この患者はメタノール中毒を持っていますか？
問題の説明
メタノールは、不凍液、ワイパー流体、いくつかのレーシングカー燃料、塗料シンナー、および食品を暖かく保つための缶詰の固体燃料 2009年には、1958年のメタノールへの曝露による10人の死亡が報告されています(図1)。 成人の推定最小致死量は約15–30mlである。 また、後遺症なしに400mlを超える摂取を生存している患者の報告もある。
図1.
体外技術によって実質的に除去可能な曝露および死亡者。
徴候と症状
図2は、メタノール中毒における重要な所見を示しています。 メタノール中毒の臨床効果の大部分は、ギ酸塩の蓄積によるものである。 それが代謝される前に、メタノールの主な効果は、中枢神経系のうつ病を引き起こすことです。 これは短期間であり、潜伏期間が続く。 14-18時間続く潜伏期間は、アルコールデヒドロゲナーゼがメタノールをギ酸塩に代謝し、ギ酸塩が蓄積するのにかかる時間によるものである。 潜伏期間はエタノールの共同摂取またはfomepizoleの処置と延長されます。
図2。
メタノール中毒の臨床効果。
潜伏期の後にギ酸塩が蓄積するにつれて、多くの全身所見が続く。 メタノール中毒の予後は、ギ酸蓄積の影響の存在に依存し、ギ酸による重度のアシドーシス、発作または昏睡を呈する患者は、提示時にこれらの徴候を有 代謝性アシドーシスは重度であり、pH<7。0は死亡率の最も強い予測因子であることが判明している。 PH<7.0の患者は、pH>7.0の患者と比較して20倍の死亡率を持っています。
この段階での中枢神経系（CNS）の影響には、頭痛、嗜眠、痙攣、せん妄および昏睡が含まれ得る。 メタノール中毒で死亡した患者の剖検研究は、中枢神経系がメタノールの毒性効果に非常に敏感であることを示している。 剖検では大多数の患者で脳浮腫，脳出血および出血性壊死を含む病理学的変化が認められた。 発作または昏睡状態にある患者は、これらの症状のない患者として10倍以上の死亡率を有する。 血清メタノールレベルは、永久的な視覚変化または死亡のいずれかの予後値はほとんどない。
メタノール中毒による長期的な罹患率の大部分は、網膜および中枢神経系への毒性作用に関連している。 これらの病理学的変化は、毒性摂取後も長く持続する傾向がある。 眼所見は顕著であり、光恐怖症、中心暗点、視野欠損、固定瞳孔および光適応の難しさを含むことができる。 瞳孔機能不全はまた、死亡率の強力な予測因子であることが示されている。
CNS効果には、失明、昏睡または死亡を伴う被殻の両側出血性壊死が含まれ得る。 出血後の脳浮腫のために突然死が起こり、透析に使用されるヘパリンがこのリスクを増加させる可能性があることを多くの著者が提案している。 生存する患者は、中毒の後期後遺症としてパーキンソニア様症候群または多発性神経障害を発症する可能性があり、中毒のこれらの結果は長期的に持続する可能性がある。 他の全身所見には、悪心、嘔吐、発汗および腹痛が含まれ得る。 腹痛は膵炎に起因する可能性があります。
どのようなテストを実行しますか？
実験室の異常
眼底鏡徴候には、充血、椎間板浮腫および視神経萎縮が含まれ得る。 眼所見は、網膜に対するギ酸塩の直接の細胞毒性効果によるものである
アニオンギャップ
メタノール中毒における最も顕著な実験室の異常は、アニオンギャップアシドーシスである。 アシドーシスは、メタノールの代謝からのギ酸の蓄積および乳酸の産生の増加によるものである（図3参照）。 上記のように、重度のアシドーシス（すなわち、pH<7.0）は、潜在的に致命的な摂取の遅い提示を示唆し、死亡率の最も強い予測因子である。 摂取の後で早くまたはエタノールとの共同摂取の後で示す患者は、メタノールの中毒の診断をはるかに困難にさせるほとんどアシドーシスがあるかもし これらの同じ患者は、摂取されたメタノールがまだその毒性作用を有するためにギ酸塩に代謝される必要があるので、アルコールデヒドロゲナーゼ阻害から これらの患者は、はるかに良好な予後を有する傾向がある。
図3.
