을 증대 아세틸콜린 중재 팔 혈액의 흐름에 대한 논쟁에 절대적이거나 친척의 결핍이스 기판(23). 반면에,6g 의 구 l 아르기닌 심하게 개선 상완 동맥의 흐름 중재 팽창에서 환자와 고혈압,그 개선 된 확장기 응답하지 않았을 감소와 관련 동맥압(24). 도 정보의 부족으로 관련의 역할 l 아르기닌 변조 혈역학에서 특별히 고혈압 환자,하지만 여러 줄의 증거를 보여 주는 겸손한 혈압을 낮추는 효과 치료입니다. 새로 진단 된 경증에서 중등도의 고혈압 환자에 대한 보고서에서 경구 l-아르기닌(2g t.i.d.)1wk 의 치료에 따른 동맥압 감소 및 내피 기능 개선(25). 경미한 고혈압 환자에서 l-아르기닌 주입(30 분 동안 500mg/kg)은 평균 혈압을 8%낮추고 renovascular 저항성을 감소 시켰습니다(26). l-아르기닌은 혈청 엔도 텔린-1 과 안지오텐신 II 를 감소시켜 저혈압 효과에 역할을 할 수 있습니다(27,28). 반면,l-arginine 하지 않았을 유발 저혈압에서 성인이 가속화 악성 고혈압을 제안하는 질병 기간 정도,그 근본적인 정의 내 피 기능 장애를 수 있는 중요한 요인에 응답하여 처리(29). Hemodynamic 의 효과를 l 아르기닌한 분명한 일반 과목에서는 전시 용량 종속 감소에서 동맥압 증가와 함께 투여량의 최대 30g l-arginine(30). 에 normotensive 성인,30min 주입의 l-arginine(500mg/kg)감소 평균 동맥압∼9%고,이것 저혈압에 효과가 증가와 관련이 만료되지 않고 플라즈마 l-트룰린,에 대한 증거를 제공하는 향상된 생산(31). 이러한 연구 결과를 확장하 normotensive 아이들을 보여 활발한 가을에서 조직의 것을 의미압에 응답하는 l-arginine(500mg/kg i.v. 30min)는 것과 밀접하게 연관 변경에서는 플라즈마 l-트룰린(32).

에서 동물 실험에서 조직의 고혈압,구두 l 아르기닌 치료용을 조절하는 혈역학 및 복원을 항상성 혈관성 있지만,이 효과를 나타나 특정 소금에 민감한 모델로 이전에 언급된다. Dahl 소금에 민감한 동물에서 l-아르기닌은 고혈압의 발병을 예방하고 고염식이에 노출 된 쥐의 혈압 상승을 교정합니다(13). 이러한 생리학적 효과들을 병렬에 의해 증가 비뇨의 배설 cGMP 및 질산염,대출을 지원하는 가설 l 아르기닌에 있는 역할을 조절 혈관성이 없는 생산. 대조적으로,l-아르기닌은 자발적으로 고혈압 쥐의 동맥압에 영향을 미치지 않지만이 쥐에서 압력 유발 심장 비대를 감쇠시킨다(33). 인간에서 l-아르기닌 치료로 압력이 떨어지는 것은 소금에 민감한 피험자에서 더 두드러진다(34). 임상 관점에서 이러한 연구 결과를 올리는지 여부의 문제는 l 아르기닌 것이 더 중대한 치료 효과는 환자에서 민감염에 민감한 메커니즘의 고혈압.

