Frontiers In Neuroscience

소개

19 세기에 scheele(Kompanje et al. 2007 년),루이스 파스퇴르는 통성 효모세포 성장을 더 아래에서 유산소 보다는 혐기성 조건에서,아직 설탕의 소비 감소 및 발효콜 적은 아래에서 유산소 조건에(파스퇴르,1861). 이전에 파스퇴르(1858)는 일부 유형의 효모가 혐기성이지만 호기성 조건이 아닌 la 로 설탕을 발효 시켰음을 인정했습니다. 이 현상(알코올 및 La 발효 모두에 대해)은 파스퇴르 효과(Barnett and Entian,2005)라고 불렸다. 골격근과 전체 동물에서 평행 현상이 발견되었습니다. 골격근 Fletcher 와 Hopkins(1907)의 경우 휴식시 혐기성 개구리 근육에 La 가 발생했다고보고했다. 자극 동안,La−농도()에 급속하게 증가 혐기성이 양서류 근육,사라졌을 때 이러한 피로 근육을 수 있었을 복구하에서 산소(O2)부유한 환경입니다. 그 후,Meyerhof 증을 glycogen 었의 선구자 La−에서 고립 근육,그리고 전체 glycolytic 통로에 의해 밝혀 1940 년대 초(Meyerhof,1942;브룩스 및 기쁘게,2003). 전통적인 도그마는이 틀과 저산소증에 대한 다른 연구에 기반을 두었습니다: Pyruvate 는 호기성 조건 하에서 당분 해의 최종 생성물이고 La-는 o2 가 불충분 할 때 최종 생성물이다. Schurr(2006)은 뇌 대사의 관점에서이 교리에 대해 논의했다.

≈0.5Torr 이하의 세포 내 PO2 값은 dysoxia 라고 불리는 상태 인 O2-제한 산화 인산화를 초래한다는 것이 널리 받아 들여지고있다(Connett et al.,1990),계속되는 La 생산과 축적. 그러나 Stainsby and Welch(1966)는 표면 상으로 산소가 잘 공급 된 수축 근육에서 La−efflux 를보고했다. 그 후,Jöbsis 및 Stainsby(1968)관 La−생산 및 릴리스 계약 개 skeletal muscle while NAD+/NADH redox 부부가 되고 산화,의 표시를 적절한 O2 공급 장치입니다. 다른 접근법 인 myoglobin cryomicrospectroscopy 를 사용하여 개 gracilis 근육 수축에서 PO2 를 점진적으로 빠른 속도로 결정하기 위해 Connett et al. (1986)는 dysoxia 의 증거없이 증가하는 La−efflux 를 발견했다;가장 낮은 PO2 값은 일반적으로 2Torr 의 순서에있었습니다. 리차드슨 등. (1998)은 양성자 자기 공명 분광법(MRS)을 사용하여 등급이 매겨진 운동 중에 인간에서 미오글로빈 포화(및 이에 따라 세포 내 PO2)를 결정했다. 동일한 유형의 운동을 병행 한 실험에서,동맥 농도의 차이와 혈류를 통해 La-efflux 가 결정되었다. 그들은 산화 적 인산화를 제한해서는 안되는 세포 내 PO2 수준(~3Torr)의 존재 하에서 La−efflux 를 발견했다. 베가 외. (1998)은 또한 고립되고 자극 된 신경 조직이 호기성 상태 동안 젖산염을 방출한다고보고했다.

이러한 연구 결과와 함께,다른 풍부한 정황을 나타내는 순 La−생산 및 경과에서 세포에서 발생할 수 있습니다 에어로빅 조건(기쁘게,2004a,b). 사실,브룩스(2000)는”젖산염은 완전히 산소가 공급 된 세포와 조직에서 항상 생산되었다.”Schurr(2006)논의에 이 법안에서 세부사항,제안하는”분해 항상 진행이 최종 단계를 알아낼 반응의 형성에 젖산염”뇌 조직에서 하지만 대부분에서 많은 다른 조직니다. 그 후,Schurr and Payne(2007)과 Schurr and Gozal(2012)은 해마 뇌 조각에서이 가정에지지적인 실험적 증거를 제공했다. 여기서 우리는 순 La-축적이없는 경우에도 풍부한 O2 의 존재 하에서 La-가 당분 해의 천연 최종 생성물임을 제안하면서이 개념을 받아들입니다. 중요하게도,우리는이 개념을 겪고 시토솔 대 미토콘드리아 락 테이트 셔틀을 다시 도입하기 위해 기본적인 생화학 적 원리를 사용합니다.

