L-アルギニンと高血圧

Abstract

高血圧は、米国で約5000万人を苦しめる主要な医療問題です。 心筋梗塞、心不全および打撃を含む心循環器疾患の複雑化の強い因果関係にもかかわらず、高血圧の患者の大半は最適の血圧制御を達成しません。 高血圧の有病率は、人口の高齢化、肥満の流行の増加、およびメタボリックシンドロームの発生率の上昇に伴って増加すると予想される。 内皮機能不全および低下した一酸化窒素（NO）生物活性は、高血圧性心血管疾患に関連する顕著な病態生理学的異常を表す。 高血圧の個人は多分高血圧の変えられた管の調子のメカニズムに貢献する周辺および冠状循環の内皮得られた一酸化窒素(EDNO)のアゴニストへの心外膜および抵抗の管の膨張を鈍らせた表わします。 アミノ酸Lアルギニンは管NOの生産のための主な基質として役立ちます。 多数の調査は、しかし均一に、EDNOの生産およびendothelial機能の激しく、慢性のLアルギニンの補足の有利な効果を示し、Lアルギニンは実験高血圧のある形態の全身の血圧を減らすために示されていました。 この簡単なレビューは、高血圧におけるL-アルギニンの潜在的な役割を議論し、EDNO産生の変調、非対称ジメチルアルギニン（ADMA）の変化を含むL-アルギニン:L-アルギニンバランス、およびインスリン感受性の改善の可能性。 高血圧の上昇の有病率を考慮して、Lアルギニンの潜在的な治療上の役割を調査する無作為化された人間の臨床調査は保証されるかもしれません。米国では約5,000万人が、収縮期血圧≧140mmhg（18.7kPa）または拡張期血圧≧90mmhg（12.0kPa）で定義されているように、高血圧である（1）。

米国では、約5,000万人が高血圧である。

米国では、約5,000万人が高血圧である（1）。

高血圧は、冠状動脈疾患、左心室肥大、および心不全を含む心血管合併症に直接リンクされています。 それは打撃のための共通の危険率を表し、腎不全および末期の腎臓病の開発への主要な貢献者です。 National,Heart,Lung,and Blood Institute（NHLBI）4Framingham Heart StudyおよびThe Seventh Report of the Joint National Committee（JNC-7）からまとめられたデータは、ほとんどの人が生涯に高血圧を発症することを示しています（2）。 血圧の20/10-mm Hg（2.7/1.3-kPa）上昇ごとに、心血管死のリスクが倍増すると推定されています。 高血圧患者の数は、人口の漸進的な高齢化のために増加すると予想される。 若い個人では、現在、米国の人口の65％と高血圧とメタボリックシンドロームへのリンクを苦しめる肥満の流行は、高血圧（の有病率の驚異的な上昇を生 心筋梗塞、脳卒中、および他の血管疾患による死亡率は、効果的な降圧療法で着実に低下し、高血圧の治療は、医師のオフィスの訪問と処方薬療法のための第二の最も一般的な理由を表しています。 但し、国民の調査データはアメリカ人の70%だけ彼らの高い血圧に気づいて、高血圧の個人の三分の一だけが十分に扱われるか、または最適の血圧制御を 既存の処置の範例への付加的な治療上の介在にマークされた治療上の効果のための潜在性があります。

