역학의 개요,이상,그리고 류마치스성 관절염의 진단

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증상 및 진단

RA 의 진단은 임상적으로 신체 검사 결과입니다.1 2 주요 분류기준에 요약되어 있습니다 테이블은 1.7,8 분류되 1987 년에 의하여 미국 류마티스학회(ACR),이전 미국 류머티즘 연결되었다는 비판에 대한 자신의에 초점을 식별하는 환자와 더 설립 RA 질병(즉,사람들은 이미 개발된 만성 부식성 질환).8 결과적으로 1987 년 기준은 사용 가능한 치료법으로 가장 많은 이익을 얻을 수있는 초기 질병 환자를 식별하지 못했습니다.최근 7,ACR 과 유럽 리그에 대한 류머티즘(EULAR)만들어 공동 작업 그룹의 주요 목표는 개발류 기준을 식별 환자들의 앞에서 질병 과정입니다.8 으로 1987 년 노력,2010 년 분류되는 의미를 식별 환자에 대한 임상 시험,차별화 환자에 염증을 결정하고,그룹에서 가장 높은 위험에 대한 개발을 지속적 또는 부식성으로 분할되어 있습니다. 그러나 2010ACR/EULAR 분류 기준은 또한 명확한 RA 를 식별하기위한 회로도를 만들었습니다.8

몇 가지 중요한 차이점은 1987 년 및 2010 년 분류 기준에 대한 RA 로 표 1.7,8 1987 는 데 필요한 기준 점수 이상의 4 에서 집계의 7 도메인을 포함:아침 강성,전체 관절의 숫자가 관여,손으로 참여,현재의 대칭,류마치스성 결절,긍정적인 류마치스성 요소(RF)테스트,그리고 방사선 변경합니다.7 2010 기준에서 환자 평가는 다른 질병에 의해 설명되지 않은 적어도 1 개의 관절에서 임상 활막염이있는 사람들에게 권장되었습니다. 평가는 관련된 공동(들)의 수와 유형에 따라 0 에서 5 까지의 채점 시스템을 포함합니다. 관련된 관절은 활동성 활막염을 나타내는 검사에서 관절 부종 또는 압통으로 정의되었습니다. 큰 관절에는 어깨,팔꿈치,엉덩이,무릎 및 발목이 포함됩니다. 작은 관절은 중수골(MCP),근위 간(pip),두 번째에서 다섯 번째 중수골(MTP),엄지 간 관절 및 손목을 나타냅니다. 골관절염에 관여하기 때문에 원위 지 골간,첫 번째 수근 관절 및 첫 번째 중족 지 관절은 평가에서 제외됩니다. 2010 년 기준에서 손 관절염,류마티스 결절 또는 대칭 관절염에 대한 구체적인 요구 사항은 없었습니다. 저자가 주목하는 대칭이 관련되지 않았는 독립적인 기능의 RA,지의 가능성을 양자 프레젠테이션 증가로 큰 공동 참여하고 진보적인 질병이다.

와 유사한 1987 년 기준,2010 년 기준을 활용하는 존재 여부의 RF(높은 선호도 autoantibody 에 대하여 지시 Fc 부분의 면역 글로불린)으로 하나의 도메인에 있습니다. 또한,2010 기준은보다 최근에 확인 된 마커의 존재 또는 부재,항-시트룰 화 단백질 항체(ACPA)를 이용한다.8 값 RF 및 ACPA,마커의 면역기능장애,득점에 따라 범위의 값이 정상으로 정의된 미만의 상한 normal(ULN)에 대한 실험실 또는 분석 결과,낮은 긍정적인 사 ULN 보다 3 배 ULN,그리고 높은 긍정적인보다 더 크다 3 배 ULN. 적혈구 침강 속도(ESR)및 C-반응성 단백질(CRP)수준 인 염증의 마커는 기준 실험실 표준에 따라 정상인지 비정상인지에 따라 점수가 매겨집니다. 1987 년 기준과는 달리 2010 년 기준은 치료 기간을 고려했지만 방사선 촬영 변화의 유무는 최종 점수로 간주하지 않았습니다. 2010RA 분류 기준에서 10 점 만점에 6 점 이상의 점수가 RA 를 나타내는 것으로 간주되었으므로 환자가 치료를 위해 고려 될 것입니다.8 저자는 2010 년 ACR/EULAR 기준 사용에 대한 평가의 기존 및 미래의 환자를 촉진하는 이전에 사용의 트리트먼트 변경 할 수있는 질병의 진행.