비대칭 dimethylarginine

지만 설득력 있는 연구의 수여 유익한 효과를 l-arginine 에서 혈관의 기능과 EDNO 생물학적 가용성,정확한 메커니즘 l 아르기닌 변조 혈관 운동 톤 남아 있는 불완전하게 이해된다. (몇 가지 제안 된 메커니즘이 표 1 에 나와있다.)정상적인 생리적 조건에서의 가용성,l-arginine 기판으로 내 피 없 synthase(노스)및 생산 나타나지 않 평가를 제한하기 때문에 주변 세포내 아르기닌 농도에서 millimolar 범위는 반면,리의 노스에 대한 기판에 micromolar range(35). 에서 관찰 연구의 중년 핀란드 남성,퀸 타일 즈의 식 l 아르기닌 입구까지 6g/d 하지 않았와 상관 혈압 또 심혈관 질환의 위험(36). 또한,혈장 l-아르기닌 농도가 현저하게 감소 된 것과 관련된 유전 적 대사 결핍 환자는 고혈압을 나타내지 않았다(37). 그것을 설명하기 어려운 친척의 결핍 생물학적 기판으로 지배적인 메커니즘,그리고 다른 작업의 l 아르기닌 작가 고려 사항입니다. 질병 조건 하에서,시험 관내 운동 상수가 구획화 된 생체 내 조건에는 적용되지 않을 가능성이있다. 손상된 세포 내 l-아르기닌 흡수 장애 및 변경되거나 결합되지 않은 내피 NO synthase 활성과 같은 다른 인자가 중요 할 수있다. 또한,성장하고 몸의 증거는 생체 내 축적 생의 경쟁력있는 NOS 억제제에 도달 할 수있는 충분히 높은 농도에서 병리학적인 질병의 조건을 이동하는 효소는 환경을 렌더링 l 아르기닌 생리 요소입니다. 이러한 억제제 중 하나 인 비대칭 디메틸 아르기닌(ADMA)은 상당한 관심을 받았다. ADMA 의 생리 학적 중요성은 처음에 Vallance et al.에 의해 기술되었다. (38),who 는 말기 신장 질환 환자에서 adma 의 혈장 농도가 상승했다고보고했다. 고 콜레스테롤 혈증 환자에서 증가 된 ADMA 는 l-아르기닌 치료에 의해 역전되는 내피 기능 장애와 관련이 있습니다. 증가 ADMA 수준과 상관 질병 엄격의 환자에서 주변 동맥 질환과 연결된 심장 혈관 위험을 증가(39,40).

의 역할을 ADMA 에서 병 임상 고혈압되지 않은 완벽하게 검토하지만,제안이 있는 높은 생리적인 농도로 연결 될 수 있습니다 조직 pressor 작업입니다. 동물 모델에서 급성 ADMA 투여는 말초 저항을 증가시키고 l-아르기닌에 의해 역전되는 전신 혈압을 상승시킨다. 고혈압에 대한 소금에 민감한 동물 및 인간 연구에서 ADMA 상태는 동맥압 상승과 밀접한 상관 관계가 있습니다(41). ADMA 도 순환에 충분 농도를 바로 유도하는 혈관에 기여하고 혈관성,동적 균형을 l 아르기닌:ADMA 비율이 될 수 있는 내 결정의 동맥에 톤의 일부 형태는 고혈압. ADMA 가 심혈관 혈역학 조절에 역할을한다는 더 직접적인 증거는 최근 Kielstein et al. (42),who 는 건강한 개인에서 ADMA 의 등급 정맥 내 주입으로 일련의 대조 실험을 수행했다. 급성 증가에서 플라즈마 ADMA 내 pathophysiologically 관련된 범위(2-10µ/L)생산 증가 표시에 관한 저항과 평균 동맥압,지속적인 감소에서 심장 출력 및 플라즈마 cGMP 니다. 이러한 연구 결과 발생의 질문에는지 여부를 만성 고도 플라즈마의 ADMA 변조 혈관리학에서는 특정 질병을 조건 여부를 l 아르기닌 치료는 잠재적인 역할을 abrogating 이러한 효과.

l 아르기닌과 인슐린을 동작

실험 데이터를 보여주는 것 인슐린을 중재 관 팽창 변조 관 톤을 통해 아무 의존하는 메커니즘(43,44). 인슐린 저항성은 고혈압의 일반적인 특징이며,인슐린 매개 혈관 확장은 그러한 환자에서 손상됩니다(45). 이상에서 포도당,인슐린을,및 단백 대사에서 일반적인 고혈압,및 인슐린 저항성을 나타낼 수 있습니다 통합 pathophysiological 메커니즘(46). 이 관계는 현재 미국의 65%를 괴롭히는 증가하는 비만 전염병으로 가장 분명 해졌다. 인구(47). 비만이 밀접하게 연결하는 클러스터의 생리적인 이상이라고 불리 대사증후군(표 2 참조),에 의해 정의된 포도당 불내증,고혈압,동맥 경화 dyslipidemia,그리고 중앙 것. 보급의 대사증후군 환자에서 성인>60y 의 나이는>>80%에서 당뇨병 환자가 있습니다. 떠오르는 비만 비율과 실패의 표준 치료식이 건강에 문제가 있을 수 있는 잠재적으로는 엄청난 수준의 고혈압에서 일반적인 인구입니다.