高血圧における内皮機能不全

一酸化窒素/l-アルギニン経路との関連性により、内皮はNOを含む血管拡張メディエーターの合成および精緻化を介して血管緊張を調節することが認識されている(4)。 内皮由来一酸化窒素（EDNO）は、可溶性グアニルリルシクラーゼ活性化と細胞内環状3’5′-グアノシンモノホスペート（cgmp）の結果としての増加に依存する血管平滑筋細胞上の拡張子作用を介して動脈の緊張を調節する。 内皮酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）を欠く動物における血圧上昇を実証する研究は、動脈圧の調節におけるＮＯの役割の証拠を提供する（５）。 この競合を支持する薬理学的証拠は、NG-モノメチル-l-アルギニン（l-NMMA）などのNOS阻害剤の注入は、動物の急性血圧上昇を生成し、長期的なNOS阻害は、慢性動脈性高血圧（6）につながるという観察によって提供されています。 血管運動応答を調べた臨床的高血圧のヒト研究はまた、この疾患状態におけるno bioactionの損失の証拠を提供する。 EDNOアゴニストに対する冠動脈血管拡張は本態性高血圧患者では障害されており、同様の所見はほとんど（7,8）で報告されているが、すべてではない（9）、前腕循環の臨床研究である。 l-NMMAは、高血圧患者の安静時血流をより少なく減少させ、高血圧におけるEDNOの刺激放出と同様に基礎における障害を示唆している（10）。 減少したNO合成または増加した不活性化は、動脈抵抗の増加に寄与する血管緊張の変化において重要な役割を果たす可能性がある。 ある調査では、ニトログリセリンへの管の弛緩はまた鈍く（11）、進行した高血圧の内皮か外因性の源から得られるnoへの管の平滑筋の応答の準の変化

活性酸素種の過剰生成による一酸化窒素不活性化、アンギオテンシン-IIやエンドセリンなどの内因性血管収縮剤の産生の増加、l-アルギニンの生物学的利用能の低下、および細胞内伝達経路の欠陥は、高血圧の病態生理に関与するいくつかの提案されたメカニズムである(12)。 全身性血管系の機能異常に加えて、高血圧の動物研究はまた、血漿量および血行動態の腎調節におけるEDNO作用の障害のメカニズムに関する情報を提供するが、所見は実験モデルに大きく依存している。 例えば、ダール塩感受性ラットでは、塩化ナトリウム負荷は内皮機能障害および高血圧を誘導するが、これらの動物が低塩食を消費する場合、血圧および血管拡張反応は正常なままである。 このモデルでは、l-アルギニンは高血圧の発症を予防し、この効果はNOSの阻害剤によって克服することができる（13）。 現在、血管新生NO産生は塩および水の排泄を調節し、塩感受性高血圧はNO作用の障害を反映している可能性があることが理解されている（14）。 対照的に、自然発症高血圧ラットでは、l-アルギニンは高血圧のいくつかの機序におけるNOS基質の絶対的または相対的欠乏に対して主張して、血圧の上昇の発症を予防しない。

内皮機能障害が慢性的に上昇した血圧の結果として発症するのか、高血圧自体の病因に関与しているのかは不明である。 ラットでは、l-NMMAの慢性投与によるNO合成の遮断は、重度の高血圧（15）を生成し、内皮NOS遺伝子を欠損したマウスは高血圧（5,16）である。 本態性高血圧患者の正常血圧の子孫は、l-アルギニンの投与によって改善される可能性のある鈍ったアセチルコリン媒介緩和を示し、高血圧のいくつかの形態におけるNO活性の欠損の一次異常または遺伝的基礎を意味する（17）。 対照的に、血管運動機能障害が二次的な現象である可能性があるという証拠は、急性高血圧が微小血管応答を損なうことを示す研究によって示唆され、抗高血圧治療はEDNO作用を回復させる可能性がある(18)。

最近の縦断的研究は、高血圧における内皮恒常性の喪失が、疾患プロセスに関連する心筋、脳、および腎合併症において重要な役割を果たすことを これを支持して、Perticone et al. (19)未処理の高血圧患者におけるアセチルコリンに対する血管応答を調べ、31-moフォローアップ期間後、内皮機能不全患者における有害な心血管イベン また、Modena et alによる最近の研究も重要である。 (20)軽度から中等度の高血圧を有する400人の連続した閉経後女性における上腕動脈流を介した拡張を検討したことは、内皮恒常性を回復することが高血圧患者における全体的な心血管転帰の重要な決定要因である可能性があるという証拠を提供する。 その前向き研究では、薬理学的治療の6-mo期間内に内皮機能を改善するために失敗は、治療方法や血圧低下の大きさの独立した貧しい心血管転帰を予 一緒に取られて、これらの補足の臨床調査はendothelial機能障害を逆転させることが高血圧の管の病気の重要な治療上のターゲットであるかもしれないこ

