위에서 언급한 바와 같이,ARSs 로 작동 레귤레이터 및 신호 분자에서 면역 세포의 개발이다. 그것은 상상하기 어렵지 않는 ARSs 또한 기능으면 발현을 조절하는 분자 다양한 생물학적 과정에서 면역 질환 같은 자가 면역 질환,감염질환,종양 면제.
ARSs 및자가 면역 질환
ARSs 는 종종 특이 적자가 항원으로서 ASSD 의 발달에 관여한다는 것이 잘 알려져있다. 이 질환은 간질 성 폐 질환(ILD),근염,기계공의 손,레이노 현상 및 관절염을 특징으로하는자가 면역 질환의 이종 군입니다 61. 지금까지 항 히스티딜(anti-Jo-1),항 알라 닐(anti-PL-12),항 트레오 닐(anti-PL-7),항 아스파라기닐(anti-KS),항 글리실(anti-EJ),항 페닐알라닐(anti-Zo),항 티로 실(anti-Ha)및 항 이소 루실(anti-OJ)을 포함한 8 개의 항 ARS 자가 항체가 ASSD62,63. 그 중에서도 항 조 -1 항체가 가장 흔합니다. Stone 등의 이전 연구.64 는 항-조-1 자가 항체의 수준이 특발성 염증성 근병증 활성과 겸손하게 상관 관계가 있음을 발견했다. 놀랍게도,항 ARS 자가 항체 특이성은 ASSD 환자의 임상 특징,질병 중증도 및 심지어 생존과 관련이 있었다 65,66,67,68. 하마 구치 외.69 는 것을 발견 반대로 ARS 자가 일반적이었다 상호 배타적인 의미는 두 개 또는 더 항체는 거의 등장에서 동일한 ASSD 환자입니다. 더 중요한 것은,그들은 그의 임상 진단 anti-Jo-1,반대로 EJ 및 anti-PL-7 주로 b 형 간염 또는 dermatomyositis;임상의 진단 anti-PL-12 주로 임상 amyopathic dermatomyositis 또는 ILD; 그리고 항-KS 및 항-OJ 의 임상 진단은 대부분 ILD 였다. 한편,항-PL-7,항-EJ 및 항-Jo-1 자가 항체를 가진 환자는 발병 당시 ILD 만 보였다면 나중에 근염을 일으킬 것이다. 에 비해 없이 환자 anti-PL-7,중국어 ASSD 환자 anti-PL-7 들을 개발 가능성이 더 급속하게 진보적인 ILD 고 그들의 생존율을 감소하는 더 급속하면 초기 단계에서의 장기 추적 up70. 또한,log-rank test 와 Cox 비례 위험 비율을 분석함으로써 연구자들은 jo-1 이 아닌자가 항체 환자가 Jo-1 양성 patients71 과 비교하여 생존율이 더 나쁘다는 것을 입증했다.
참으로,연속적인 연구하려고 노력하고있 간의 관계를 정의하 ARS autoantigens 과 타고난 및 적응성 면역 반응(Fig. 2). 하워드 등. 고 밝혔 histidyl-tRNA 합성(HisRS)및 AsnRS 로 작동할 수 있는 chemoattractants 을 위한 백혈구,다른 ARSs 지 않고 항원 활동했다 더 비슷한 혈 activity72. 구체적으로,이 두 가지 근염자가 항원은 림프구,활성화 된 단핵구 및 미성숙 DCs 의 이동을 선택적으로 유도했다. 또한,HisRS 는 Cc 케모카인 수용체 5(CCR5)-형질 전환 된 세포를 마이그레이션하도록 유도 한 반면,AsnRS 는 ccr3-형질 전환 된 세포를 마이그레이션하도록 유도했다. 최근에,인간 AsnRS 의 독특한 N-말단 확장 도메인은 CCR3 매개 chemotactic activity73 과 관련이있는 것으로 나타났다. 페르난데스 외.74 는 재조합 HisRS 가 다발성 골수 분화 일차 반응 유전자 88(MyD88)의존성 TLRs 를 통해 마우스에서 근염을 유발한다는 것을 관찰했다. 즉,HisRS 자극 TLR2 및 TLR4 더블 쥐에 상당한 감소를 보였다 근육 염증 반면,TLR2 및 TLR4single-쥐는 여전히 나타 림프구의 침투 근육 조직입니다. Natural killer(NK)cells 에서 ASSD 환자의 이상형 특성의 증가와 같은 표현을 억제 수용체 Ig-like 성적 증명서 2(ILT2)그리고 차별화 관련된 수용체 CD57 감소 뿐만 아니라 표현의 활성화 수용체 NKp3075. 한편,IL-12plus IL-18-자극 NK 세포에서 IFN-γ 의 합성이 유의하게 손상되어 세포 기능 또한 비정상임을 나타냈다. 주목할 만하게,ASSD 환자의 폐 조직에있는 NK 세포의 침윤은 조밀하고 확산되었다. 이러한 발견은 NK 세포가 ASSD 의 발달 및 진행에 기여할 수 있음을 시사한다.