その毒性中間体へのメタノールの代謝。
浸透圧ギャップ
メタノールはまた、浸透圧ギャップを生成します。 32mg/dLの血清レベルは、測定された血清浸透圧を10mOsm/kg増加させ、血清メタノールレベルは、浸透圧ギャップに3.2を掛けることによって推定することが したがって，血清メタノールレベルが高いと，計算された血清浸透圧と凝固点降下による測定された浸透圧との間にギャップが生じるはずである。しかし、メタノール中毒の患者は、摂取後遅くに存在し、メタノールがギ酸塩に変換されている場合、正常なギャップ（<10mOsm/kg）を有することができる。 ギ酸塩は、計算された浸透圧に含まれるナトリウムによってバランスが取れているため、血清浸透圧に寄与しない。 このため、メタノール中毒の診断を支援するために浸透圧ギャップを使用すべきであるが、ギャップがない場合には中毒を排除するのに十分敏感では
図4。
様々な毒素や薬物の浸透圧寄与。
メタノール中毒の患者はどのように管理されるべきですか？
診断
メタノール中毒における血清レベルの推定
上記のように、アルコールは、有意な量で血清中に存在する場合、浸透圧ギャップを生 その使用に注意すべきいくつかの注意点があるが、浸透圧ギャップは、アルコールの血清濃度を推定するために使用することができる。 浸透圧ギャップが一般集団における正常ギャップの変動のためにアルコール中毒の検出に対する特異性と感度がかなり低いことを念頭に置いておけば、中毒剤の血清レベルを迅速に推定する方法として有用であり得る。 これは、アルコールのいずれかで中毒の可能性がある場合の治療戦略を決定するための唯一の基準として使用すべきではありませんが、他の臨床データが診断をサポートする場合に有用であり得る図4は、アルコール中毒剤の血清レベルを推定するための浸透圧ギャップの使用を説明しています。 10mOsm/Lの浸透圧ギャップの増加は、表に記載されている薬物の濃度によって引き起こされると予想される。 例えば、メタノールが１ ０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧ギャップの増加を引き起こす場合、メタノールの予想される濃度は３ ２ｍｇ／ｄＬである。 記載されている薬剤の濃度を推定するために、10で割った浸透圧ギャップに、特定のアルコールの表に記載されている因子を掛けます。
ギャップが低いことは、常に中毒のリスクが低いことを意味するとは限らないことを覚えておくことが重要です。 第一に、このギャップは、低血清浸透圧で始まる一部の人々の血清レベルを過小評価する。 第二に、アルコールが代謝され、エチレングリコールおよびメタノールの場合には、代謝産物は有毒であり、従って低いギャップの患者にまだ透析を含む積極的な療法のための徴候があるかもしれないと同時にギャップは落ちます。
緊急管理
支持療法
支持療法フォルメタノール中毒には、気道保護、循環支援、代謝異常の矯正、および発作の制御が含まれる。重炭酸塩はpHの患者のために示されます<7.3。 使用offolateは人間で厳格に調査されませんでしたが、二酸化炭素および水無生物へのギ酸塩の新陳代謝をtoincrease示されていました。 それは50mgの静脈内の線量として5dosesのための4時間毎にそして1日1回与えることができます。 症状のある患者には、1mg/kgのフォリン酸を静脈内投与する。
重炭酸塩療法
重炭酸塩ベースの静脈内液は、量に禁忌がない限り、メタノール中毒によるアシドーシスのすべての患者に与えられるべきである。 重炭酸塩ベースの流体の使用は、2つの方法で患者を助けることができます。 多くの場合、患者はある程度の容積の枯渇と示し、容積の取り替えは腎臓機能を維持し、メタノールおよびギ酸塩の腎臓の整理を可能にするのを助けま 重炭酸塩はまたph<7.3の患者のためにアシドーシスを訂正するのを助けるために示されます。
アシドーシスの修正は、ギ酸とギ酸の比を減少させる。 ギ酸はギ酸よりもミトコンドリアのシトクロムオキシダーゼに大きな毒性作用を有する可能性が高い。 したがって、アシドーシスでは、葉酸に対するギ酸の比率の増加は、乳酸産生を促進することによって血清pHの低下に寄与する。 ギ酸と比較して、ギ酸はまた、細胞膜を通過するその能力のために、ＣＮＳおよび眼組織に対してより大きな毒性作用を有する。 いくつかの研究では、メタノール中毒における眼毒性およびCNS毒性の改善とアシドーシスの矯正との間に相関が見られている。
治療
エタノール
エタノールは、メタノール中毒におけるアルコールデヒドロゲナーゼの阻害剤として50年間使用されてきたが、FDAによ エタノールの標準的な負荷の線量は100そして200mg/dlの間の血のエタノールのレベルを保つ一定した注入に先行している0.6g/kgです。 エタノールの平均維持用量は100mg/kg/hrであるが、アルコール依存症のために有意に高く、患者が透析中にも増加しなければならない。 血中エタノール濃度は、定常状態に達するまで1〜2時間ごとにチェックし、次に2〜4時間ごとにチェックする必要があります（図6）。 エタノールの潜在的な悪影響は中枢神経系の不況、hypoglycemia、呼吸の不況および抱負を含んでいます。
図5。
メタノールまたはエチレングリコール中毒におけるフォメピゾールまたはエタノール療法の適応症。
Figure 6.