에 알아낼 반응이 거의 평형반응

라이에서 형성된 다음과 같은 반응을 촉진하는 효소 lactate dehydrogenase(을 알아낼):

균형 일정은 강의 찬성 La−(1.62×1011M−1)(램버스와 Kushmerick, 2002 년)및 알아낼 활동은 높은 상대적 상 규제에서 효소분해 경로에서 골격근(Connett 및 Sahlin,2011),간,신장,심장 근육,비장,fat(Shonk 및 복서,1964),뇌(Iwangoff et al., 1980; 몰랜드 외. 유선종양은 유선종양,유선종양,유선종양,유선종양,유선종양,유선종양,유선종양,유선종양,유선종양,유선종양 등이다., 1984). 중요하게,LDH 활성은 또한 pyruvate 산화의 putative 조절 효소와 비교하여 높다;Spriet et al. (2000)골격근의 경우,Morland et al. (2007)뇌,마리와 신조(2011)뇌암. 조직 La 대 피루 베이트 비율의 측정은 부족한 반면,일부 예 값은 간에 대해≈7:1 이다(Liaw et al.,1985),휴식 골격근에 대한№10-13:1(Sahlin et al.,1976;Liaw 외.,1985),및 159 만큼 높은 값:1 철저한 역동적 인 운동 직후 골격근에서(Sahlin et al., 1976). 미세 투석 프로브를 사용하여 뇌의 La 대 피루 베이트 비율에 대한 기준치는 평균 23:1(Reinstrup et al.,2000;Sahuquillo 외., 2014). 전형적으로,비율은 허혈 또는 낮은 조직 PO2{≥25 가없는 경우에도 외상성 뇌 손상에 따라 상승한다(Sahuquillo et al.,2014);≥40(베스파 외., 2005)}. 기술의 표준화에도 불구하고,미세 투석 값은 반드시 실제 조직 농도를 반영하지는 않는다(Sahuquillo et al., 2014). 그럼에도 불구하고,인간 뇌에 대한 이러한 La-to pyruvate 미세 투석 값은 쥐 뇌 균질화 물(ponten et al., 1973). 전반적으로,적절한 O2 공급으로도 높은 상대,La 외관을 결정하는 LDH 활동의 역할을 강화. 고가 알아낼 활동 및 라–기울고 평형 상수의 반응을 알아낼 수 있는 핵심 요소에서 제안하는 라이 중요한 제품의 분해에 근본적으로 모든 대사는 조건. 간단히 말해,모든 시간 분해술에 관계없이,현지의 산소 긴장,라이 형성되고에서 가장 유형의 조직. 그러나,의 양 La−생산하고 실제로 축적한(i.e,증가)변경할 수 있습과 같은 요인에 의해 O2 장력,신진대사,평가,사용할 수 있는 미토콘드리아,활동 및 기타 요인입니다.

Pyruvate 의 운명

Pyruvate 의 잠재적 운명은 아래에 열거되어있다. 우리가 제안이 없는 이러한 프로세스에서 발생률과 일치하는 초기의 전환 pyruvate La−따라서 보장하는 라이 항상 최종 제품의 분해.

1. 주로 monocarboxylate transporters(MCTs)를 통한 세포로부터의 유출. 그러나 La-는 항상 피루 베이트보다 높은 농도로 존재하며 피루 베이트보다 빠른 속도로 세포를 떠날 것입니다.

2. 평형 상수가 약 1 인 가까운 평형 알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 반응을 통해 알라닌으로의 전환(Tiidus et al. 2012 년),그래서 알라닌 집중해야한 대략적인 pyruvate 농도의 변환 pyruvate 알라닌을 손상하지 않 변환 pyruvate La−.