ASSD 의 개발에서 ARSs 의 역할.나는 이것이 어떻게 작동하는지 잘 모르겠습니다.76 되는 모두 PBMC-파생 antigen-presenting cells(APCs),DCs 중재는 말초혈액 T 세포 증식 트리거하여 전체 길이 인간의 조-1 지만,DCs 지원 증식 응답을 조-1fragment76. 더 깊이 T 세포 증식이 발견되었 major histocompatibility complex(MHC)class II 의존,존재를 나타내는 조-1-정에서 조-1-긍정적인 b 형 간염 환자입니다. 을 분석하여 초기의 항체 반응에 의해 유도 된 인간이나 쥐 조-1,연구진은 B 세포하고 T 세포 반응 조-1 예방 접종 보여준 중요한 종 specifity77. 의 참고,murine 조-1induced autoreactive B 고 T 세포를 대상으로 자신의 epitopes 및 epitope 확산되고 균일하게 발생 8 주 후에는 하나의 예방 접종 제안 autoantibody 조-1 구동 할 수 있었 지속적인 면역 반응이다. 때 PBMCs 및 bronchoalveolar 세척액(BALF)세포에서 ASSD 환자는 자극으로 HisRS 또는 HisRS-파생 펩티드(HisRS11–23 일)식의 CD40L in CD4+T 세포에서 해당 구획되었 upregulated78. 에 비해 PBMCs,BALF CD4+T cells 보여주는 놀라운 Th1 형 후에 자극 등의 생산을 더 IFN-γ,IL-2,의 존재를 나타내는 HisRS 특정 CD4+T 세포에서 혈액 및 폐 환자의 ASSD.
이러한 가능한자가 면역 반응 외에도 ASSD 환자의 면역계는 다른 이상을 나타냅니다. 최근의 연구 발견의 주파수 CD19+CD27+메모리 B 세포 주변에서 혈액의 ASSD 환자와 반대로 조-1 가 감소하는 동안 주파수의 CD19+CD27−순진 B 세포 increased79. 더욱이,침윤성 CD20+CD27+기억 B 세포가 항-Jo-1 환자의 근육에 존재하여 B 세포 항상성이 ASSD 에서 손상되었음을 나타냈다. Jo-1 음성 환자와 비교하여 Jo-1 양성 환자는 bisected 및 afucosylated glycans 가 적은 Fc-glycan 프로파일을 보였으며,이는 항-Jo-1 자가 면역 IgG80 에서 더욱 강화되었다. 중요한 것은,Fc-glycan 프로필이 특징이던 상관이 특정 임상 및 진단 정보를 환자의 제안,특정 IgG Fc-glycans 수 있습에 대한 책임의 병원성 anti-Jo-1 자가.