Ethanol dosing in methanol and ethylene glycol intoxication.
Fomepizole
Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepizoleは、血清メタノールレベルが<20mg/dlになり、患者が正常な血清pHで無症状になるまで継続する必要があります。fomepizoleは透析で除去されるため、透析中に4時間ごとに投与する必要があります(図7)。
結論
図7。
メタノールおよびエチレングリコールの中毒のFomepizoleの投薬。
アルコールデヒドロゲナーゼ–エタノールとフォメピゾールの阻害
メタノール中毒の主な目的は、蓄積offormateを制限することです。 これはアルコール脱水素酵素のwitheitherのエタノールかfomepizoleの禁止によって達成されます。 両方ともギ酸塩へのメタノールのthemetabolismを遅らせるために示されていました。 これらの2つの解毒剤のうちの1つは、ギ酸塩の産生を防ぐためにできるだけ早く使用してください。エタノールまたはフォメピゾールのいずれかの使用の適応症には、血清レベル>20mg/dL、メタノール摂取後の高浸透圧ギャップ、または重篤な病
アルコールデヒドロゲナーゼの両方の阻害剤の用量は、透析中に増加させなければならない。
Fomepizoleはレベルが続かれる必要はないのでメタノールの中毒の好まれた解毒剤であるかもしれません少数の副作用をもたらし、それ以上のsedationを引き起こ 最後に、低い副作用のプロフィールのために、fomepizoleと扱われる何人かの患者は重要なアシドーシスなしで他では安定していれば集中治療室の観察を必要と 他の調査はfomepizoleの使用を用いる費用の増加を見つけ、可能なときエタノールの使用を推薦します。 いずれかの解毒剤では、メタノールレベルが検出されないか、症状とアシドーシスの両方が解決し、レベルが<20mg/dLになるまで治療を継続すべきである。
血液透析
メタノール残りのアルコール（例えば、エチルアルコール、エチレングリコール、イソプロピルアルコール）と同様に、すべてが血液透析で迅速に除去することを可能にする薬物特性を有する。 それらはすべて低分子量を有し、親水性であり、小さなVdを有し、血管内空間と急速に平衡化する。 これらの化合物の薬物特性を図8に列挙する。 エタノール毒性は、通常、ほとんどの患者が支持的手段だけで回復するため、血液透析を必要としない。
図8.
体外療法による除去に適した薬物および毒素の特性。
透析時間の推定
アルコールのすべてのように、メタノールは、小さなVdと血管空間との急速な平衡を有し、その除去は、したがって、密接達成したい最終濃度C1を決定すると、この最終濃度を達成するために透析に必要な時間を解くことができます。
t(min)=-ln(C1/C0)x Vd(L)/k(L/min)
例として、100kgの男性は80mg/dlのレベルのメタノール摂取をしており、彼のレベルが20mg/Dl未満になるまでK=0.3l/分を送達できる膜で透析を行いたい
t=–ln(20/80)60l/0。3L/min=277min=4hrs37min
この推定はアルコールの内因性クリアランスを考慮に入れていないため、患者が有意な腎クリアランスを有する場合に必要な時間を過大評価することに注意することが重要である。
適応症
血液透析は、メタノールとギ酸の両方を効率的に除去し、メタノール中毒に見られるアシドーシスを矯正するのに役立ちます。 重度のアシドーシスまたは他の難治性代謝障害、高いギ酸レベル、発作、視覚変化、眼底異常または精神状態の変化を有する患者において考慮されるべき 透析のための従来の徴候はメタノールのレベルでした>50mg/dL。 しかし、エタノールと比較して毒性の低い解毒剤であるfomepizoleが利用可能であり、血清メタノールレベルは永久的な視覚的変化または死亡に関連していないため、一部の著者は、透析のための他の適応症が存在しない場合、高いメタノールレベルだけではもはや透析の指標ではないと主張している。 高メタノールレベルの患者における透析の源泉徴収は、以下のすべての条件が満たされている場合にのみ考慮すべきである。
図9。
エチレングリコール中毒患者における透析の適応。
血液透析は、適切なエタノールレベルの維持を妨げる可能性があり、著者の数は、エタノール濃縮透析液の使用を説 血液透析は、血清メタノールレベルが検出できないか、または患者が正常な血清pHおよびレベル<20mg/dLになるまで継続すべきである。 メタノールのレベルを定めるための急速な方法が利用できなければ、osmolarギャップは代理のレベルとして使用することができ、その場合、透析はギャップが