역학

기존 데이터로부터 RA 의 역학에 관한 몇 가지 일반적인 결론이 도출 될 수있다. Ra 의 전체 세계 유병률은 약 0.5%~1%이지만 미국에서는 감소 할 수 있습니다.8-10 1995 년과 2005 년의 데이터를 사용하여 성인 미국인의 RA 유병률은 이전 추정치 인 210 만 명에서 1.29 백만 명(0.6%)으로 추산되었습니다. 1995 년 미국 여성(1.06%)에서 RA 의 유병률은 남성(0.61%)의 거의 두 배였습니다. 흥미롭게도,대부분의 데이터는 미네소타의 환자들로부터 파생 되었기 때문에 백인을 넘어서는 일반화가 불가능할 수도 있습니다.9RA 의 유병률에 지역적 변화가있다. 부각을 나타나에서 가장 높은 피마 인디언(5.3%)및 Chippewa 인도인(6.8%),와에서 가장 낮은 사람들이 중국과 일본에서(0.2%-0.3%),가능성을 제안하는 유전적 요인에 기여 RA.10 지역 RA 유병률의 이러한 차이는 또한 환경 요인에 대한 역할을 제안 할 수있다.

ra 의 정확한 원인을 알 수 없습니다. 최고의 가설이(그리고 다른 대부분의 자기 면역 질환)라은 결과는 환경에 노출 또는”trigger”에서 유전자 민감한 개인합니다.11 성별과 관련된 일부 환경 요인이 나타났습니다. 여자 적극적으로 경구 피임약 낮은 발생률 RA(~0.3/1000 여 년)과 비교해 여성들은 결코 경구 피임약(~0.65/1000 여 년간)또는 분들 이전에 경구 피임약(~0.55/1000 여 년 동안).10 첫 임신(특히 모유 수유시)후 여성의 하위 임기와 즉각적인 산후 기간 모두 RA 의 위험을 증가시키는 것으로 보입니다.10 다른 잠재적인 환경의 트리거를 포함한 바이러스 감염 같은 사람들의 Epstein-Barr virus,parvovirus,세균 감염 같은 미생물 테우스 및 마이코플라즈마. 열 충격 단백질 및 기타 스트레스 요인(예를 들어,hypothalamic-pituitaryadrenal 변화하는 동안 부작용 또는 외상 생활상)에 영향을 주는 면역 규제 및 사이토카인 생산입니다.1Heatshock 단백질은 RF 의 생성을 유발할 수있는 면역 복합체를 만듭니다.1 위장 마이크로 바이 옴은 또한 존재하는 박테리아에 따라자가 항체 생산을 유발하는 데 연루되어왔다.1 여러 가지 환경 요인을 만들 수 있 posttranslational 수정 장벽의 조직을 통해 peptidyl 아르기닌 deiminase,종류 IV(PADI4),효소에 대한 책임 post-translational citrullination 의 펩타이드 항에 아르기닌 잔류물. PADI4 을 변경할 수있는 기능 citrullination 의 점막 단백질,그리고 그것과 관련된 Porphyromonas gingivalis,에 존재한 치주병 및 환자에서 담배.1,12 담배 흡연은 RA 의 위험 증가와 긍정적 인 RF 의 발달과 관련이있는 것으로 보입니다.12

트윈 연구에 일치하는 요금의 15%30%사이에 일란성 쌍둥이고 5%사이에서 란,쌍둥이 제안 50%60%RA 경우에는 유전적 요소입니다.1,10RA 감수성과 관련된 유전 적 요인 중 특히 RF 와 ACPA 에 양성인 환자에서 인간 백혈구 항원(HLA)-DRB1 대립 유전자의 차이가있다.1HLA-DRB1 유전자형은 질병 감수성과 질병 중증도 모두에 영향을 미치는 것으로 보인다.10 유전자-환경 상호 작용이 관찰되었다;담배를 피우는 HLA-DRB1 개체에서 RA 의 발생률이 증가했다. Hla-DRB1 에 대한 유전자를 포함하는 염색체 6 은 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 포함하여 다수의 면역 과정에 영향을 미친다.10.

