細胞周期進行におけるマイトジェンシグナルの役割ERK pathwayは、表皮成長因子（EGF）などのマイトジェンシグナルの存在からの外部シグナルを、多くのほ乳類細胞型における細胞増殖および増殖を促進するシグナルイベントに統合する重要な役割を果たしている。 単純化されたモデルでは、マイトジェンと成長因子の存在は、それらの二量化と小さなGtpアーゼRasのその後の活性化につながるEGFRなどの正準受容体チロシンキナーゼの活性化をトリガします。 これにより、ＭＡＰＫカスケード（Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ）の下流で一連のリン酸化事象が起こり、最終的には、ｅｒｋのリン酸化および活性化が生じる。 ERKのリン酸化は、そのキナーゼ活性の活性化をもたらし、細胞増殖の調節に関与するその多くの下流の標的のリン酸化をもたらす。 ほとんどの細胞では、細胞が細胞周期の侵入を誘導し、細胞周期の負の調節因子を抑制する遺伝子を活性化するために、何らかの形の持続的なＥＲＫ活 このような二つの重要な標的は、両方ともERKによってリン酸化されているCdk4およびCdk6（Cdk4/6）とサイクリンD複合体を含む。 Ｇ１からＳ期への移行は、サイクリンＤ−Ｃｄｋ４／６の活性によって調整され、これは、細胞が有糸分裂原に応答してｓ期に入る準備をするにつれて、後期Ｇ１期 Cdk4/6活性化は、ハイパーリン酸化と網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）のその後の不安定化に貢献しています。 低リン酸化Rbは、通常、初期のG1で転写因子E2Fにバインドされ、サイクリンE、サイクリンA2とEmi1を含むS相エントリ遺伝子の発現を防止し、その転写活性を阻害します。 マイトジェン誘導Rasシグナル伝達の下流ERK1/2活性化は、この細胞周期ブロックを除去し、細胞がほとんどの哺乳類細胞でS期に進行することを可
下流のフィードバック制御と双安定G1/Sスイッチの生成
成長とマイトジェン信号は、ERK経路の下流に送信され、複数の正のフィードバックループに組み込まれている。e2f活性化のレベルで双安定スイッチを生成します。 これは、後期G1段階の間に三つの主要な相互作用のために発生します。 第一の経路は、E2Fの直接活性化因子である転写因子Mycの発現につながるerkを介したマイトジェン刺激の結果であり、第二の経路は、リン酸化を介してRbを不安定化させ、さらにE2Fを活性化し、その標的の発現を促進するサイクリンDとCdk4/6の活性複合体の蓄積につながるERK活性化の結果である。 最後に、これらの相互作用はすべて、それ自身の発現がサイクリンEとCDK2の活性複合体の産生をもたらすため、E2Fによる追加の正帰還ループによ その結果、血清濃度が徐々に増加すると、ほとんどの哺乳動物細胞はS期に入る際にスイッチのような方法で応答する。 このマイトジェンが刺激され、双安定なE2Fスイッチはヒステリシスを示し、細胞がマイトジェン離脱後E2F活性化後でさえもG1に戻ることを阻害されるようになる。
ERK経路による動的信号処理
単一細胞イメージング実験は、EGFの存在下で確率的バーストでERKが活性化されることを示している。 さらに、経路は、その活性の周波数変調パルスかかわらず、信号入力の強さを符号化することが示されている。 生細胞フレットバイオセンサーを使用して、細胞は、EGFの高いレベルは、ERK活性のより頻繁なバーストをもたらした異なる周波数のEGF違法活性バーストの異 さらに、マイトゲンに応答してERK活性化のダイナミクスは、MCF10A細胞におけるS相エントリのタイミングを含むユニークな下流の応答に関連するこ 様々なタイプの成長因子はまた、細胞の運命に影響を与える他の細胞型におけるユニークなERKダイナミクスにつながることができ、ERK活性化の時間的な
増殖におけるマイトジェンとストレスシグナルの統合
MCF10AおよびMCF7細胞における最近のライブセルイメージング実験は、母細胞におけるP53の活性化を介してERKとストレスシグナルによるマイトジェンシグナルの組み合わせが、新たに形成された娘細胞がすぐに細胞周期に再入力するか、有糸分裂に先行する静止（G0）に入るかどうかの可能性に寄与することを示している。 分裂後にキーシグナルタンパク質を持たない娘細胞ではなく、マイトジェン/ERK誘導サイクリンD1mRNAおよびDNA損傷誘導p53タンパク質は、細胞内の長 これらのレギュレータのレベルは、有糸分裂後の細胞から細胞に変化し、それらの間の化学量論は強くCdk2の活性化かかわらず、細胞周期のコミットメント 母細胞におけるERKシグナル伝達または誘導剤p53シグナル伝達の阻害剤を用いた化学摂動は、p53タンパク質の高レベルとサイクリンD1転写物の低レベルの娘細胞は、高サイクリンD1とp53の低レベルの細胞が細胞周期を再入力する可能性が最も高いのに対し、主にG0に入ることが示されたことを示唆している。 これらの結果は、ERKとp53かかわらずストレス応答を介してマイトジェンシグナルの歴史かかわらず、エンコードされた分子記憶の形を示しています。