임상 약리학
작용 메커니즘
의 작용 메커니즘을 mesalamine(5-ASA)알 수 없지만,로컬로 표시하는 장점막 보다는 오히려 전신. 시클로 옥 시게나 제 경로,즉 프로스타 노이드를 통한 아라키돈 산 대사 산물의 점막 생산,즉leukotrienes 및 hydroxyeicosatetraenoic 산,환자에서 증가 withulcerative 대장염,그리고 그것은 5-ASA 감소 염증 byblocking 생산의 아라키산 대사.
Pharmacokinetics
흡수
의 약동학 5-ASA 및 대사,N-아세틸-5-아미노 살리 실 산을 방출 acid(N-Ac-5-ASA),공부를 했 후 단일 andmultiple 경구 투여량의 1.5g APRISO 에서 교차 연구에서는 건강한 subjectsunder 금식을 조건입니다. 다중 투여 기간에,각 피험자는아프리소 1.5g(4×0.375g 캡슐)7 일 연속 24 시간(QD)마다.정상 상태는 트로프 농도에 기초하여 QD 투여 6 일째에 도달 하였다.
APRISO 의 단일 및 다중 투여 후,투여 후 약 4 시간에 피크 plasmaconcentrations 가 관찰되었다. 안정적인 상태에서,적당한이 증가(1.5 배 1.7 배)에서 조직의 노출(AUC0-24)to5-ASA N-Ac-5-ASA 관찰되었을 때에 비해 단일 용량의 APRISO.
1.5gAPRISO 의 단일 투여 후 및 공복 상태에서 건강한 피험자에서 정상 상태에서의 약물 동태 학은 표 2 에 나와있다.
표 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7±1.1 bHarmonic 균(의사 SD); cafter7 일 치료의 |
에서 별도의 연구(n=30),그것은 관찰되었다 underfasting 조건에 대해 32%±11%(mean±SD) 의 투여 용량 wassystemically 흡수에 누적 요 배설 of5-ASA N-Ac-5-ASA96hours post-dose.
고지방 식사 섭취가 흡수에 미치는 영향메살라민 과립(APRISO 캡슐에 함유 된 동일한 과립)은 30 명의 건강한 피험자에서 평가되었다. 피험자는 1 을 받았다.Acrossover 연구에서 밤새 빠른 식사 또는 고지방 식사 후 6g 의 mesalamine granulesin sachet(2×0.8g). Fed 조건 하에서,5-ASA 및 N-Ac-5-ASA 모두에 대한 tmax 는 각각 4 시간 및 2 시간 동안 연장되었다. 고지방 식사는 Cmax 에 영향을 미치지 않았습니다.5-ASA 에서,그러나 5-ASA 의 누적 요로 배설의 27%증가는 고지방 식사로 관찰되었다. N-Ac-5-As 의 전반적인 흡수 정도고지방 식사의 영향을받지 않습니다. APRISO 및 mesalamine 과립 insachet 이 생체 동등했기 때문에 APRISO 는 음식과 상관없이 섭취 할 수 있습니다.
분포
시험 관내 연구에서 2.5μg/mL 에서 메살라 민 andN-Ac-5-ASA 는 혈장 단백질에 각각 43±6%및 78±1%결합되어있다.N-Ac-5-ASA 의 단백질 결합은 1 내지 10μg/mL 범위의 농도 의존성 인 것으로 보이지 않는다.
대사
메살라민 isN-아세틸-5-아미노 살리실산(N-Ac-5-ASA)의 주요 대사 산물. 그것은 n-acetyltransferas 에 의해 형성됩니다.간 및 장 점막에서의 활동.
제거
APRISO 의 단일 및 다중 투여에 이어,평균 반감기는 5-ASA 의 경우 9 내지 10 시간,N-Ac-5-ASA 의 경우 12 내지 14 시간이었다. 흡수 된 복용량의 약 32%가 N-Ac-5-ASA 로 배설되는 복용량의 약 30%와 비교하여 복용량의 약 2%가 소변에서 배설되었다.