이상

특징 붓기,뼈 부식 및 활 두껍게 반영하는 기본염 및 면역 프로세스입니다. 환경 적 요인과 유전 적 감수성의 상호 작용은 질병 과정 초기에 변화된 전사 후 조절과자가 단백질 시트룰 화를 초래한다.1Citrullination 은 죽어가는 세포에서 정상적인 생리 학적 과정이며 정상적인 상황에서는 세포가 면역계와 접촉하지 않습니다. 그러나 클리어런스가 불충분 할 때,펩티딜 아르기닌 데이 미나 제(PAD)효소와 시트룰린 화 단백질은 죽어가는 세포에서 새어 나와 면역계와 접촉합니다. 패드는 아르기닌을 함유 한 세포 외 단백질을 시트룰리 네이트로 효소화하여 시트룰리 네이트화 항원을 만듭니다. 환자와 특정 HLA-DRB1 유전자형이라 불리는 공유 epitopes,생성 펩티드 인식 이상으로”자기”와 결과적으로 개발 ACPA. 하류 결과에는 면역 복합체 발달과 자아에 대한 내성의 상실이 포함됩니다.1,13RF 는 또한자가 항체 생산을 나타냅니다.1Van de 데하고 동료 입증을 사용하여 대조를 강화된 자기공명영상(MRI)를 공동 활검의 건강한 개인과 환자와 RF 및/또는 ACPA,는 조직의 autoantibody 생산 및 염증을 앞에 염증와 접착 분자 형성에 막을 나타내는 아마도”두 번째 hit”데 필요한 관련 활막에서 분할되어 있습니다.14RF 및 ACPA 의 초기 개발은 활막을 포함하는 임상 RA 의 개발을 최대 15 년까지 선행 할 수 있습니다.15

사이의 관계를 자기의 손실성 및 활 참여가 불분명하지 않거나 염증이 발생할 때 백혈구에 침투 막.1 백혈구의 축적을 반영 셀 마이그레이션을 사용하도록 설정되는 내피 활성화 및 표현의 접착 분자와 같은 전자 selectin,세포 접착 분자(ICAM),혈관 세포 접착 분자입니다.1,14 로컬 저산소증,cytokine 릴리스 부족 lymphangiogenesis(는 제한 세포의 출구),섬유 아세포 활성화 및 활 재구성 증가 염증 조직에 기여할 수 있습니다 관절의 증상으로 분할되어 있습니다.1

기본 요소와 관련된 면역 활성화 및 질병의 진행을 포함한 적응하고 타고난 면역 경로와 함께,사이토카인,성장인자,세포 내 신호 분자. RA 환자에서 면역 활성화의 유전 적 변이는 ra 에 존재하는 면역 및 파괴의 캐스케이드로 이어진다. 그림을 보여 주는 활막가 침투하고 다양한 항염증제 유형 셀,궁극적으로 함께 작동하는 원인이 공동으로 파괴.1 수지상 세포는 사이토 카인(인터루킨 -12,15,18 및 23),HLA 클래스 II 분자 및 costimulatory 분자(CD80/86)를 발현하고 항원 제시 및 T 세포 활성화에 관여한다. T 세포는 활성화를 위해 2 개의 신호를 필요로하는데,여기서 첫 번째 신호는 항원 특이 적이며 T 세포 수용체와 IL-2 를 포함한다. 제 2 신호,또는 costimulatory 신호는 T 세포에 항원 제시(수지상 세포)와 CD28 에 CD80/86 의 상호 작용을 포함한다.CD80/86 의 경쟁적 억제를 통한 costimulatory 신호의 1,16 봉쇄는 T 세포 활성화 및 하류 사건을 방지한다.17T 세포 활성화가 발생하면 T 도우미(Th)세포(예:Th0,Th1,Th17)가 모집됩니다. Th17 세포는 IL-17A,IL-17F,IL-21,IL-22 및 TNF-α 를 생성합니다. 수지상 세포와 모집 된 대 식세포는 모두 변형 성장 인자 β,IL-1β,IL-6,IL-21 및 IL-23 을 분비하여 Th17 분화를 지원하여 염증 환경을 조성합니다. IL-17A 는 tnf-α 와 함께 작동하여 섬유 아세포 및 연골 세포의 활성화를 촉진합니다. 비특이적 T 세포 접촉 활성화는 CD40 및 CD40 리간드,CD200 및 CD200 리간드,ICAM-1 및 백혈구 기능 관련 항원-1 을 통해 매개된다. Th17 세포는 또한 활액 B 세포에 의해 매개되는 체액 성 적응 면역을 유발한다. B 세포는 증식 유도 리간드,B-림프구 자극기 및 CC 및 CXC 케모카인을 포함한 인자에 의해 유발됩니다.1B 세포 은닉 자가,존재하는 항 T 세포를 자극 활 섬유 아세포를 통해서 분비의 사이토카인(예를 들어,lymphotoxin-β 및 TNF).15 유래 혈장 세포는 또한자가 항체 생산,자가 항원 제시 및 IL-6,TNF-α 및 Ltß 를 포함하는 사이토 카인 생산에 관여한다.1,18