l-アルギニン、血管運動機能、および高血圧

NO生物活性の損失は、高血圧の内皮機能不全の中心的な特徴であるため、NO産生を強化するため L-アルギニンの投与は、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症（21,22）のヒト臨床研究の数における内皮依存性血管拡張を改善した。 しかし、高血圧における血管運動機能に対するl-アルギニンの効果を特異的に検討した研究はごくわずかであり、結果は混合されている。 例えば、血圧が上昇した14人の被験者では、l-アルギニン注入は、nos基質（の絶対的または相対的な欠乏に対して主張し、アセチルコリンを介した前腕の血流を増強しませんでした23）。 対照的に、経口l-アルギニンの6gは急性本態性高血圧患者における上腕動脈流を介した拡張を改善したが、改善された拡張反応は、動脈圧の低下（24） また、高血圧患者における血行動態の調節におけるl-アルギニンの役割に関する情報が不足しているが、いくつかの証拠が治療による適度な血圧低下効果を示している。 新たに軽度から中等度の高血圧と診断された患者の報告では、経口l-アルギニン（2g t.i.d.）治療の1週間後に動脈圧を低下させ、内皮機能を改善した（25）。 軽度の高血圧患者では、l-アルギニン注入（500mg/kg30分）は平均血圧を8％低下させ、血管抵抗を低下させた（26）。 l-アルギニンは、血清エンドセリン-1およびアンギオテンシンIIを減少させ、その降圧効果（27,28）に役割を果たす可能性がある。 対照的に、l-アルギニンは、疾患の持続時間、重症度、および内皮機能不全の基礎となる程度が治療への応答において重要な要因であり得ることを示唆し、加速悪性高血圧症を有する成人における低血圧を誘導しなかった（29）。 L-アルギニンの血行力学的効果は、最大30g l-アルギニン（30）の用量を増加させると動脈圧の用量依存的な減少を示す正常な被験者においても明らかで 正常血圧の成人では、l-アルギニン（500mg/kg）の30分注入は、≥9％によって平均動脈圧を低下させ、この降圧効果は、強化された内因性NO産生（の証拠を提供する、期限切れのNOと血漿l-シトルリンの増加と関連していた31）。 これらの知見は、血漿l-シトルリン（32）の変化と密接に相関するl-アルギニン（500mg/kg i.v.30分以上）に応答して平均全身圧の活発な低下を示す正常血圧の子

全身性高血圧症の動物実験では、経口l-アルギニン治療は血行動態を調節し、血管恒常性を回復させるように見えるが、この効果は前述のように塩感受性モデルに特異的であると思われる。 ダール塩感受性動物では、l-アルギニンは、高血圧の発症を防止し、高塩食（にさらされたラットの血圧上昇を補正する13）。 これらの生理学的効果は、l-アルギニンがrenovascular NO産生を調節する役割を果たしているという仮説を支持する、cgmpと硝酸塩の尿中排excretionの増加によって平行 対照的に、l-アルギニンは、自然発症高血圧ラットの動脈圧に影響を与えませんが、これらのラット（圧力誘発性心肥大を減衰させる33）。 ヒトでは、l-アルギニン処理による圧力の低下は、塩感受性の被験者（でより顕著である34）。 臨床的観点から、これらの知見は、l-アルギニンは、高血圧の塩感受性機序に敏感な患者においてより大きな治療効果を有するかどうかの問題を提起