체외한 약품-약품 상호 교류 연구
에서 체외 연구를 사용하여 인간의 간 microsomes,5-ASAand 의 대사,N-Ac-5-ASA,보였다하지 않을 억제하는 주요 CYP enzymesevaluated(CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,그리고 CYP3A4). 따라서,mesalamineand 의 대사물질은 것으로 예상되지 않을 억제하는 대사의 기타 drugsthat 는 기판의 CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,또는 CYP3A4.
동물 독성학 및/또는 약리학
신독성
동물 연구와 mesalamine(13 주 26 주 oraltoxicity 쥐 연구,그리고 26-주 52-week 경구 독성 연구 indogs)과 신장을 주요 대상기관의 mesalamine 독성입니다.40mg/kg/day 의 경구 투여 량(약 0.20 시간 인간의 용량에 기초하여,ofbody 표면적)생산 최소한의 약간의 관,부상 및량 160mg/kg/day(약 0.90 시 인간의 용량에 기초하여,신체 표면 지역)또는 더 높은 쥐에서 생산된 신 병변을 포함하여 관성,관평,및 젖꼭지를 괴. 경구용량의 60mg/kg/day(에 대한 인간의 1.1 배 용량에 기초하여,신체 표면 지역)또는 higherin 개 또한 생산 신 병변을 포함하여 관축,interstitialcell 침투,만성 신염 및 젖꼭지 괴.
과량 투여
단회 경구 투여량의 800mg/kg(2.2times therecommended 인간의 용량에 기초하여,바디 표면의)1800mg/kg(약 9.7 시간을 추천한 인간의 용량에 기초하여,바디 표면의)의 mesalamine 들에게 치명적인 쥐고 쥐,각각 결과 ingastrointestinal 및 신장 독성입니다.
임상 연구
궤양성 대장염
두 가지 유사한 무작위배정,이중맹검,위약 대조,멀티-센터의 연구에서 진행되었의 총 562adultpatients 에 관해서는 궤양성 대장염. 연구 집단은 46 세(65 세 이상 11%)의 평균치를 보였고 53%의 여성이었으며 백인이었다(92%).
궤양성 대장염병에 활동했다는 평가를 사용하여 amodified 서덜랜드는 질병 활동 1(다)에 합 offour 항목별 점수에 따라 대변주파,직장 출혈,점막 모양 onendoscopy 및 의사의 평가가 질병의 활동입니다. 각 서브 스코어는 총 가능한 DAI 점수 12 에 대해 0 에서 3 까지 배열 할 수 있습니다.
기준선에서 약 80%의 환자가 totalDAI 점수가 0 또는 1.0 이었습니다. 환자는 무작위 2:1APRISO1.5g 또는 위약을 6 개월 동안 아침에 매일 1 회 복용하십시오. 환자 assessedat 기준,1 개월,3 개월,6 개월 동안 병원에서 가 endoscopyperformed 에서 기준선의 끝에서 연구한 경우,또는 임상적 증상이 개발되었습니다.재발은 DAI 를 사용하여 직장 출혈 서브 스케일 점수가 1 이상이고 amucosal appearance 서브 스케일 점수가 2 이상인 것으로 정의되었습니다. 분석의 의도를 치료하는 인구의 비교는 비율의 patientswho 남아 재발-무료 끝에서의 여섯 개월의 치료입니다. Tablebelow(표 3)에 대해 anyreason 에 대한 연구에서 조기에 철수 한 모든 환자는 재발로 계산되었다.
두 연구에서 6 개월에 무관 한 환자의 비율은 위약보다 APRISO 에 대해 더 컸다.
Table3:환자의 백분율 재발-무료*through6 개월에서 APRISO 유지 관리 연구.
| APRISO1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
의 시험 성별 하위하지 않았 identifydifference 에 대응하여 APRISO 중에서 이러한 하위 그룹. 그 집단에서 다른 효과를 적절하게 평가하기에는 너무 많은 수의 아프리카 계 미국인 환자가 있었고 너무 적었습니다.
궤양 성 대장염 beyondsix 개월 치료를위한 APRISO 의 사용은 통제 된 임상 시험에서 평가되지 않았다.