세포의 타고 난 면역 시스템을 포함하여 세포,마스트 세포와 자연살해세포,또한 중요한 이상에서 활액에 염증으로 분할되어 있습니다. 대 식세포 성숙은 과립구 대장 자극 인자 및 과립구-대 식세포 대장 자극 인자에 의해 매개된다. 대 식세포는 톨-유사 수용체 및 뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인 라이크 수용체에 의해 활성화된다. 세포 분비 TNF-α,IL-1,IL-6,IL-12 일 IL-15 일,일리노이-18 일,일리노이-23 일에 관여 방출의 행렬 저하 효소,식세포,antigen 프레젠테이션,및 반응성 산소 홈페이지를 삭제할 수 있습니다. 활액에 존재하는 호중구는 염증성 프로스타글란딘,프로테아제 및 반응성 산소 중간체를 합성합니다. 비만 세포는 사이토 카인,케모카인,프로테아제 및 혈관 활성 아민을 방출합니다.1

세포 내 신호 전달 경로에 관여 할 수있다의 병 인 RA 때문에,사이토카인 릴리스 방식을 반영한 세포한 환경 스트레스입니다.18 야누스 니로 mitogen-activated protein kinases(MAPKs),p38MAPK,c-Jun N-terminal kinase,nuclear factor kB(NF-kB)및 수용기 활성화의 핵 요인 kappa B 리간드(RANKL)모든 기여할 수 있습니다 염증 반응을.1,18 섬유 아세포 유사 활막 세포는 RA 의 설정에서 특성을 변화시킨다. 에서의 RA,섬유 아세포와 같은 synoviocytes 익스프레스 수준을 변경 cytokines,chemokines,접착 분자,matrix metalloproteinases,및 단백질 분해효소의 조직 억제제. 는 이유에 대한 결과 활 증식은 불완전하게 이해하지만,변경된 섬유 아세포와 같은 synoviocytes 에 기여하는 지역연골 파괴,활 염증,T-cell and B-세포 생존이다. 변경된 섬유 아세포와 같은 synoviocytes 저항 apoptosis,가능해의 돌연변이 tumorsuppressor 유전자 P53expression 의 열 충격 단백질의 변조 endoplasmic 그물 및 cytokine-induced activation of NF-kB 는 호 fibroblast 다음과 같 synoviocyte 에서 생존의 존재 결찰로 TNF-α 에 적용할 수 있습니다.1 또한,RANKL 및 macrophage colony-stimulating factor 는 골 연골 분화 및 관절 연골 침범을 촉진합니다.1

TNF-α 와 IL-6 은 RA 의 병인 발생에서 가장 중심적인 역할을하는 것으로 생각됩니다. TNF-α 활성화 cytokines,chemokine 표현,그리고 내 피 셀 접착 분자,보호 섬유 아세포,신생 혈관 촉진을 억제 규제 T 세포 및 촉진 고통입니다. IL-6 촉진 백혈구 활성화하고 자기 항체 생산에 기여하는 빈혈,인지 기능 장애 및 진질을 촉진합니다.1TNF-α 와 IL-6 뿐만 아니라 RANKL 모두 골 연골 활성화와 분화를 증폭시킵니다.1