과 관련하여 l 아르기닌 처리,실험 연구는 hemodynamic 의 작업 l 아르기닌 중재 될 수 있습을 통해 효과 인슐린에. 작은 통제되는 임상 연구에서는 인간을 대상에 대한 증거를 제공하는 역할을 한 l 아르기닌 치료를 변조하는 인슐린 릴리스 또는 감성이다. 의 연구에서 10 건강한 과목,정맥 l-arginine(1g/min30 분)증가 다리는 혈액의 흐름을 올렸 플라즈마 인슐린,감소된 수축기 혈압 11mm Hg(1.5kPa). 이러한 혈역학 적 효과는 대부분 octreotide 로 인슐린 억제에 의해 둔화되었고,반복 인슐린 챌린지에 의해 회복되었다(48). 같은 그룹은 또한 l-아르기닌 주입(30 분 동안 1g/분)이 급성 고혈당증(49)에 의해 생성 된 혈압 상승을 역전 시킨다고보고합니다. 에서 6 개 건강한 사람,구두 l-arginine(10g/d1 주),제공을 통해 자연적인 음식을 먹거나 약리학 준비,혈압 감소하고 금식하는 플라즈마당에 영향을 미치지 않고,인슐린 지원에 대 한 증거를 민감하게 하는 효과 치료(50). 마찬가지로,과목에서 2 형 당뇨병,1mo 의 구 l 아르기닌 치료(3g t.i.d.) 감소된 수축기 혈압,인슐린 감성에 영향을 미치지 않고 포도당,그리고 증가한 플라즈마 cGMP(51). 혈당 조절이 불량한 당뇨병 환자에서 급성 l-아르기닌(0.52mg·kg−1·min−1 주입)인하 steady-state 플라즈마 포도당없이 변화하는 인슐린을 동시에 향상된 팔 혈액의 흐름에 의해 평가하는 정맥 혈(52). 함께 찍은 이러한 보완적인 임상 연구 l-아르기닌 인슐린 감도 및 혈관 확장 제 기능을 지배 하는 내 분 비 작용을 가질 수 있습니다 제안 합니다.

또한 증거를 제안하는 l-arginine 보충 제공할 수 있습니다 시너지 효과 기존의 처리 양식 환자에 있는 인슐린 저항이 있습니다. 의 연구에서 10 새로 진단된 non-인슐린을 따른 당뇨병 환자는 함께 온화한 혈당,l-arginine 주입(1g/min30min)발생 플라즈마 인슐린과 발생 6%감소에서는 체계적 혈압(53). Metformin 치료를 위한 8 주 증폭되는 혈압 강하의 효과를 l 아르기닌지만 영향을 미치지 않았다 금식 또는 자극 인슐린 농도 지원하고,제안 metformin 감도 증가 l 아르기닌 유도한 혈역학적 변경합니다. 메트포르민 처리는 또한 ADMA 농도의 감소 및 l-아르기닌:ADMA 비율의 유리한 증가와 관련이있다(54). 치료 등과 같은 체중 감소 및 라이프 스타일을 수정 나타납을 증가시키기 위해 혈관의 효력 l-arginine. 에서의 연구는 폐경 여성,l-arginine(3g i.v.) 혈압 감소에서는 뚱뚱한 주제에 의해 하나의 세 번째 확장기 반응에 의해 전시 일치 lean 제어 과목입니다. 체중을 10%줄이기위한 12-mo 종합 프로그램 후,l-아르기닌에 대한 혈관 확장제 반응은 현저하게 개선되었고 대조군과 다르지 않았다(55).

미래의 방향

모두 실험적이고 인간의 임상 데이터 제안 l 아르기닌 치료를 생산하는 겸손한 혈압 감소에서 normotensive 개인과 개인의 일부 형태는 고혈압,하지만 메커니즘은 명확하게 정의하지 않는다. 많은 데이터가 발생한에서 작은 포함하는 임상 연구 10~20 환자 할 수 있도록 설계는 주로 탐색적 및 기계적,자연에서 변수로 투약하는 식이요법. 또한 급성 주입에서 몇 주간의 치료에 이르기까지 치료 기간이 짧았습니다. 고혈압에 대한 l-아르기닌 치료의 대규모 무작위 대조 시험은 없으며 장기 치료의 효과는 알려지지 않았습니다. 주의 효능을 사용할 수 있는 현재 약리학적인 에이전트 고혈압의 치료를 위해,모든 첨가제 효과를 l 아르기닌 치료는 남아 오픈 질문입니다. 또한,이들의 관계는 기간의 임상 고혈압,의 범위 내 피 혈관 운동 기능 장애를 수집 및 처리해야 탐험하기 때문에,l-arginine 효과가 작을 수 있에서는 진보된 고혈압성 질환입니다. 주의 중요성 없이 대사에서 혈관의 항상성,미래의 연구는 이러한 문제를 해결하는 것으로 간주되어야 할 것이다 검사는 모든 잠재적인 역할을 치료의 부가물로 기존 치료를 가능성이 큽니다. 의 추가 탐사한 가능한 내분비의 영향 l 아르기닌 변조에 인슐린 bioaction 할 수 있는 광범위한 영향과 관련하여 현재 비만은 유행병과 연관된 대사 이상.

문헌 인용

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