흥미롭게도,ARSs 도 조절 이상에서 다른 자기 면역 질병,다발성 경화증,류마치스성 관절염,혈소판 면역,및 조직의 루푸스 erythematosus81,82,83,84. 예를 들어,Narasimhan et al.85 는 류마티스 관절염 환자의 혈청 대사체 프로파일의 특성을 분석하여 활액 유전자 발현을 예측하려고 시도했다. 그들은 관찰되는 serine/글리신 대사와 aminoacyl-tRNA 생합성 관련이 있었 TNF-α/CD3E B/플라즈마 세포의 서명을 나타내는,이러한 경로에 포함 될 수 있습니다 림프구 규정 기능에 있는 류마치스성 막. 일반적으로 indoleamine-2,3-dioxygenase(IDO)와 WRS 는 각각 트립토판의 신진 대사와 이용을 담당하며 면역 조절에서 중요한 역할을합니다 86. 건강한 대조군과 비교하여 그레이브스 병 환자에서 트립토판에 대한 혈청 키 누레 닌의 비율이 증가했다. 추가 연구에 따르면 b 세포와 DCs 에서 IDO 발현이 건강한 대조군에서보다 높았지만 CD4+T 세포에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 대조적으로,CD4+T 세포에서의 WRS 발현은 건강한 대조군에서보다 높았지만 B 세포와 DCs 에서는 그렇지 않았다. CD4+T 세포에서 높은 수준의 WRS 는 DCs 에서 IDO 매개 면역 억제를 폐지했으며,이는 그레이브스 병의 병인과 관련이있을 수 있습니다.
ARSs 및 전염병
ARSs 에서 바이러스 감염
흥미롭게도,ARSs 가에서 중요한 선수는 다양한 바이러스 감염의(그림. 3). 후천성 면역 결핍 증후군(aids)은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염과 관련된 세포 면역의 후천성 결함입니다. 이 질병은 치료할 수 있지만 치료법이 없으며 건강에 큰 영향을 미칩니다. 따라서 HIV 감염 예방은 매우 중요합니다.88. 중 HIV-1 어셈블리,호스트 세포 tRNALys,3 으로 프라이머를 위한 역방향 녹음되었 선택적으로 패키지로 virion 의 특정 상호 인 KRS 뿐만 아니라,바이러스 개그 polyprotein 및 GagPol precursor89,90,91,92(Fig. 3a). 놀랍게도,다른 ARSs 는 HIV-1 에서 검출되지 않았으며,KRS 가 바이러스 particles89,93 에 특이 적으로 통합 될 수 있음을 시사한다. 최근에,Duchon 등.94 관찰하는 HIV-1 감염 트리거 출시 KRS 에서 MSC 을 형성하는 무료 풀 KRS 수 있기 때문에 특정의 인 산화 S207 에 KRS(Fig. 3a). 동시에,연구자들은 방출 된 KRS 가 부분적으로 핵으로 운반되었다는 것을 발견했다. 흥미롭게도,차단 이 경로에 의해 추가 MAPK/extracellular signal-regulated kinases(MEK)억제제 HIV-1-생산 세포 줄일 수 있는 감염의 자손 비을 제안하는 HIV-1 활용한 동적 MSC 향상을 위해 자신의 복제가 있습니다.
는 HIV-1 감염의 방출을 유발 KRS 에서 MSC 을 형성하는 무료 풀 KRS,다음을 발표 KRS 은 부분적으로 전송하는 핵. MEK 억제제를 첨가하여이 경로를 차단하면 자손 비리 온의 감염성이 감소합니다. 또한,KRS 바인딩 tRNA 같은 요소를 근처에 위치한 프라이머를 바인딩 사이트에서 HIV-1genomic RNA,을 촉진함으로써 효율적인 어닐링의 tRNALys,3RNA 바이러스하기 전에 역사. 더욱이,숙주 세포 tRNALys 는 인간 KRS,Gag polyprotein 및 GagPol 전구체와 상호 작용하여 HIV-1 조립 동안 포장 복합체를 형성한다. b 바이러스 감염은 ser990 에서 eprs 의 인산화를 특이 적으로 유도하며,이어서 MSC 로부터 EPRS 의 해리를 유도한다. 해리 된 EPRS 는 PCBP2 와 상호 작용하고 PCBP2 매개 MAVS ubiquitination 을 차단하여 차례로 바이러스 복제를 억제합니다.