질병을 부담 및 예

복잡한의 이상 RA 에 이르게 활 증식,연골 손상,그리고 뼈 부식,일반적으로 영향을 미치까지 80%의 환자에서 1 년의 진단이다. 침식 뼈가 나타나지 않을 입증하의 어떤 기록에서 수리 RA 을 제안하고,주요 목표는 것을 방지하는 뼈 부식,으로 주목에서 2010 년 ACR/EULAR 분류 기준입니다.1,8 관절 손상은 통증과 장애로 이어집니다.19 환자의 3 분의 1 까지는 질병 발병 후 2 년 이내에 근로 장애인이며 약 50%는 10 년 후에 근로 장애인입니다.15,19ra 의 신체적,정서적 및 사회적 영향은 건강 관련 삶의 질 저하에 기여합니다.19 질병의 중증도는 통증과 신체 기능의 정도와 상관 관계가 있지만 환자는 의사가 추정하는 것보다 통증이 더 심합니다.20,21

RA 의 질병 부담은 영향을받는 관절과 그 신체적 영향에 국한되지 않습니다. RA 는 근본적인 질병 과정과 관련된 다수의 전신 합병증과 관련이 있습니다. 표 2 는 관절 외 RA 의 구성 요소를 요약 한 것입니다.1,2,11,22 다수의 장기 및 장기 시스템이 ra,특히 중증 질환에 잠재적으로 관여한다.2 염증 매개체의 지속성이 관절 외 관여에 기여하는 것으로 보인다. Ra 의 관절 외 발현이있는 환자는 특히 여성에 비해 남성들 사이에서 사망률이 더 높은 것으로 보인다.2RA 환자의 사망자 중 대다수가 심혈관 질환과 관련이있는 것으로 보입니다.1,6 감소에서 사망률의 일반적인 인구는 지난 40 년 동안되지 않았지에 미러링 RA 인구,그리고 나타나지 않는 것을 통해서만 설명 전 심혈관계 위험 요소와 같은 이상지질혈증,흡연,당뇨병,고혈압.1,6,23 심혈을 사망에서 나타나고 적어도의 1.5 배에서 높 RA 인구보다 일반적인 인구,그리고 그것은 아마 관한 조합의 차이에서는 전통적인 심장 혈관 위험 요소 및 질병 RA 관련 요소입니다.1,6

질병 활성 평가

RA 의 예후는 질병의 중증도 및 치료의 효과에 영향을받습니다.24 추가 치료가 있거나없는 염증의 중대한 징후 및 증상이없는 것으로 정의되는 임상 적 사함은 환자의 20%이하에서 발생합니다. 대조적으로,일반적으로 치료를 계속하는 낮은 질병 활동(LDA)의 완화 또는 성취는 환자의 75%까지 달성 될 수 있습니다.24 에도 불구하고 성과의 LDA,방사선의 증거의 진행성 관절에 손상이고 염증을 통해 모니터링 MRI 또는 초음파 결과 지적되었다.24 임상 관해 환자의 3 분의 1 이상이 초음파에서 활막염의 징후를 나타냅니다.25 또한 진단 후 첫 해의 급속한 방사선 진행은 급속한 진행이없는 사람에 비해 8 년 이상 기능 장애에 대한 예후입니다.26 지만 방사선 증거는 질병의 진행성은 유용하고 특정 방법을 평가하는 질병의 진행과 치료의 효과,그것은 보다 적게 유용한 일상적인 모니터링합니다.