非対称ジメチルアルギニン

説得力のある数の研究は、血管機能とEDNO生物学的利用能に対するl-アルギニンの有益な効果を示していますが、l-アルギニンが血管運動トーンを調節する正確なメカニズムは不完全に理解されたままです。 (いくつかの提案されたメカニズムは、表1に記載されています。）通常の生理学的条件下では、内皮NOシンターゼ（eNOS）とNO生産のための基質としてのl-アルギニンの可用性は、基質のeNOSのKmがマイクロモル範囲（35）であるのに対し、周囲の細胞内アルギニン濃度はミリモル範囲にあるため、レート制限であるようには見えません。 中年のフィンランドの男性の観察研究では、6g/dまでの食事のl-アルギニン摂取の五分位は、血圧や心血管リスク（と相関しなかった36）。 また、著しく減少した血漿l-アルギニン濃度に関連付けられている遺伝的代謝欠損を有する患者は、高血圧（を提示しませんでした37）。 支配的なメカニズムとして生物学的利用可能な基質の相対的な欠乏を説明することは困難であり、l-アルギニン作用の代替作用は考慮に値する。 疾患条件下では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ速度定数は、区画化されたｉｎ ｖｉｖｏ条件下には適用されない可能性がある。 細胞内l-アルギニン取り込みの障害や内皮NOシンターゼ活性の変化または非結合などの他の要因が重要である可能性があります。 さらに、証拠の成長するボディは内生競争NOSの抑制剤の生体内の蓄積がlアルギニンaの生理学的な要因をする酵素の環境を移すために病理学の病気の条件の下で十分に高い濃度に達するかもしれないことを示す。 そのような阻害剤の一つである非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）はかなりの注目を集めている。 ADMAの生理学的意義は、最初にVallance et al.によって記述されました。 (38)、whoは末期腎疾患の患者におけるADMAの血漿レベルの上昇を報告した。 高コレステロール血症患者では、ADMAの増加は、l-アルギニン治療によって逆転される内皮機能障害と関連している。 ADMAレベルの増加は、末梢動脈疾患を有する患者の疾患重症度と相関し、心血管リスクの増加に関連している（39,40）。

上昇した生理学的濃度が全身昇圧作用に関連している可能性があるという示唆があるが、臨床的高血圧の病因におけるADMAの役割は完全には検討されていない。 動物モデルでは、急性ADMA投与は末梢抵抗を増加させ、l-アルギニンによって逆転する全身血圧を上昇させる。 高血圧症の塩感受性動物およびヒトの研究では、ADMAの状態は動脈圧の上昇と密接に相関しています（41）。 ADMAはまた、血管収縮を直接誘導し、血管抵抗に寄与するのに十分な濃度で循環する可能性があり、l-アルギニン：ADMA比の動的バランスは、高血圧のいくつかの ＡＤＭＡが心血管血行動態を調節する役割を有するというより直接的な証拠は、最近、Ｋｉｅｌｓｔｅｉｎらによって提供された。 （42）、whoは健康な個人のADMAの等級別にされた静脈内の注入との一連の制御された実験を行ないました。 病態生理学的に関連する範囲（2-10μ mol/L）内の血漿ADMAの急性増加は、血管抵抗と平均動脈圧の著しい増加を生産し、心拍出量と血漿cGMP濃度の持続的な減少。 これらの知見は、血漿ADMAの慢性上昇が特定の疾患条件下で血管生理学を調節するかどうか、およびl-アルギニン療法がこれらの効果を廃止するのに潜在的な役割を持っているかどうかの疑問を提起する。

l-アルギニンとインスリン作用

実験データは、インスリンが血管拡張を仲介し、NO依存メカニズム（43,44）を介して血管緊張を調節することを示 インスリン抵抗性は高血圧症の共通の特徴であり、インスリンを介した血管拡張はそのような患者で障害される（45）。 グルコース、インスリン、およびリポタンパク質代謝の異常は、高血圧では一般的であり、インスリン抵抗性は、統一病態生理学的メカニズムを表すことが この関係は現在米国の65%を苦しめる上昇の肥満の伝染病と最も明白になった。 人口(47) 肥満は密接にブドウ糖の不寛容、高血圧、atherogenic dyslipidemiaおよび中央adiposityによって定義される新陳代謝シンドロームと名づけられる生理学的な異常の集りにリンクされ 成人におけるメタボリックシンドロームの有病率>60歳のyは>>80％である。 このヘルスケア問題に演説する標準的な処置の養生法の上昇の肥満率そして失敗は可能性としては一般集団の高血圧の驚異的なレベルをもたらす