실제로는,법인의 tRNALys 로 virion 와 밀접한 관련이의 상호 작용 KRS95. 감염된 세포에서 KRS 가 특이 적으로 억제되었을 때,생성 된 바이러스는 감소 된 tRNALys 포장 및 trnalys,바이러스 RNA 로의 3 어닐링을 나타냈다. 특히,tRNALys 혼입은 trnalys 에 결합하는 KRS 의 능력보다는 trnalys96 을 아미노 아실 레이트 할 수있는 능력에 의존했다. 또한,KRS 에 바인딩 tRNA 같은 요소를 근처에 위치한 프라이머를 바인딩 사이트에서 HIV-1genomic RNA,을 촉진함으로써 효율적인 어닐링의 tRNALys,3RNA 바이러스하기 전에 역 transcription97,98,99(Fig. 3a). 모두 함께,이 연구들은 KRS 가 HIV-1 조립에서 중요한 역할을한다는 것을 강력하게 밝혀줍니다.
또한,클라크 등.100 에 비해 세포 유전자 발현 후 뇌염으로 일본 뇌염 바이러스(JEV)및 웨스트 나일 바이러스(WNV)(두 가지 바이러스가 발생하는 중추 신경계 질환)및 reovirus(는 관련이 없는 neurotropic virus)에 의해 마이크로어레이 분석. 에 뇌염으로 모든 세 가지 바이러스,많은 유전자 upregulated 와 같은 유전자와 관련된 염증,IFN 신호,그리고 면역 시스템,면서 유전자와 관련된 조미료 신호 downregulated. 특히,14ARSs 었 upregulated JEV 또는 WNV-감염된 뇌하는 동안,이러한 ARSs 었 upregulated 후 reovirus 감염을 제안 ARSs 수의 개발에 참여 JEV 또는 WNV-유도 중추 신경계 질환입니다. 32 뉴클레오티드 RNA 모티브에는 3 개의 끝에의 전달할 수 있는 위장 코로나(TGEV)게놈이었다 발견과 상호 작용하는 호스트 EPRS 및 arginyl-tRNA 합성(RRS)101. 이 RNA 모티브로 고 homology 하는 감마 인터페론 활성 억제물의 번역(보행)요소,그것을 할 수 바인딩을 걸음걸이 복잡하고 억제하는 번역의 chimeric mRNA 포함하는 RNA motif. 감염된 세포 TGEV 에 돌연변이 숨겨 32 뉴클레오티드 RNA 모티브로 전시되어 더 강력한 타고난 면역 반응 중재에 의해 흑색종 차별화 관련 유전자 5(MDA5)통로 나타내는 이 RNA 모티브를 가능하게 저해 host 면역 반응 동안 TGEV 감염. 최근 리 외.102 입증하는 바이러스 감염 특별히 유의 인 산화 EPRS 에 Ser990 이후에도 분리의 EPRS 에서 MSC(Fig. 3b). 천연된 EPRS 와 상호 작용 poly(rC)-binding protein2(PCBP2)및 차단 PCBP2 중재 미토콘드리아 항바이러스 신호 단백질(브스)ubiquitination 에 저해 바이러스의 복제가 있습니다. 지속적으로,EPRS-haploid(Eprs+/−)마우스 전시한 광범위한 면역 결핍 등 더 많은 심각한 니 및 지연 바이러스의 통관.
ARSs 에 세균이 감염
Proteomic 연구 밝혀 26 단백질이 있었다 크게 표현 차동 사이 급성 및 회복 단계의 브리 cholerae O1infection103. 을 통해 유전자 온톨로지(가)분석,연구진은 설명 이러한 차별 표현된 단백질이었다는 주로 관련된 타고난 면역 반응,cytokine 표현,그리고 apoptosis. 흥미롭게도,수준의 S100A8 및 WRS 높은 고유 층에는 세포는 동안 급성 단계의 콜레라,제안된 이러한 두 가지 단백질이 수도에서 중요한 역할을 장 염증 반응에 초기 단계 콜레라. 최근에,통합 된 transcriptome 및 metabolome 데이터 세트를 분석함으로써,Duffy et al.104 는 결핵 진행이 트립토판,코티솔,글루타티온 및 tRNA 아실 레이션 네트워크를 포함한 면역 측정 학적 프로파일과 관련이 있음을 발견했다. 후에 감염에 의해 다양한 병원체,살모넬라 티,황색포도상구균,그리고 호흡기 세포융합 바이러스,호스트 단핵구는 급속하게 비 WRS105. 분비 된 WRS 는 인간 및 뮤린 대 식세포에서 사이토 카인의 생성을 초래하고 세포 표면에서 CD40,CD80 및 CD86 의 수준을 증가시켜 WRS 가 대 식세포를 활성화시킬 수 있음을 나타냈다. 추가 연구는 wrs 가 대 식세포에서 TLR4-골수 분화 인자 2(MD2)복합체에 결합함으로써 케모카인 생성 및 식균 작용을 유도한다는 것을 발견했다.