숫자의 질병 활동 인덱스 개발에 사용하기 위해 임상 시험과 사무실을 설정하는 표준화를 정의 그리고 가이드 치료입니다. 개발의 표준화 된 조치의 질병 활동(을 정의하는 죄,LDA,그리고 높은 질병 활동)는”치료를 대상이”전략을 사용하여 약리학적인 치료입니다.15 이러한 목표를 통해 의사와 환자는 치료 목표를 설정할 수 있습니다. 지수/척도에 대한 자세한 검토는이 원고의 범위를 벗어나지 만 몇 가지 사항을 간략하게 강조 할 것입니다. 질병 활동 점수(DAS)28 는 점수의 28 일 입찰하거나 부어 관절,환자는 글로벌 평가하고,의사는 글로벌 평가와 함께,ESR(DAS28-ESR)또는 CRP(DAS28-CRP).24 값은 HDA,중등도 질병 활동(MDA),LDA 또는 사함을 정의합니다. 점수의 변화는 변화의 방향에 따라 질병의 개선 또는 악화를 정의합니다. 다른 일반적으로 사용 저울을 포함한 간단한 질병 활동 지수(SDAI),임상 질병 활동 지수(CDAI),일상적인 평가는 환자의 인덱스는 데이터 3(RAPID3),그리고 ACR 기준%개선에 관련된 합동 개수(예를 들어,ACR20,ACR50 및 ACR70).27,28 중요하게도,이러한 인덱스는 모두 수집 된 데이터 포인트의 수와 유형이 약간 다릅니다. 그것은 주목해야한다는 ACR 기준 및 CDAI 은 일반적으로 사용되는 임의 임상 시험하는 반면,RAPID3(측정값의 실제 기능,고통,그리고 글로벌 상태)가 주로 사용하여 미국 류머티스 전문의 임상에서습니다. 최근 연구에 비해 HDA,LDA 고의 성과는 죄 사함(에 의해 정의된 8 개의 다른 지수)에서 치료한 환자와 반대로 TNF 에이전트를 발견했에 큰 변화의 결과로 분류 LDA,HDA,그리고 죄 사함에 따라 다양한 지 있다.29 에서 유지와 함께 이러한 제한의 질병 활동 지표와 그들의 의존에서 공동 참여,많은 개발에 관심을 소설이 마커에 대한 초기 RA 고,조사가 진행되고 있다.30

임상 시험에 사용하기 위해 ACR/EULAR 는 최근 임상 적 완화를 정의하기위한 2 가지 가능한 접근법 중 1 가지를 통합 할 것을 권장했습니다.31 조사자는 부울 기준을 선택할 수 있으며,여기서 다음 중 4 가지를 모두 만족해야합니다: 부드러운 공동의 개수가 1 개,부동산의 1 개,C-반응성 단백질의 수준을 1mg/dL or less,그 환자는 글로벌 평가의 1 개(에 0-10 규모). 대안적으로,SDAI 는 3.3 이하의 목표 점수로 사용될 수 있다.31

확립 된 지수는 주로 관절 측정에 초점을 맞추지 만 관절 외 발현에 대해서는 특별히 고려하지 않습니다. 2012 업데이트 2008ACR RA 처리 권고 지침을 제공합을 결정하는 질병 활동(LDA,MDA,HDA,또는 면제)과의 특징이 빈약한 예후가 있습니다.32,33 빈약한 예후는 관련된 다음과 같은 기능이 있는 질병의:기능적인 제한 표준화된 건강 설문성 관절병,긍정적인 RF,긍정적인 ACPA,또는 뼈 부식에서 설명한 방사선 사진.

결론

RA,조직의 자기 면역 질병을 포함하는 합동 및 기타 기관은 관련된 통증,장애인,그리고 사망. 최근에 초점을 식별 질병의 이전,그 과정에서 하기 전에 광범위한 관절과 골 손상 발생에 대한 희망을 제공합 더 개선에서 관리로 분할되어 있습니다. 항원 제시,T 세포 활성화,자가 항체 생산,TNF-α 및 IL-6 은 관절 및 관절 외 RA 의 병리 생리학에서 중심 매개체입니다. 표준 질병 활동 지수를 안내를 사용할 수 있습니다 treatto-대상에 접근하는 약리학적인 개입의 초점은 다음의 문서에서 보완한다.저자 소속:코넬 대학의 웨일 의과 대학,특수 수술 병원,뉴욕,뉴욕.

자금 출처:이 활동은 Bristol-Myers Squibb 의 교육 보조금으로 지원됩니다.

저자 공개: Gibofsky 박사는 abbott,Amgen,Genentech,Pfizer 및 UCB 와의 컨설팅/자문위원회 회원,honoraria,lectureship 및 주식 소유를보고합니다. 그는 또한 Johnson&Johnson 및 GlaxoSmithKline 과 주식 소유를보고합니다.

저자 정보:분석과 해석 데이터의 초안 작성은 원고;그리고 중요한 수정의 원고에 대한 중요한 지적 재산 내용입니다.

주소 서신:메일:Allan Gibofsky,MD,특수 수술 병원,535E70th St,New York,NY10075. 이메일:[email protected].

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