3. 글루코 네오 제닉/글리코 네오 제닉 반응. Gluconeogenic 조직에서,pyruvate 는 pyruvate carboxylase(Pascoe and Gladden,1996)에 의해 촉매되는 반응에서 oxaloacetate 로 전환 될 수있다. 에서 골격근 glyconeogenesis,pyruvate 로 변환할 수 있습 malate 와 촉매 작용에 의해 사과 효소(Pascoe 및 기쁘게,1996)나 더 많은 가능성이 높 phosphoenolpyruvate 을 통해 반전의 pyruvate 니 반응(Donovan 및 Pagliassotti,2000). 이러한 반응은 당분 해의”역전”을 나타내며 당분 해의 천연 최종 생성물 인 La−로 시작합니다. 뇌에서 글리코겐은 성상 교세포에서 가장 풍부하고 뉴런에서 무시할 정도로 희소하다(Cataldo and Broadwell,1986). Pyruvate carboxylase 는 배양 된 성상 세포,oligodendrocytes,microglial 세포 및 ependymocytes 에서 발현되지만(Murin et al.,2009),우리는 La−에서 글리코겐을 합성하는 이들 세포 중 어느 하나의 능력에 대한 정보를 모르고 있습니다.

4. 운송에 걸쳐 미토콘드리아 내막을 가진 이후에 변환을 Acetyl-CoA 을 통해 pyruvate dehydrogenase(PDH)반응에 의해 다음 항목 tricarboxylic acid cycle 및 산화. Pyruvate 는 간단한 확산과 촉진 된 확산을 통해 내부 미토콘드리아 막을 가로 지르며;수송 체는 MCT(Hashimoto et al. 미토콘드리아 피루 베이트 운반체(Divakaruni and Murphy,2012). 에 대한 지속적인 산화 pyruvate,NADH 을 왕복으로 미토콘드리아 행렬에 의해 malate-aspartate 및 글리세롤을 인산염 셔틀은 동등하게 중요 pyruvate 니다.

당분 해 자극 기간 동안 La−와 그 축적의 지속적인 존재는 LDH 반응이 피루 베이트의 이러한 대체 운명보다 우세하다는 증거이다.

그림 1 에서 모델을 세포내 물질 대사는 우리가 부르는”세포질-to-미토콘드리아에 젖산염 셔틀”;그 기원을 추적할 수 있습의 검토 La−신진 대사를 통해 Stainsby 및 브룩스(1990). 높은 LDH 활성과 La-의 방향에서 멀리 떨어진 평형 상수 때문에 La−는 항상 당분 해의 주된 결과입니다. 그러나 La−의 형성은 La−축적과 동의어가 아니며 증가했다. 미토콘드리아를 구성하는 싱크대를 위한 pyruvate 및 조건에서의 당분 활동이 충분한 O2,산화에서는 대부분의 세포에 충분하다 밀접하게 일치하는 생산으로 작용;트랜 La−유출 사이에서 변화방 느리고 통풍관으로 방출되는 전형적인 상태입니다. 크레아틴 키나아제 및 포스 포 크레아틴 셔틀과 유사한 방식으로,LDH 는 피루 베이트와 La−를 세포 사이토 졸에 걸쳐 평형으로 보유한다. 에서 이 시나리오 라이 주종을 이동하는 인근의 미토콘드리아 그물,가능성이 가장 높 intermembrane 공간을 알아낼가 연결된 외부 측의 미토콘드리아 내 멤브레인(하시모토 et al.,2006;글래든,2008). 여기에서,La-는 pyruvate 에 대한 상대적인”싱크”가 주어지면 미토콘드리아로의 진입을 위해 pyruvate 로 전환된다. 동시에,NADH 는 LDH 반응의 역전으로부터 재생되고 그 쌍의 전자는 malate-aspartate 및 glycerol phosphate 셔틀에 의해 내부 미토콘드리아 막을 가로 질러 셔틀된다. 중요한 차이점은 포스 포 셔틀 서비스는 두 가지 주요 구성 요소 라고 pyruvate 과는 달리,포스 포 수 있습 교차 막고 떠난다.

Cytosol-to-미토콘드리아의 패러다임을 가정 La−은 항상 동안 형성된 분해하는 경우에도,라이 누적되지 않고 안정적입니다. 의 경우 물론,O2 이 낮을수록 산화은 인 산화 억제한 다음,La−생산 비율을 초과하는 산화 물질 대사를 사용할 수 있습 pyruvate 및 NADH,원인과 La−경과 상승합니다. 또한,을 경우 당분 증가 활동으로도 충분한 O2 수준에서,골격근 계약에 적당한 강도 또는 아마도 활성화에 이다(Pellerin 및 Magistretti,2011),La−생산과 일치하지 않을 pyruvate 산화과로 상승할 것입니다 수송의 La−의합니다. 마찬가지로,당분해 효소 활동 강화 및/또는 미토콘드리아 기능(산화효소 활동)downregulated 같은 분해가 선호하는 산화에 있는 진행하는 불일치 사 La−생산하고 후속 pyruvate 및 NADH 산화 결과를 높이고 La−유출. 이 후자의 상황은”Warburg”암세포(semenza,2008)와 생체 내 전신 운동 중 COPD 환자에서 관찰된다(Maltais et al., 1996).