또한,시가에 의해 생성 독소 대장균 유도 KRS macrophage 같은 차별화된 THP-1 세포에서 해리 MSC 고 이후에야 비로 외 space106. 차례로,분비 된 KRS 는 IL-8,IL-1β 및 TNF-α 와 같은 THP-1 세포에서 친 염증성 사이토 카인의 생성을 촉진 할 수있다. 에서 서로 다른 시 독소 acetyltransferase 독소 생산에 의해 살모넬라 Enteritidis 및 티 저해 번역에 대식세포에 의해 아세틸화의 aminoacyl-조체,유도 함으로써 살모넬라 persister 형성하는 동안 infection107. 끝으로,호스트 ARSs 지 않습에 참여 바이러스 어셈블리,하지만 또한 보호에 대한 세균 및 바이러스 감염에 의해 변조,면역 반응을 나타내는 ARSs 에서 중요한 역할을한 감염성 질환입니다.
ARSs 및 종양 면역
경우,ARSs 밀접하게 관련된 종양 면제(Fig. 4). 난소암 세포 수는 분비 ThrRS 에 대응하여 세포,스트레스와 ThrRS 레벨에서 환자 암 표본이었다 상관으로 발전 단계 질병 및 혈관내피세포성장인자(VEGF)108. 그것은 특히 관심의 대상이되었을 찾는 ThrRS 었을 통해 표현에 백혈구 침투,을 포함한 호중구 및 플라즈마 세포 이내에,난소 종양입니다. 이러한 데이터를 설명하는 ThrRS 를 조작할 수 있습니 종양 microenvironment 통제를 통해 신생 혈관과 면역 세포의 반응에 영향을 미치는,종양 진행. 비슷하게,높은 표현의 KRS 에서 존재할 수 있는 위암 세포와 자신의 침투 염증세포와 같은 CD4+T cells,세포/monocytes,및/또는 neutrophils109. 그 중 높은 환자 KRS 표현에서는 암세포와 관련이 있었 짧은 전반적인 생존의 위암 환자의 고 KRS 표현에 염증성 세포와 관련된 전반적으로 더 이상 생존이다. 또한,높은 환자 KRS 식 암세포를 동반하여 낮거나 KRS 표현에 염증세포 생존을 크게 감소 했 요금입니다. 눈에 띄게,김 외.110 은 대장 암종 세포에서 krs 의 분비 메커니즘을 체계적으로 연구했다(그림 1). 4). 종양 세포에서,krs 의 C 말단에서의 PDZ-결합 모티프는 caspase-8 에 의해 N-말단을 절단함으로써 노출되었다. 노출 된 PDZ-결합 모티프는 syntenin 에 결합되어 차례로 MSC 로부터의 KRS 해리 및 엑소 좀의 형태로 세포 외 공간으로의 후속 분비를 촉진시켰다. 방출 된 엑소 좀은 다양한 사이토 카인의 대 식세포 이동 및 발현을 유도 할 수있다. 흥미롭게도,관 질환 이환율을 포함하는 매우 낮은 KRS 했다는 강한 면역 활동보다는 육안 KRS 고,HSP90,는 면역 요인에서관 질환 이환율,긍정적으로 상호 연관 KRS 을 나타내는 KRS 재생할 수 있습니다 시너지 효과 역할은 다른 항염증제 요인에 존재관 질환 이환율. 안트라 사이클린은 암세포의 표면에 calreticulin(CRT)의 전좌를 유도하여 면역 원성 세포 사멸을 유도했다. Kepp 등.112 는 KRS 가 또한 면역 원성 사멸 유도제에 의해 자극되고 지질 뗏목에서 CRT 와 공동 국소화 된 암세포의 표면으로 전좌된다는 것을 발견했다. 더욱이,KRS 고갈은 CRT 노출을 억제하여 krs 가 면역 원성 암 세포 사멸에서 CRT 의 전좌에 관여 함을 나타냈다.