高効率透析で処理された非常に高いメタノールレベルの場合、小さなリバウンドがあるかもしれません（<20mg/dL）。 このため、アルコールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、透析終了後数時間継続し、メタノールレベルを再確認する必要があります。 必要な透析時間を近似する方法の例については、上記のアルコール中毒の透析時間の推定を参照してください。
1. 患者はfomepizoleを受け取っています。
2. 患者は臨床的に安定しており、目を覚ましており、警告しています。
3. 患者は正常な腎機能を有する。
4. 血清の重炭酸塩および陰イオンのギャップは正常です。
5. 視覚的または眼底の変化のような末端器官の損傷の証拠はない。
透析で治療されていないメタノールレベルが高い患者は、緊急の透析の必要性を示すアシドーシスまたは視力の変化の発症に注意する必要があ
透析処方の詳細
高効率膜を用いたクリアランス定数は、ギ酸塩およびメタノールの両方で250ml/分と高かった。 エタノールとフォメピゾールの両方の用量は、血液透析中に増加させる必要があります。
合併症
メタノール中毒における血液透析の重要な可能性のある合併症がいくつかあります。 最も劇的な合併症は脳出血である。 この危険はギ酸塩の毒性および透析の間にヘパリンの使用から起こることができる基底の神経節の両側のある大脳の虚血の組合せが原因で 透析中のヘパリンの回避が脳出血のリスクを低下させるかどうかは明らかではないが、メタノール中毒におけるヘパリンの使用には注意が必要である。
低リン血症は、メタノール中毒のための長期の血液透析のかなり一般的な合併症である。 リン酸塩は、末梢に与えることができ、またはリン酸塩濃縮透析液を使用することができる。 上記のように、血液透析は、治療中に解毒剤の用量が増加しない場合、不十分なアルコールデヒドロゲナーゼ阻害剤レベルにつながる可能性がある。証拠とは何ですか？
アブラムソン、S、シン、アーク。 “アルコール中毒の治療：エチレングリコール、メタノール、イソプロパノール”。 . vol. 9. 2000. 695-701頁。
Kraut,JA,Kurtz,I.”毒性アルコール摂取：臨床的特徴、診断、および管理”。 . vol. 3. 2008. 208-225頁。 Lynd,LD,Richardson,KJ,Purssell,RA,Abu-Laban,RB,Brubacher,JR,Lepik,KJ,Sivilotti,ML. “有毒なアルコール中毒のためのスクリーニングテストとしてosmoleのギャップの評価”。 . vol. 8. 2008. pp.5
Hunderi,OH,Hovda,KE,Jacobsen,D.”メタノール中毒における透析の開始と持続時間を導くための浸透圧ギャップの使用”。 . vol. 40. 2006. 70-74頁。
Singh,A,Samson,R,Girdha,A.”メタノール中毒の脳の肖像”。 . vol. 124. 2011. 125-127頁。
Barceloux,DG,Bond,GR,Krenzelok,EP,Cooper,H,Vale,JA. “メタノールのための処置の指針の臨床毒性学のアドホック委員会のアメリカアカデミー、P: メタノール中毒の治療に関する臨床毒性学の実践ガイドラインのアメリカアカデミー”。 . vol. 40. 2002. 415-446頁。
Brent、J.”エチレングリコールおよびメタノール中毒のためのFomepizole”。 ニューイングランド医学のジャーナル。 vol. 360 . 2009. 2216-2223頁。 Bronstein,AC,Spyker,DA,Cantilena,LR,Green,J,Rumack,BH,Heard,SE. 2009年、アメリカ毒物管理センター協会の全国毒物データシステム（NPDS）の年次報告書を発表した。 クリニーク（フィラ）。 vol. 45. 2009. 815-917頁。
Paasma,R,Hovda,KE,Hassanian-Moghaddam,H,Brahmi,N,Afshari,R,Sandvik,L,Jacobsen,D.”メタノール中毒後の悪い転帰に関連する危険因子と転帰と解毒剤との関係–多施設研究”。 臨床毒物学：臨床毒物学のアメリカアカデミーの公式ジャーナル&&臨床毒物学者。 vol. 50. 2012. 823-31 悪い結果のための危険率を検査した厳しいメタノールの中毒のケースの最近の検討。 これは、低血清pHが罹患率および死亡率と最も強い相関を有するマーカーのままであることを以前の研究を支持した。