지구력 운동 훈련으로 골격근 미토콘드리아 함량이 증가하고(Holloszy and Coyle,1984),현재 pyruvate 에 대한 더 큰 싱크대가 있습니다. 증 미토콘드리아 산화 활동에 필요한 낮은 수준의 자극(예를 들어,ADP)특정 산화 인 산화 비율;이러한 동일한 자극 allosteric 자극자의 키 당분 그래서 효소 작용이 감소합니다. 또한,는 경우 라 막 교통을 저해 하는 특히 세포에서는 이미 이 불일치하는 작용이 선호하는 산화 물질 대사는,그것이 셀룰러가 상승과 잠재적으로 해로운 효과에 셀(Le Floch et al., 2011). 또한,당분 해 세포에서 총 LDH 활성의 강한 억제는 평형을 방지하여 La-생산,축적 및 유출을 감소시켜야한다(Fantin et al., 2006). 그러나,총 LDH 활성의 억제 또는 감소와 독립적 인 LDH 이소 자임 패턴을 변화시키는 효과는 아직 완전히 해결되지 않고있다(Downer et al., 2006).

미래의 방향:의 영향을 알아낼 Isoform 및 응용 프로그램을 종양을 대사

어떤 영향을 미칠지 알아낼 isoform 있는 방법과 이러한 지식을 적용하여 질병의 치료로 변경된 물질 대사는,다음과 같 암?

첫째,LDH 는 총 약 135kDa(Cahn et al., 1962). 이 tetramer 조립할 수 있습으로 다섯 별도의 동위 효소를 형성하여 모든 조합의 M(근)형태(제품의 알아낼-유전자)또 H(심장)형태(제품의 알아낼-B 유전자)생산:M4(=A4=LDH5),M3H1(=A3B1=LDH4),M2H2(=A2B2=LDH3),M1H3(=A1B3=LDH2),and H4(=B4=LDH1). 결과에서는 조사에 체외타 다른 운동 특성을 가진 관련하여 기판을 선호도 및 억제 이러한 가운데 동위 효소. M 지배 isozymes 는 h 지배 형태보다 pyruvate 및 La–에 대해 3.5-7 배 높은 Km−값을 갖는다. 또한,H4 유형에 의해 저해 pyruvate 농도에서 상~0.2mM 동안 M4 유형은 작은 영향을 받 pyruvate 농도로 높은 5mM(Plagemann et al. 1960 년;Stambaugh 게시,1966 년;Quistorff 및 Grunnet,2011b). H4isozyme 은 20-40mM 이상으로 억제되는 반면 M4isozyme 은 high 에 의해 덜 억제됩니다(Stambaugh and Post,1966). 이러한 점이 있었으로 제공하는 증거를 위해 기능적인 차이점에서 세포의 대사가 다양한 조직 마음으로 양식을 촉진 산화 하는 동안 근육의 양식을 용이하게 형성 La−(Cahn et al., 1962). 자연에서 발견되는 LDH 이소 자임 분포는 시험 관내에서 결정된 이러한 특성에 부합한다. 예를 들어,칼로리,glycolytic,type II 골격근 섬유의 큰 비중 M-형식을 알아낼 동질 효소 반면 슬로 트,산화,종 골격근뿐만 아니라 심장 근육의 큰 비중 H-형식을 알아낼 동질 효소(반 Hall,2000). 종합적으로,지구력 운동 훈련은 훈련 된 근육에서 M 형 LDH isozyme 의 비율을 감소시킵니다(Van Hall,2000). 두뇌에서,이다(는 가정 높은 당분 대사),의 큰 비중 M-형식을 알아낼 동질 효소 반면,신경(는 주장 높은 산화 대사),의 큰 비중 H-형식을 알아낼 동질 효소(Schurr,2006;Pellerin 및 Magistretti,2011). 종양에서 당분 해성”Warburg 형”세포는 M 형 LDH isozyme 의 비율이 더 큰 반면,더 많은 산화성 암 세포는 H 형 LDH isozyme 의 비율이 더 큽니다(Semenza,2008). 따라서,ldh 이소 자임 분포 패턴의 정황 증거는 시험 관내에서 결정된 바와 같이 LDH 이소 자임의인지 된 기능과 일치한다.