에서 종양세포,PDZ binding motif C-말단에서의 KRS 노출에 의한 절 N 터미널에 의해 caspase-8 입니다. 노출 된 PDZ-결합 모티프는 syntenin 에 결합하고,이는 차례로 MSC 로부터의 KRS 해리 및 엑소 좀의 형태로 세포 외 공간으로의 후속 분비를 촉진시킨다. 방출 된 엑소 좀은 다양한 사이토 카인의 대 식세포 이동 및 발현을 유도한다. 더욱이,결장암 세포에서 KRS 의 S207 잔기의 인산화시,KRS 는 MSC 로부터 해리되어 핵으로 전좌된다. 그런 다음 핵 KRS 는 MiTF 에 의한 GAS6 전사를 촉진하여 대 식세포의 M2 분극을 유발합니다. M2 세포 은닉 FGF2,GROa,그리고 M-CSF 할 수 있는,뿐만 아니라 활성화하는 세포 내 신호를 암세포에서는 또한 홍보 laminin 분비하여 CAFs 도 microenvironmental 리모델링하고 암 전이.
Adam 등의 최근 연구.113 은 암세포가 트립토판 분해로 인한 영양 스트레스에 적응하기 위해 두 가지 다른 방법으로 WRS 를 상향 조절 할 수 있음을 발견했다. 한편,트립토판 소모에 의해 발생하는 높은 표현의 indoleamine-2,3-dioxygenase-1(IDO1)과 트립토판-2,3-dioxygenase(TDO2)에 LN229glioblastoma 세포 활성화한 일반적인 통제 non-derepressible-2(GCN2)kinase,의 결과로 인 산화의 진 핵 translation initiation factor2α(eIF2a)과의 활성화를 활성화하는 전사 요 4(ATF4),이는 더 upregulated 었는 식입니다. 반면에 종양 침윤성 T 세포는 ifn-γ 를 분비하여 유방암,결장 암종 및 B 세포 림프종에서 IDO1 과 WRS 의 발현을 공동으로 유도했다. 결장암 세포에서 KRS 의 S207 잔기의 인산화시,KRS 분자는 MSC 로부터 해리되어 핵으로 전좌 될 것이다 114(도 1). 4). 그런 다음 핵 KRS 는 MiTF 에 의한 성장 체포 특이 적 6(GAS6)전사를 촉진하여 대 식세포의 M2 분극을 일으켰다. M2 세포 분비되는 여러 개의 수용성 요소와 같은 섬유 아세포 성장인자 2(FGF2),성장의 규제 oncogene-α(GROa),그리고 macrophage colony-stimulating factor,뿐만 아니라 활성화되는 세포 내 신호를 암세포에서는 또한 추진 laminin 분비하여 암 관련 게재를 선도하 microenvironmental 리모델링하고 암 전이. 또한,종양 세포는 대 식세포가 글리실-tRNA 합성 효소(GRS)115 를 분비하도록 유도 한 apoptotic ligand 인 Fas 를 방출 할 수있다. 차례로,분비 된 GRS 는 암세포에서 cadherin-6 에 결합되어 포스파타제 2A(PP2A)활성을 향상시킨다. 마지막으로,활성화 된 PP2A 는 ERK 의 탈 인산화를 통해 ERK 신호 전달을 억제하여 tumorigenesis 를 억제했다. 전반적으로 ARSs 는 종양 면역의 적극적인 참여자입니다. 한편으로 종양 세포는 ARSs 를 분비하여 면역 세포의 기능을 조절합니다. 반면에,종양 관련 면역 세포는 또한 ARSs 를 분비하여 종양 발달에 영향을 줄 수 있습니다.