l-アルギニン治療に関しては、実験的研究は、l-アルギニンの血行力学的作用がインスリンへの影響を介して媒介され得ることを示唆している。 人間の主題の小さい管理された臨床調査はインシュリン解放か感受性の調整のlアルギニン療法に役割に証拠を提供します。 10人の健常者の研究では、静脈内l-アルギニン（1g/分30分）は、脚の血流を増加させ、血漿インスリンを上昇させ、収縮期血圧を11mm Hg（1.5kPa）低下させた。 これらの血行力学的効果は、主にオクトレオチドとインスリン抑制によって鈍化し、繰り返しインスリン挑戦（48）によって復元されました。 同じグループはまた、l-アルギニン注入（30分間1g/分）は、急性高血糖（によって生成された血圧上昇を逆転させることを報告している49）。 6健康な個人では、経口l-アルギニン（10週のためのg/d）は、自然食品の食事療法または薬理学的調製物を介して供給され、インスリンに影響を与えずに血圧 同様に、2型糖尿病を有する被験者では、経口l-アルギニン治療の1mo（3g t.i.d.）は、収縮期血圧を低下させ、グルコースに影響を与えることなくインスリン感受性を改善し、血漿cGMPを増加させた（51）。 血糖コントロールが悪い糖尿病患者では、急性l-アルギニン(0.52mg·kg−1·分−1注入）インスリンを変更することなく、定常状態の血漿グルコースを低下させ、同時に静脈プレチスモグラフィー（52）によって評価された前腕血流 一緒に取られて、これらの補足の臨床調査はlアルギニンがインシュリンの感受性およびvasodilator機能を支配する内分泌の行為があるかもしれないこと

l-アルギニン補充は、インスリン抵抗性患者の既存の治療モダリティに相乗効果を提供する可能性があることを示唆する証拠もあります。

軽度の高血糖を有する新たに診断された非インスリン依存性糖尿病患者10人の研究では、l-アルギニン注入（1g/分30分）は、血漿インスリンを上昇させ、全身血圧（6％の減少を引き起こした53）。 8週間のメトホルミン治療は、l-アルギニンの降圧効果を増幅したが、metforminはl-アルギニン誘発血行力学的変化に対する感受性を増加させる提案を支持し、絶食や刺激インスリン濃度に影響を与えませんでした。 メトホルミン処理はまた、ADMA濃度の低下およびl-アルギニン：ADMA比の良好な増加と関連している（54）。 減量および生活様式の修正のような他の治療上の介在はまたlアルギニンの管の効果を増加するようです。 閉経前の女性の研究では、l-アルギニン（3g i.v.）は、一致したリーン対照被験者によって示さdilator応答の三分の一によって肥満被験者の血圧を減少させた。 体重を10％減らすための12-mo学際的なプログラムの後、l-アルギニンに対する血管拡張剤応答は著しく改善し、対照群（55）のそれと異ならなかった。

将来の方向性

実験的およびヒトの臨床データの両方は、l-アルギニン治療が正常血圧の個人およびいくつかの形態の高血圧を有する個人 データの多くは、10〜20人の患者を含む小規模な臨床試験から得られ、主に探索的かつ機械的であるように設計されており、可変投薬レジメンを有する。 さらに、治療期間は、急性注入から数週間の治療に至るまで短かった。 高血圧に対するl-アルギニン療法の大規模な無作為化比較試験はなく、長期治療の効果は不明のままである。 高血圧の治療のために現在利用可能な薬理学的薬剤の有効性を考えると、l-アルギニン療法の任意の相加的効果は未解決の問題のままである。 さらに，ｌ-アルギニンは進行性高血圧症ではあまり有効ではないことから，臨床的高血圧の持続時間，内皮血管運動機能障害の程度，および治療に対する応答の関係を検討すべきである。 血管恒常性におけるNO代謝の重要性を考えると、これらの問題に対処する将来の研究は、既存の治療パラダイムの補助としての治療の潜在的な役割 インシュリンのbioactionの調整のlアルギニンの可能な内分泌の効果のそれ以上の調査は現在の肥満の伝染病および準の新陳代謝の異常に関して広

引用文献

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l-アルギニンの降圧効果は、ヒトにおける期限切れの一酸化窒素の増加と関連している。

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慢性腎不全における一酸化窒素合成の内因性阻害剤の蓄積。

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