위에 인용 된 증거는 LDH isozyme 패턴이 La 대사의 원인 인자라는 결론을 이끌어 냈습니다. La-신진 대사의 코디네이터로서 LDH isozyme apportionment 의 역할을 더욱 명료하게하기 위해,Summermatter et al. (2013)은 ldh isozyme 아형 발현의 조절 자로서 peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator1α(PGC-1α)의 역할을 시험하기위한 조사에 착수했다. PGC-1α 는 세포 에너지 대사의 조정에 중요한 것으로 알려져있다(Wu et al., 1999). 에 대응하여 다양한 자극,PGC-1α 을 자극한 미토콘드리아 속을 촉진한 전환의 골격근을 더 산화 형,에 기여하고 변경된 탄수화물과 지질 대사(량과 병동,2006).

Summermatter 외. (2013)등을 공부 근육-특정 PGC-1α 유전자 변형 마우스뿐만 아니라 근육-특정 PGC-1α 쥐고(1)낮은 혈액에서 유전자 변형 동물,그리고 높은 혈액은 토너먼트에서 같은 동물에 대응하여 지구력 운동,그리고(2)감소의 표현 M-형식을 알아낼에서 유전자 변형 동물과 감소 H-형식을 알아낼 토너먼트에서 같은 동물입니다. 이 저자는 결론을 내렸다,그들의 제목을 주장하는”골격근 PGC-1α 컨트롤 몸 전체 라는 항상성을 통해 에스트로겐 수용체 관련 α-의존하의 활성화를 알아낼 B 과 억압의 알아낼 A.”그들의 견해로는 LDH isozyme 패턴은 La-의 전신 신진 대사에서 주요 선수입니다.

그러나,LDH isozyme 기능 및 물질 대사에 있는 그들의 잠재적인 역할에 관하여 과소 평가된 훈계가 있습니다. 첫째,상기 운동에 대한 속성을 알아낼 isoforms 이 결정되었 체외 20 25°C,그리고 Km 값 pyruvate 으로 증가한 온도는 약 두 배로 37°C 에 비해 25°C(Latner et al. 1966 년;Quistorff 및 Grunnet,2011b). 이전에,Newsholme 및 거머리(1983),반관(2000),Newsholme(2004),기쁘게(2008),and Quistorff 및 Grunnet(2011a)제 중요한 질문의 역할에 대해 알아낼 동질 효소 프로필 La−생산과 사용량 비교,주의는:(1)효소를 변경하지 않 평형 상수의 반응;(2)반응을 알아낼 근처에 평형이 최소화 allosteric 효과;(3) 차이에 알아낼 동질 효소 in vivo 기능을 가능성이 매우 작기 때문에 더 높은 생리적 온도 바인딩하는 구조 또는 기타 단백질; (4)농도의 라고 pyruvate 에 필요한 알아낼 억제 체외보다 훨씬 더 높은 가장 높은 농도에서 관찰된 생체;그리고(5)을 알아낼 억제 체외될 수 있으로 인해의 흔적을 enol 형식의 pyruvate 가능성이 적은 것에 존재하는 생체.

Summermatter 등이 있지만. (2013)ldh isoform 패턴이 전신 La 대사의 주요 요인이라는 확신을 가진 상태,그들의 디자인에 치명적인 결함이 있습니다. 그들은 무시된다는 사실 PGC-1α 유전자 변형 쥐의 증가 미토콘드리아의 확산 및 산화 인산화 효소 반면,PGC-1α knockout mice 상당한 감소 시토크롬 산화효소 및 구연산염 synthase 활동(Arany et al., 2005). 우리의 의견에 이러한 변경에 미토콘드리아 기능,이전에 언급 높은 총을 알아낼 활동에 관계없이 동질 효소며,근처에 균형을 자연의 반응을 렌더링의 결론 Summermatter et al. (2013)유지할 수 없습니다. 따라서 우리는 생체 내에서 LDH isozymes 의 정확한 생리 학적 및 생화학 적 역할이 결정적으로 밝혀 졌다고 결론 지었다.

마지막으로,과 관련하여 종양의 물질 대사,이해하는 La−은 최종 제품의 분해 최 설계 중재를 위한 타겟팅이 암입니다. 간단히,Cori and Cori(1925)및 Warburg et al.에 의한 실험. (1927)은 종양이 포도당을 탐욕스럽게 섭취하고 La-를 생산하는 것으로 나타났다. 종양 물질 대사에 있는 연속적인 교리는 종양이 La−를 일으키고 수출하는”Warburg 효력,”전시한다는 것을 붙들었습니다. 그러나 지금 우리가 알아지는 것 뿐 아니라 다른 종양의 유형 손잡이 라이 다르게 되어있습니다(일부 버스들은 그물 생산,어 net 소비자),그러나 심지어 내에서 단일 종양이 있을 수 있습 왕복 사이의 다른 세포 유형 셀 세포 라 셔틀(Semenza,2008). 많은 암세포가 젖산염의 가난한 소비자입니다(Sonveaux et al.,2008)La–protected 저혈당이 치료적일 수 있다는 추측을 촉발시킨다(nijsten and van Dam,2009). 반면에,일부 종양 탐욕스럽게 사용하여 La−으로 연료를,그리고 응답하는 보충 라으로 증가 확산하고 혈관,가능성이 직접적인 결과의 upregulation 의 혈관내피세포성장인자(VEGF)및 hypoxia-inducible factor1α(HIF-1α). 육종의 동물 모델에 대한 최근 연구에서 Goodwin et al. (2014)는 저산소증이없는 상태에서 La−drived sarcomagenesis 를보고했다. 놀랍게도,암에서의 La−신진 대사에 대한 우리의 이해는 Warburg 의 첫 번째 연구 이후 거의 90 년 동안 불안해하고 있습니다.

결론

La 형성에 대한 우리의 이해는 그 발견 이후 크게 바뀌었다. 전통적으로,pyruvate 는 o2 가 존재할 때 당분 해의 최종 생성물이고 dysoxia 기간 동안 la−최종 생성물 인 것으로 생각되어왔다. 에서 늦은 세기와 초기 발견되었 O2 을 제한하는 산화 인 산화에서 가장 셀룰러 조건,그리고 라은 실제로 일어날 때에는 제한이 없는 속도의 O2 배달하는 미토콘드리아. 에 대한 자세한 반사의 활동을 알아낼 효소의 평형 상수의 반응을 사전에 제안하는 라이 주종 제품을 분해하에,대부분의 경우,모든 대사건 대부분의 세포에서. 의 역할을 다 알아낼 동위 효소에 대사가 없으로 명확하게 분명으로 가장 연구를 제안,그리고 우리는 결론을 내는 그들의 정확한 기능을 알려지지 않은 남아. 는지 우리는 올바른지에 대해 세포질-to-미토콘드리아에 젖산염 셔틀로 여기서 설명하고 불확실한 역할을 알아낼 isoforms 기 어려울 것입을 평가하는 조건에서 생체. 한 가지 접근법은 실리코에서의 모델링입니다. 을 이해하는 정확한 메커니즘의 분해 및 라 대사는 것뿐만 아니라 사안에 대한 이해의 폭을 넓혔 대사에서는 건강한 조직을,하지만 또한 통찰력을 빌려으로 병에 걸리거나 손상된 조직으로 가장 눈에 띄는 응용 프로그램은 미친 탄수화물의 물질 대사에 존재하는 암 세포는(반데르 하이덴 et al.,2009)및 외상성 뇌 손상에 따른 대뇌 대사(Brooks and Martin,2014).

이해의 충돌 문

저자가 선언하는 연구가 수행되었의 부재에서 어떠한 상업 또는 금융 서비스를 제공하는 것으로 해석될 수 있는 잠재적인 이해의 충돌.이러한 유형의 치료법을 사용하는 것이 좋습니다. 자연과 개발의 젖 dehydrogenases 두 가지 주요 형태의 이 효소는 형태로 분자 하이브리드 바꾸는 메이크업에서 개발하는 동안. 과학 136,962-969. 도이:10.1126/과학.136.3520.962

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